5-6.0;(二)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌IOmin后，同時(shí)用紅外線照射3-5min，繼續(xù)攪拌30_60min得到晶體。
[0020] 制備舒巴坦鈉：（1)在0_5°C條件下，將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控 制反應(yīng)溶液pH值在6.6; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后，再將反應(yīng)溶液升溫至10-25攝氏度，將 碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應(yīng)溶液PH值在6.7;(3)反應(yīng)完畢過濾后，分 三階段，第一階段將濾液控溫在19°C，攪拌滴加入丙酮，攪拌速度為320r/min，滴加7min;第 二階段，19 °C攪拌48min，攪拌速度為330r/min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加 丙酮的時(shí)間為12min;第三階段，12 °C攪拌48min，攪拌速度為120r/min，最后將晶體洗凈即 可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的6.5倍。
[0021] 采用自動(dòng)旋光儀測(cè)定上述方法制備的舒巴坦鈉的比旋度為+233°。
[0022]將上述制備的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉在無菌條件下按照表1所示重量份進(jìn)行混粉 處理，即得哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物。
[0023] 實(shí)施例2 采用與實(shí)施例1相同的工藝制備哌拉西林鈉以及舒巴坦鈉，不同之處在于，混粉時(shí)，哌 拉西林鈉與舒巴坦鈉的重量比例不同，具體如表1中所示。
[0024] 實(shí)施例3 采用與實(shí)施例1相同的工藝制備哌拉西林鈉以及舒巴坦鈉，不同之處在于，混粉時(shí)，哌 拉西林鈉與舒巴坦鈉的重量比例不同，具體如表1中所示。
[0025] 實(shí)施例4 采用與實(shí)施例1相同的工藝制備哌拉西林鈉以及舒巴坦鈉，不同之處在于，混粉時(shí)，哌 拉西林鈉與舒巴坦鈉的重量比例不同，具體如表1中所示。
[0026] 實(shí)施例5 制備方法如下： 制備哌拉西林鈉：（一)20_25°C下，將碳酸氫鈉加入哌拉西林酸中不斷攪拌，并控制反 應(yīng)溶液pH為5.5-6.0;(二)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌IOmin后，同時(shí)用紅外線照射3-5min，繼續(xù)攪拌30_60min得到晶體。
[0027] 制備舒巴坦鈉：（1)在0_5°C條件下，將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控 制反應(yīng)溶液pH值在6.8; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后，再將反應(yīng)溶液升溫至10-25攝氏度，將 碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應(yīng)溶液PH值在6.9;(3)反應(yīng)完畢過濾后，分 三階段，第一階段將濾液控溫在20°C，攪拌滴加入丙酮，攪拌速度為300r/min，滴加5min;第 二階段，18 °C攪拌60min，攪拌速度為350r/min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加 丙酮的時(shí)間為IOmin;第三階段，10°C攪拌60min，攪拌速度為100r/min，最后將晶體洗凈即 可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的5倍。
[0028]采用自動(dòng)旋光儀測(cè)定上述方法制備的舒巴坦鈉的比旋度為+235°。
[0029]將上述制備的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉在無菌條件下按照表1所示重量份進(jìn)行混粉 處理，即得哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物。
[0030] 實(shí)施例6 制備方法如下： 制備哌拉西林鈉：（一)20-25°C下，將碳酸氫鈉加入哌拉西林酸中不斷攪拌，并控制反 應(yīng)溶液pH為5.5-6.0;(二)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌IOmin后，同時(shí)用紅外線照射3-5min，繼續(xù)攪拌30_60min得到晶體。
[0031] 制備舒巴坦鈉：（1)在0_5°C條件下，將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控 制反應(yīng)溶液pH值在6.7; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后，再將反應(yīng)溶液升溫至10-25攝氏度，將 碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應(yīng)溶液PH值在6.8;(3)反應(yīng)完畢過濾后，分 三階段，第一階段將濾液控溫在20°C，攪拌滴加入丙酮，攪拌速度為310r/min，滴加6min;第 二階段，18 °C攪拌54min，攪拌速度為340r/min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加 丙酮的時(shí)間為11111；[11 ;第三階段，11<€攪拌541]1；[11，攪拌速度為1101'/1]1；[11，最后將晶體洗凈即 可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的6倍。
[0032]采用自動(dòng)旋光儀測(cè)定上述方法制備的舒巴坦鈉的比旋度為+234°。
[0033]將上述制備的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉在無菌條件下按照表1所示重量份進(jìn)行混粉 處理，即得哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物。
