一種中藥濃縮丸的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種中藥的濃縮丸制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 左歸丸處方源于《景岳全書》卷五十一，是明代醫(yī)學家張景岳（溫補派代表）由六 味地黃丸化裁而成，但其滋陰補腎功效更勝六味地黃丸。在臨床上用于滋腎補陰，用于真陰 不足，腰酸膝軟，盜汗遺精，神?？谠?。常用于老年性癡呆、更年期綜合征、老年骨質(zhì)疏松癥、 閉經(jīng)、月經(jīng)量少等屬于腎陰不足，精髓虧虛者。
[0003] 左歸丸為中藥部頒標準所載，處方包括熟地黃、菟絲子、牛膝、龜板膠、鹿角膠、山 藥、山茱萸和枸杞子等八味常用中草藥和動物藥。制法以熟地黃等六味粉碎成細粉，龜板膠 及鹿角膠烊化后混合，并以蜜水泛制為水蜜丸。
[0004] 中國專利申請（【申請?zhí)枴?00510027556. 0)公開了一種中藥左歸顆粒的包衣方法。 本發(fā)明人照此專利申請技術(shù)在實驗室制備了一批左歸顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：由于此顆粒劑的浸 膏含量高，添加劑少，雖經(jīng)包衣，但在其存儲過程中仍易產(chǎn)生吸潮，結(jié)塊等現(xiàn)象；藥物用水沖 泡時，醇溶性成分溶出受到限制；同時，藥物的酸澀味和兩味動物藥的腥味使得口服順應(yīng)性 較差，這些問題均給顆粒劑的藥效發(fā)揮造成了阻礙。
[0005] 長期以來，動物膠由于其滋補功效顯著，在臨床上有較為廣泛的應(yīng)用。然而，在制 劑過程中，動物膠遇熱烊化，產(chǎn)生極強的粘性，使得其制劑不易成型或成型后制劑溶散時限 或崩解時限易超標，嚴重阻礙了含動物膠制劑的發(fā)展。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的旨在提供一種溶散時限短、抗?jié)裥詮娗宜幮э@著的左歸濃縮丸及其 制備方法。
[0007] 具體地說，本發(fā)明的第一方面是提供了一種中藥濃縮丸，它是用下列重量份的中 藥原料經(jīng)過以下方法制得：
[0008] 熟地黃24~240份，山茱萸12~120份，山藥12~120份，枸杞子12~120份， 寬絲子12~120份，牛膝9~90份，龜甲膠12~120份，鹿角膠12~120份；
[0009] 步驟一，菟絲子、山茱萸、牛膝加乙醇，加熱回流，回流液濃縮至相對密度為60°C下 1. 20~1. 30,得醇提濃縮液，備用；
[0010] 步驟二，將步驟一所得藥渣與熟地黃、山藥、枸杞子加水煎煮，煎煮液濃縮至相對 密度為70°C下1. 10~1. 15,加乙醇沉淀，濃縮，得醇沉濃縮液；將醇沉濃縮液與步驟一所得 醇提濃縮液合并，濃縮至相對密度為60°C下1.35~1.4,得浸膏，備用；同時將龜甲膠、鹿角 膠分別粉碎，備用；
[0011] 步驟三，將步驟二所得浸膏、龜甲膠粉、鹿角膠粉與輔料混合，所述輔料為稀釋劑， 所述稀釋劑選自淀粉、糊精、微晶纖維素、乳糖和PVP-K30中的一種或一種以上，所述浸膏： 龜甲膠粉：鹿角膠粉：稀釋劑=2~3:1:1:1~3(重量份），制軟材，煉條溫度35~45°C， 制成素丸。
[0012] 在一優(yōu)選例中，所述中藥濃縮丸還包括將步驟二所得素丸進行薄膜包衣的步驟， 所述薄膜包衣步驟中使用的包衣材料為歐巴代' 81中藥，包衣條件為：水為溶解劑、包衣液濃 度16%~18%、包衣增重3%~5%、進風溫度40~90°C、壓縮機壓力0· 2~(λ 4MPa、包衣 鍋轉(zhuǎn)速20~60rmp、懦動泵流速1. 5~3ml · min \
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述中藥原料的重量份為：熟地黃80份、山茱萸40份、山藥40 份、枸杞子40份、菟絲子40份、牛膝30份、龜甲膠40份、鹿角膠40份。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟一使用的乙醇濃度為50 %~90%，用量為6~10倍 量，加熱回流1~3次，每次回流時間為0. 5~2小時，回流液濃縮至相對密度為60°C下 1. 25 ；
