一種用于治療放射性皮炎的貼劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及凝膠藥物領(lǐng)域，特別設(shè)及治療放射性皮炎的凝膠藥物的領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 放射性皮炎是指的一種由于放射線(主要為β、丫或X射線）照射皮膚而引起皮膚黏 膜炎癥性損害的疾病，常發(fā)生于在無(wú)防護(hù)或防護(hù)不嚴(yán)的情況下與射線接觸過(guò)的患者身上， 如接受放射性治療的癌癥患者、從事放射性治療而防護(hù)不嚴(yán)的醫(yī)務(wù)工作者、從事射線探傷 而防護(hù)不嚴(yán)的質(zhì)量檢測(cè)工作者等。放射線皮炎輕則會(huì)使患者出現(xiàn)可逆性的毛發(fā)脫落、色素 沉著、皮膚發(fā)炎，較重地則會(huì)出現(xiàn)不可逆性的皮膚萎縮、皮膚腺/汗腺毀壞、毛發(fā)喪失，更重 地會(huì)使皮膚出現(xiàn)組織壞死，形成頑固性潰瘍，最重地會(huì)危及患者生命。
[0003] 多數(shù)反射性皮炎可W通過(guò)避開(kāi)放射源或在射線下進(jìn)行嚴(yán)密防護(hù)來(lái)防范，但對(duì)于部 分癌癥患者，如鼻咽癌、乳腺癌、食道癌患者，放射性治療是患者手術(shù)前后重要的輔助治療 手段之一，難W避免射線的傷害，而放射性皮炎是放療中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。據(jù)報(bào)告， 在放療中，I~IV級(jí)放射性皮炎發(fā)生率近90%，其不僅會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)局部皮炎、疼痛等現(xiàn) 象，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致放療中斷，調(diào)查發(fā)現(xiàn)因放射性皮炎而導(dǎo)致的放療暫停率達(dá)到51.8%，顯著 影響了腫瘤的放射性治療的效果。
[0004] 上述I~IV級(jí)放射性皮炎的具體描述為(根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟UICC對(duì)放射性皮炎的 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）： 0級(jí):無(wú)變化； I級(jí):水泡、輕度紅斑、干性脫皮、出汗減少、色素沉著； II級(jí)：明顯紅斑、斑狀濕性皮炎、中度水腫； III級(jí):融合性濕性皮炎、凹陷性水腫； IV級(jí):壞死、潰瘍、出血。
[000引中醫(yī)認(rèn)為，放射線是"火熱毒邪"，放射性皮炎是由于熱毒過(guò)盛、熱邪傷陰，從而引 起皮膚發(fā)紅、發(fā)癢、疼痛、或出現(xiàn)紅斑、脫皮;嚴(yán)重時(shí)引起皮膚充血、水腫、滲液或糜爛。
[0006] 目前中藥在治療放射性皮炎方面，主要W敷藥或膏劑的形式進(jìn)行，癥狀的緩解一 般較慢，更適用于慢性反射性皮炎，而對(duì)接受放射性治療的患者來(lái)說(shuō)，需要見(jiàn)效更快地，特 別針對(duì)急性反射性皮炎的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的之一在于提出一種適用于腫瘤患者放療后的冷敷理療，能預(yù)防和推 遲急性放射性皮炎的發(fā)生，減輕急性放射性皮炎癥狀，減少n、m級(jí)放射性皮炎的發(fā)生率， 同時(shí)保濕透氣的貼劑。本發(fā)明的另一目的在于制備該貼劑的簡(jiǎn)單有效的制備方法。
[0008] 本發(fā)明首先提出了一種用于治療放射性皮炎的貼劑，技術(shù)方案如下： 一種用于治療放射性皮炎的貼劑，該貼劑至少包括背襯層，凝膠層與薄膜覆蓋層，其中 所述凝膠層包括作用藥物與凝膠基質(zhì)，所述作用藥物為金銀花提取物、蘆苔提取物、山茶油 與冰片。
[0009] 該貼劑中背襯層為無(wú)紡布，薄膜覆蓋層為聚乙締薄膜，其與凝膠層共同組成該貼 劑。該貼劑為一種冷敷貼，可通過(guò)透皮給藥機(jī)理，使凝膠層內(nèi)的純化水和作用藥物達(dá)到皮膚 病變部位，緩解患者癥狀。
