一種金合歡素的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種金合歡素的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 金合歡素是從天山雪蓮中分離提取得到的，能夠特異性的作用于人的心肌細(xì)胞， 具有抗房顫的生物活性，金合歡素將有望開(kāi)發(fā)成新型的抗房顫良藥。其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 金合歡素在植物中含量低，提取分離較為困難且效率較低，其合成如下：
[0005] Chatter jee A.，Phytochemistry, 1981，20 (7)，1760 - 1761 記載了以間苯三酸為 原料，首先與三氟化硼、醋酸作用得到2, 4, 6-三羥基苯乙酮，再與對(duì)甲氧基苯甲酰氯作用， 后與氫氧化鉀作用得到重要中間體二酮；中間體二酮在冰醋酸溶液中與醋酸鈉作用，環(huán)合 得到金合歡素，總收率為9. 1 %。這種方法合成路線長(zhǎng)，收率低。
[0006] Sei jas JA.，J. Org. Chem.，2005, 70 (7)，2855 - 2858 記載 了間苯三酚與過(guò)量的 對(duì)甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在微波射線的照射下，在溫度為240°C的微波反應(yīng)器中，反應(yīng) 3. 5min，收率81 %。金合歡素的溶解性很差，反應(yīng)過(guò)程中即析出來(lái)，不適合用連續(xù)微波反應(yīng) 器進(jìn)行制備。目前微波反應(yīng)器的每次反應(yīng)投料量較小，因此利用微波反應(yīng)不能夠?qū)崿F(xiàn)金合 歡素的大規(guī)模生產(chǎn)。并且微波反應(yīng)器價(jià)格昂貴，使制備成本提高。
[0007] Mentzer C.，Compt. Rend.，1952, 234, 444-446 記載了 間苯三酚為原料與過(guò)量的對(duì) 甲氧基苯甲酰乙酸乙酯在250°C高溫下長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)，得到金合歡素，收率20. 5%，收率低。
[0008] 這些方法收率低、操作繁瑣或者反應(yīng)條件苛刻，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，亟需一 種收率高、操作簡(jiǎn)單且反應(yīng)條件溫和的金合歡素的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有的金合歡素的制備方法收率低、成本 高、操作繁瑣等缺陷，而提供了 一種金合歡素的制備方法。本方法收率高、成本低、操作簡(jiǎn) 單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明提供了一種金合歡素的制備方法，其包括如下步驟：在催化劑存在下，將化 合物2和化合物3進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，即得；所述的催化劑為4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡 啶和三正丁基膦中的一種或多種；所述的反應(yīng)的溫度為150°C~200°C。
[0011]
[0012] 在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的成環(huán)反應(yīng)優(yōu)選在無(wú)溶劑存在的條件下進(jìn)行。
[0013] 在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的成環(huán)反應(yīng)可以在溶劑存在的條件下進(jìn)行；所述的溶 劑為沸點(diǎn)大于等于150°C的非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選為沸點(diǎn)大于等于150Γ的極性非質(zhì)子溶劑，進(jìn) 一步優(yōu)選二甲基亞砜和/或二甲基甲酰胺。
[0014] 在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的催化劑優(yōu)選為4-二甲氨基吡啶。
[0015] 在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的化合物3與所述的化合物2的摩爾比優(yōu)選1. 0:1~ 3. 0:1，進(jìn)一步優(yōu)選 1. 6:1 ~2. 0:1。
[0016] 在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的催化劑與所述的化合物2的摩爾比優(yōu)選0.01:1~ 0. 5:1，進(jìn)一步優(yōu)選 0. 05:1 ~0. 2:1。
[0017] 在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選180°C~200°C。
[0018] 在所述的成環(huán)反應(yīng)中，所述的反應(yīng)的進(jìn)程可以通過(guò)本領(lǐng)域中常規(guī)測(cè)試方法（例 如薄層色譜法）監(jiān)控，以化合物2不再反應(yīng)時(shí)為反應(yīng)終點(diǎn)；優(yōu)選所述的反應(yīng)的時(shí)間為 0· 5h~10h，進(jìn)一步優(yōu)選1. 5h~3h。
[0019] 在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳 實(shí)例。
[0020] 本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。
[0021] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：收率高、成本低、操作簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí) 施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商 品說(shuō)明書(shū)選擇。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] 在無(wú)水無(wú)氧、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將化合物2(1. lg)與化合物3(3. lg)置于50ml 的反應(yīng)瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（53mg)，在200°C的溫度下反應(yīng)1. 5h，冷卻后析出固體， 抽濾，柱層析得金合歡素2. 2g，收率89 %，HPLC純度99. 35 %，mp: 266°C。
[0025] 實(shí)施例2
[0026] 在無(wú)水無(wú)氧、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將化合物2(1. lg)與化合物3(3. 9g)置于50ml 的反應(yīng)瓶中，加入4-吡咯烷基吡啶（130mg)，在180°C的溫度下反應(yīng)3h，冷卻后析出固體，抽 濾，柱層析得金合歡素2. lg，收率86 %，HPLC純度97. 8 %，mp: 264°C。
[0027] 實(shí)施例3
[0028] 在無(wú)水無(wú)氧、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將化合物2(1. lg)與化合物3(1. 9g)置于50ml 的反應(yīng)瓶中，加入三正丁基膦（133mg)，在190°C的溫度下回流反應(yīng)2h，冷卻后析出固體， 抽濾，柱層析得金合歡素1. 86g，收率75%，HPLC純度99. 5%，mp: 267°C。
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 在無(wú)水無(wú)氧、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將化合物2(1. lg)與化合物3(6. 2g)置于50ml 的反應(yīng)瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（206mg)，在150°C的溫度下反應(yīng)5h，冷卻后析出固體，抽 濾，柱層析得金合歡素1. 86g，收率75%，HPLC純度98. 1 %，mp: 268°C。
[0031] 實(shí)施例5
[0032] 在無(wú)水無(wú)氧、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將化合物2(1. lg)與化合物3(3. lg)置于50ml 的反應(yīng)瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（llmg)，在180°C的溫度下反應(yīng)10h，冷卻后析出固體，抽 濾，柱層析得金合歡素1. 9g，收率77 %，HPLC純度97. 8 %，mp: 267°C。
[0033] 實(shí)施例6
[0034] 在無(wú)水無(wú)氧、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將化合物2(1. lg)與化合物3(6. 2g)置于50ml 的反應(yīng)瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（530mg)，在200°C的溫度下反應(yīng)0. 5h，冷卻后析出固體， 抽濾，柱層析得金合歡素2. 0g，收率81 %，HPLC純度99. 1 %，mp: 266°C。
[0035] 實(shí)施例7
[0036] 在無(wú)水無(wú)氧、氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將化合物2(1. lg)、化合物3(3. lg)與二甲基亞 砜（5. 0g)置于50ml的反應(yīng)瓶中，加入4-二甲氨基吡啶（53mg)，回流反應(yīng)2h，冷卻后加水 析出固體，抽濾，柱層析得金合