[0015] 所述步驟二包括將步驟一所得藥渣與熟地黃、山藥、枸杞子合并，加水10~14倍 量，煎煮1~3次，每次煎煮時間為0. 5~1. 5小時，煎煮液濃縮至相對密度為70°C下1. 12， 加入95 %乙醇沉淀使醇沉液的含醇量達30%~70%，濃縮，得醇沉濃縮液；將所述醇沉濃 縮液與步驟一所得醇提濃縮液合并，濃縮至相對密度為60°C下1. 38 ;
[0016] 所述龜甲膠和鹿角膠分別粉碎過80~100目篩。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟一使用的乙醇濃度為70%，用量為8倍量，加熱回流2 次，每次回流時間為1小時；
[0018] 所述步驟二包括將步驟一所得藥渣與熟地黃、山藥、枸杞子合并，加水12倍量，煎 煮2次，每次煎煮時間為0. 5小時，所述加入95%乙醇沉淀使醇沉液的含醇量達50%。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，當所述稀釋劑為微晶纖維素時，所述浸膏：龜甲膠粉：鹿角膠 粉：稀釋劑=2~3:1:1:1~1. 25 (重量份）。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟二中使用的輔料為稀釋劑和崩解劑，所述崩解劑選自 CMS-Na、L-HPC和CMC-Na中的一種或一種以上，所述稀釋劑和崩解劑的重量份比為10:1~ 3 〇
[0021] 在另一優(yōu)選例中，當所述稀釋劑為微晶纖維素，所述崩解劑為CMC-Na時，所述微 晶纖維素和CMC-Na重量份比為5:1。
[0022] 在另一優(yōu)選例中，所述煉條溫度為40°C。
[0023] 在另一優(yōu)選例中，所述中藥濃縮丸是用下列重量份的中藥原料經(jīng)過以下步驟制 得：
[0024] 熟地黃80份、山茱萸40份、山藥40份、枸杞子40份、菟絲子40份、牛膝30份、龜 甲膠40份、鹿角膠40份。
[0025] 步驟一，菟絲子、牛膝、山茱萸合并后加8倍量70%乙醇，加熱回流2次，每次回流 時間為1小時，過濾，收集濾液，濃縮至相對密度為60°C下1. 25,得醇提濃縮液，備用；
[0026] 步驟二，將步驟一所得藥渣與熟地黃、山藥、枸杞子合并，加12倍量的水，煎煮2 次，每次〇. 5小時，過濾后合并濾液，濾液濃縮至相對密度為70°C下1. 12,加95%乙醇沉淀 使醇沉液含醇量達到50%，濃縮，得醇沉濃縮液；將醇沉濃縮液與步驟一所得醇提濃縮液 合并，濃縮至相對密度為60°C下1.38,得浸膏，備用；同時將龜甲膠、鹿角膠分別粉碎過80 目，備用；
[0027] 步驟三，將步驟二所得浸膏、龜甲膠粉、鹿角膠粉與微晶纖維素以2. 8:1:1:1. 2 (重 量份）混合，制軟材，煉條溫度40°C，制成素丸；
[0028] 可選的步驟四，將步驟三所得素丸進行薄膜包衣，使用歐巴代S中藥為包衣材料， 包衣條件為：水為溶解劑、包衣液濃度17%、包衣增重4%、進風溫度65°C、壓縮機壓力 0. 3MPa、包衣鍋轉(zhuǎn)速40rmp、懦動泵流速2. 5ml · min 1C5
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟三中使用的輔料為微晶纖維素和CMC-Na，所述浸膏： 龜甲膠粉：鹿角膠粉：輔料=2. 8:1:1:1. 2 (重量份），所述微晶纖維素和CMC-Na的重量份 比為5:1。
[0030] 本發(fā)明各個方面的細節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過下文以及權(quán)利要求 的描述，本發(fā)明的特點、目的和優(yōu)勢將更為明顯。
【附圖說明】
