2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?;?1Η-吡咯-3-腈(10(^,0.306111〇1)溶解在 500ml THF中,然后緩慢滴加到氫化鋁鋰在500ml THF的溶液中。室溫攪拌4-6h,點板監(jiān)測反 應完全。冰浴條件下緩慢滴加冰水25ml,攪拌lh,產生大量固體,抽濾,濾餅用THF淋洗。將濾 液30-40°C旋蒸,除去THF,然后加入EA (100ml*3)萃取三次。合并有機層,減壓旋干。固體加 入50ml乙醇室溫攪拌1-2h,緩慢滴加50ml水,逐漸產生大量固體,室溫攪拌30min,冰浴攪拌 1 _2h抽濾,濾餅用乙醇:水(1:1,15ml X 2)洗滌。收集濾餅,40-60 °C減壓干燥得黃色固體 60.9g,收率 60.3%。
[0022] 實施例3 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?;?-1Η-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽 (TAK438)的合成
[0023] 取5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺(50g,0.151mol)加入甲醇 200ml溶解,緩慢加入200ml無水乙醇溶解的20g 36%甲醛水溶液。將混合物在室溫攪拌1-2h。滴加硼氫化鈉(2.8568,0.075111〇1)在501111二甲基乙酰胺中的溶液,滴畢將混合物在0-10 。(:攪拌l_2h。反應結束,滴加20ml 1N鹽酸,室溫攪拌2h。之后加入200ml水,飽和碳酸氫鈉調 節(jié)PH7-9。加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取,合并有機層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。將 混合物升溫50°C,加入富馬酸(21.03g,0.1812mol)相同溫度下攪拌30min,將至室溫,冰浴 0-10°C攪拌lh。過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,得到產物55.74g,收率80%。
[0024] 實施例4 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?;?-1Η-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽 (TAK438)的合成
[0025] 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1Η-吡咯-3-甲胺(25g,0.075molWpA100 ml 甲醇溶解,加入l〇g多聚甲醛(質量分數(shù)為91~93%)。將反應液在攪拌回流1-2h。降至室溫, 冰浴條件下緩慢滴加滴加氰基硼氫化鈉(3.142g,0.050mol)在20ml二甲基乙酰胺中的溶 液。將混合物在0-10 °C攪拌l_2h。滴加15ml 1N鹽酸,室溫攪拌2h。之后加入100ml水,飽和碳 酸氫鈉調節(jié)PH7-9。加入乙酸乙酯(100ml*3)萃取,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。將混 合物升溫50°C,加入富馬酸(10.52g,0.09lmol)相同溫度下攪拌30min,將至室溫,冰浴0-10 °C攪拌lh。過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,得到產物25.64g,收率74%。
[0026] 實施例5 5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?;?-1Η-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽 (TAK438)的合成
[0027] 5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺?;?1Η-吡咯-3-甲胺(25g,0.075mol),甲酸 (5.18g,0.1125mol),100ml甲醇,加入到三頸燒瓶中。將混合物在室溫攪拌1-2h。滴加氰基 硼氫化鈉(3.1428,0.050111〇1)在201111二甲基乙酰胺中的溶液。將混合物在0-10°(:攪拌1-211。 滴加15ml 1N鹽酸,室溫攪拌2h。之后加入100ml水,12.5%氨水調節(jié)PH7-9。加入乙酸乙酯萃 ?。?00ml*3),飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥。將混合物升溫50 °C,加入富馬酸相同溫度 下攪拌30min,將至室溫,冰浴0-10°C攪拌lh。過濾,濾餅用乙酸乙酯洗滌,得到產物23.14g, 收率66.78 %。
[0028]以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應當指出,對 于本技術領域的普通技術人員來說,在不脫離本發(fā)明原理的前提下,還可以對本發(fā)明進行 若干改進和修飾,這些改進和修飾也落入本發(fā)明權利要求的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種用于制備TAK438的化合物,其特征在于,所述化合物為:5-(2-氣苯基)-1-(化 晚-3-橫酷基)-lH-R比咯-3-甲胺,結構式如下:2. 權利要求1所述化合物的制備方法,其通過5-(2-氣苯基)-1-(化晚-3-橫酷基)-lH-化咯-3-臘還原得到。3. 權利要求2所述的方法,所述還原的催化劑為Pd/C出或LiAlH4。4. 根據(jù)權利要求3所述的方法,Pd/C出反應中溶劑包括:甲醇、乙醇、異丙醇、下醇、四氨 巧喃、乙酸、二氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙燒、二異丙基酸、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酯胺、N,N-二甲基乙酷胺、N-甲基-2-化咯燒酬、1,3-二甲基-2-咪挫燒酬、二甲基亞諷、二氯甲燒、氯 仿、1,2-二氯甲燒、乙酸乙醋或乙酸甲醋中的一種或多種;氨化侶裡還原反應所需溶劑包 括:四氨巧喃、乙酸、二氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙燒、二異丙基酸、甲苯、苯、二氯甲燒、氯仿、 或1,2-二氯甲燒中的一種或多種。5. -種5-(2-氣苯基)-N-甲基-1-(3-化晚基橫酷基)-lH-化咯-3-甲胺富馬酸鹽的制備 方法,其通過權利要求1所述的化合物或權利要求2-4任一項所述方法制備得到的化合物 進一步反應得到亞胺或者酷胺,然后加入還原劑還原生成相應的仲胺,最后與富馬酸成鹽 得到。6. 根據(jù)權利要求5所述的方法,其反應具體如下:7. 根據(jù)權利要求5或6所述的方法,亞胺或者酷胺由所述化合物與甲醒、縮聚甲醒、甲 酸、甲酸甲醋、甲酸乙醋中的一種或多種反應得到。8. 根據(jù)權利要求5或6所述的方法,亞胺、酷胺還原所需要的還原劑為棚氨化鋼、=乙酷 基棚氨化鋼、氯基棚氨化鋼或氨化侶裡。9. 根據(jù)權利要求8所述的方法,棚氨化鋼、=乙酷基棚氨化鋼或氯基棚氨化鋼還原反應 時所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、下醇、四氨巧喃、乙酸、二氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙燒、二 異丙基酸、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酯胺、N,N-二甲基乙酷胺、N-甲基-2-化咯燒酬、I,3-二甲 基-2-咪挫燒酬、二甲基亞諷、二氯甲燒、氯仿、1,2-二氯甲燒、乙酸乙醋或乙酸甲醋中的一 種或多種;氨化侶裡還原反應時所用溶劑為四氨巧喃、乙酸、二氧六環(huán)、1,2-二甲氧基乙燒、 二異丙基酸、甲苯、苯、二氯甲燒、氯仿、或1,2-二氯甲燒中的一種或多種。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺?;?-1H-吡咯-3-甲胺富馬酸鹽TAK438的合成方法。現(xiàn)有TAK438合成工藝路線將氰基還原成醛結構,然后與甲胺發(fā)生縮合還原反應生成仲胺結構,最后與富馬酸成鹽反應生成產物。而本發(fā)明將中間體氰基轉變?yōu)椴方Y構,然后利用氮原子的烴基化反應,合成仲胺結構,最后成鹽合成產物,方法具有多樣性,一方面使合成操作更加安全可靠,另一方面降低了生產成本,并且能保證合成反應的多樣性選擇。
【IPC分類】C07C57/15, C07C51/41, C07D401/12
【公開號】CN105646453
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】魏代寶, 張曉攀, 高東圣, 李新建, 張帆, 孫繼國, 楊磊, 宋偉國
【申請人】壽光富康制藥有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2015年12月25日