[0034] 實(shí)施例7 制備方法如下： 制備哌拉西林鈉：（一)20-25°C下，將碳酸氫鈉加入哌拉西林酸中不斷攪拌，并控制反 應(yīng)溶液pH為5.5-6.0;(二)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌IOmin后，同時(shí)用紅外線照射3-5min，繼續(xù)攪拌30_60min得到晶體。
[0035] 制備舒巴坦鈉：（1)在0_5°C條件下，將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控 制反應(yīng)溶液pH值在6.5; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后，再將反應(yīng)溶液升溫至10-25攝氏度，將 碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應(yīng)溶液PH值在6.6;(3)反應(yīng)完畢過濾后，分 三階段，第一階段將濾液控溫在19°C，攪拌滴加入丙酮，攪拌速度為330r/min，滴加8min;第 二階段，19 °C攪拌42min，攪拌速度為320r/min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加 丙酮的時(shí)間為13min;第三階段，13°C攪拌42min，攪拌速度為130r/min，最后將晶體洗凈即 可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的7倍。
[0036]采用自動(dòng)旋光儀測(cè)定上述方法制備的舒巴坦鈉的比旋度為+232°。
[0037]將上述制備的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉在無菌條件下按照表1所示重量份進(jìn)行混粉 處理，即得哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物。
[0038] 實(shí)施例8 制備方法如下： 制備哌拉西林鈉：（一)20-25°C下，將碳酸氫鈉加入哌拉西林酸中不斷攪拌，并控制反 應(yīng)溶液pH為5.5-6.0;(二)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌IOmin后，同時(shí)用紅外線照射3-5min，繼續(xù)攪拌30_60min得到晶體。
[0039] 制備舒巴坦鈉：（1)在0_5°C條件下，將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控 制反應(yīng)溶液pH值在6.4;(2 )鹽酸賴氨酸滴加完畢后，再將反應(yīng)溶液升溫至10-25攝氏度，將 碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應(yīng)溶液PH值在6.5;(3)反應(yīng)完畢過濾后，分 三階段，第一階段將濾液控溫在18°C，攪拌滴加入丙酮，攪拌速度為340r/min，滴加9min;第 二階段，20°C攪拌36min，攪拌速度為310r/min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴加 丙酮的時(shí)間為14min;第三階段，14°C攪拌36min，攪拌速度為140r/min，最后將晶體洗凈即 可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的7.5倍。
[0040] 采用自動(dòng)旋光儀測(cè)定上述方法制備的舒巴坦鈉的比旋度為+231°。
[0041] 將上述制備的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉在無菌條件下按照表1所示重量份進(jìn)行混粉 處理，即得哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物。
[0042] 實(shí)施例9 制備方法如下： 制備哌拉西林鈉：（一)20-25°C下，將碳酸氫鈉加入哌拉西林酸中不斷攪拌，并控制反 應(yīng)溶液pH為5.5-6.0;(二)反應(yīng)結(jié)束后，加入乙醇并不斷攪拌IOmin后，同時(shí)用紅外線照射3-5min，繼續(xù)攪拌30_60min得到晶體。
[0043] 制備舒巴坦鈉：（1)在0_5°C條件下，將鹽酸賴氨酸加至舒巴坦酸丙酮溶液中，并控 制反應(yīng)溶液pH值在6.3; (2)鹽酸賴氨酸滴加完畢后，再將反應(yīng)溶液升溫至10-25攝氏度，將 碳酸氫鈉溶液加至舒巴坦酸丙酮溶液中，控制反應(yīng)溶液PH值在6.4;(3)反應(yīng)完畢過濾后，分 三階段，第一階段將濾液控溫在18°C，攪拌滴加入丙酮，攪拌速度為350r/min，滴加IOmin; 第二階段，20 °C攪拌30min，攪拌速度為300r/min，待晶體析出后，繼續(xù)攪拌滴加入丙酮，滴 加丙酮的時(shí)間為15min;第三階段，15°C攪拌30min，攪拌速度為150r/min，最后將晶體洗凈 即可;其中，鹽酸賴氨酸添加質(zhì)量為舒巴坦酸質(zhì)量的8倍。
[0044]采用自動(dòng)旋光儀測(cè)定上述方法制備的舒巴坦鈉的比旋度為+230°。
[0045]將上述制備的哌拉西林鈉與舒巴坦鈉在無菌條件下按照表1所示重量份進(jìn)行混粉 處理，即得哌拉西林鈉與舒巴坦鈉的藥物組合物。
[0046]本申請(qǐng)人為驗(yàn)證不同比旋度的舒巴坦鈉對(duì)藥物組合物的性能影響，選擇幾種不在 本申請(qǐng)所要求的比旋度范圍內(nèi)的舒巴坦鈉與哌拉西林鈉混粉制成藥物組合物(如表1中的 對(duì)比例1-7所示），且保持舒巴坦鈉與哌拉西林鈉的重量比例相同，對(duì)藥物組合物進(jìn)行穩(wěn)定 性以及有關(guān)物質(zhì)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)。
[0047]性能檢測(cè)：按照中國(guó)藥典2010年版二部附錄XIX C藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原 則的相關(guān)要求以及附錄XIX F藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則的相關(guān)要求，考察藥物組合物在25°C 放置12個(gè)月、40°C放置6個(gè)月的穩(wěn)定性以及有關(guān)物質(zhì)含量