[0031] 圖L為本發(fā)明的左歸濃縮丸（素丸）與左歸顆粒（包衣）的臨界相對濕度比較 圖。
[0032] 圖1表明：即使在未包衣的條件下，本發(fā)明的左歸濃縮丸的抗?jié)裥砸惨@著優(yōu)于 包衣后的左歸顆粒，說明本發(fā)明的左歸濃縮丸具有良好的抗?jié)裥院头€(wěn)定性。
【具體實施方式】
[0033] 經(jīng)過本發(fā)明人的多年研究，發(fā)現(xiàn)將藥物提取純化后濃縮成浸膏，與兩膠細粉、適量 輔料混合制軟材，在特定煉條溫度下，可誘發(fā)動物膠自身的粘性，在無需粘合劑或潤濕劑的 情況下，擠出丸條后制成丸劑，并可進一步采用薄膜包衣技術(shù)制成濃縮丸。
[0034] 文獻研究表明，菟絲子中以金絲桃苷為代表的黃酮類成分，具有調(diào)節(jié)下丘腦-垂 體-卵巢軸功能，對去卵巢造成的骨質(zhì)疏松有明顯的防治作用，是治療心理應(yīng)激大鼠卵巢 內(nèi)分泌失調(diào)的有效部位，與左歸丸的主治陰虛癥候密切相關(guān)。本發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，以 水為溶劑時，菟絲子中金絲桃苷轉(zhuǎn)移率為18. 70%，以70%乙醇為溶劑時，菟絲子中金絲桃 苷轉(zhuǎn)移率為57. 86%，表明菟絲子醇提更有利于黃酮類成分的溶出。本發(fā)明人還在提取濃 縮工藝的基礎(chǔ)上，增加了純化工藝，乙醇沉淀法使得藥液干膏得率由醇沉前的32. 16%降至 23. 57%，大大降低了服用量?；谖墨I研究和實驗結(jié)果，證明本發(fā)明的提取工藝科學穩(wěn)定 可行，優(yōu)于左歸顆粒的提取方法。
[0035] 本發(fā)明的方法可以有效地避免顆粒劑易吸濕、沖服時口感不佳等問題，進而在現(xiàn) 有滋補類中藥富含多糖的情況下，探索出了一條用中藥浸膏直接與動物膠細粉、輔料混合 直接制丸的方法，取代了傳統(tǒng)中藥浸膏干燥成浸膏粉后制丸的工藝。本發(fā)明的方法解決了 浸膏粉碎過篩時易吸濕、結(jié)塊的問題，省略了干燥步驟，降低了高溫干燥對中藥活性成分破 壞的風險；同時，本發(fā)明人在制濃縮丸過程中使用微晶纖維素作為內(nèi)加輔料，可以有效解決 制劑吸濕和溶散時限過長的問題。作為本發(fā)明的一種優(yōu)選方式，若再加入適量崩解劑，則可 進一步縮短丸劑的溶散時限。
[0036] 此外，市面上銷售的左歸丸的制法皆為泛制法，由于泛制法存在制備工藝繁瑣、效 率低而周期長、勞動強度大、占地面積大、衛(wèi)生標準難控制等缺點，而塑制法效率高、占地面 積小、衛(wèi)生標準易控制，故而本發(fā)明用塑制法制左歸濃縮丸優(yōu)于泛制法。
[0037] 具體地說，本發(fā)明人做了如下研究工作：
[0038] (一）醇提取工藝的研究
[0039] 1、正交設(shè)計
[0040] 由于菟絲子黃酮、山茱萸有機酸及牛膝的留酮為醇溶性成分，因此，采用部分醇 提，藥渣與其余中藥合并水提，為建立科學合理的醇提工藝，采用正交試驗法考察乙醇濃 度、加醇量、回流時間對菟絲子中金絲桃苷、山茱萸中熊果酸及干膏得率的影響。選用L9(34) 正交表設(shè)計試驗，各因素水平設(shè)計表見表1。
[0041] 表1醇提工藝因素和水平
[0043] 按1/10處方稱取菟絲子、山茱萸、牛膝藥材，按照正交設(shè)計條件提取，試驗結(jié)果見 表2,方差分析見表3。
[0044] 表2 L9 (34)正交設(shè)計及實驗結(jié)果
[0046] *注：金絲桃苷轉(zhuǎn)移率的權(quán)重系數(shù)為0. 4,熊果酸轉(zhuǎn)移率的權(quán)重系數(shù)為0. 4， 干膏得率的權(quán)重系數(shù)為0.2,綜合評分（M)=(熊果酸轉(zhuǎn)移率+最高熊果酸轉(zhuǎn)移 率）X 0· 4 X 100+ (金絲桃苷轉(zhuǎn)移率+最高金絲桃苷轉(zhuǎn)移率）X 0· 4 X 100