[0010] 同時(shí)，冷敷法可通過(guò)使局部皮膚的毛細(xì)血管收縮，減輕局部充血，降低神經(jīng)末梢的 敏感性，從而減輕疼痛，有消炎、止血、止痛，皮膚散熱，降低體溫的作用。將使用冷敷法(觀 察組)與傳統(tǒng)護(hù)理法(對(duì)照組)并接受同樣的放射性治療的患者進(jìn)行病情比較，可得到如下 的發(fā)生率對(duì)比表： 表1冷敷法/傳統(tǒng)法兩組患者0~IV級(jí)放射性皮炎發(fā)生率比較(例(％))
根據(jù)上述考察結(jié)果，在ΙΠ ~IV級(jí)放射線皮炎的發(fā)生率方面，觀察組為22%;對(duì)照組僅為 86%，差異較明顯。
[0011] 在本發(fā)明的作用藥物中，金銀花提取物、蘆苔提取物、山茶油、冰片在單獨(dú)應(yīng)用時(shí)， 也具有對(duì)放射性皮炎的治療效果。如下列表格所示： 1、蘆苔對(duì)放射性皮炎的預(yù)防及治療作用： (1) 觀察組患者使用鮮蘆苔汁處理放射野，對(duì)照組患者無(wú)措施，觀察組放射性皮炎發(fā)生 率明顯低于對(duì)照組;放射性皮炎發(fā)生程度明顯輕于對(duì)照組，對(duì)比結(jié)果如下表示： 表2蘆苔汁/無(wú)藥處理患者后0~IV級(jí)放射性皮炎發(fā)生率比較(例(％))
(2) 觀察組患者使用鮮蘆苔汁處理放射野，對(duì)照組患者采用燒傷油;觀察組放射性皮 炎創(chuàng)面緩解明顯好于對(duì)照組，對(duì)比結(jié)果如下表所示： 表3蘆苔汁/燒傷油處理患者后0~IV級(jí)放射性皮炎發(fā)生率比較(例(％))
(3) 觀察組患有II級(jí)放射性皮炎的大鼠使用鮮蘆苔汁涂抹放射創(chuàng)面，對(duì)照組患有II級(jí) 放射性皮炎的大鼠采用自然愈合;第1〇、18、24天時(shí)，觀察組狀況明顯優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)比結(jié)果 如下表所示： 表4蘆苔汁/自愈處理后大鼠創(chuàng)面愈合率對(duì)比(％)
對(duì)上述考察結(jié)果，通過(guò)免疫組織化學(xué)方法和圖像分析技術(shù)，發(fā)現(xiàn)蘆苔汁外涂對(duì)大鼠 II 級(jí)放射性皮炎創(chuàng)面的愈合作用可能的機(jī)理為:其可W促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、堿性成纖維 細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFG巧的表達(dá)，具體的測(cè)試結(jié)果如下述表5、表6所示： 表5大鼠創(chuàng)面各時(shí)相點(diǎn)EGF表達(dá)情況(灰度值）(n=25)
2、山茶油對(duì)放射性皮炎的預(yù)防及治療作用： 山茶油是從山茶科油茶樹(shù)種子的壓棒中得到，山茶油富含油酸、亞油酸、硬脂酸、棟桐 酸等不飽和脂肪酸，具有清熱解毒、除腐生肌、消炎止癢功效，主治湯火灼傷。
[0012] 山茶油外搔對(duì)預(yù)防放射性皮炎效果良好，可減輕放射性皮炎的程度，延遲放射性 皮炎的發(fā)生，安全有效，但其在降低放射性皮炎發(fā)生率方面并無(wú)顯著效果。
[0013] 對(duì)觀察組患者使用山茶油外搔方法護(hù)理放射野，對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)理。
[0014] 觀察組和對(duì)照組患者放射性皮炎發(fā)生率無(wú)顯著性差異，如下表所示： 表7山茶油/常規(guī)處理后兩組患者放射性皮炎發(fā)生率對(duì)比
但在放射性皮炎的程度上，觀察組患者明顯輕于對(duì)照組，如下表所述： 表8山茶油/常規(guī)處理后兩組患者放射性皮炎的程度發(fā)對(duì)比（例(％))
同時(shí)，在上述考察發(fā)現(xiàn)中還發(fā)現(xiàn)觀察組放射性皮炎發(fā)生于放療后15~42(25.0±6.2) d，對(duì)照組放射性皮炎發(fā)生于放療后3~28(10.2±4.6)d，有顯著差異，觀察組放射性皮炎發(fā) 生明顯延遲了。
[0015] 3、金銀花對(duì)放射性皮炎的預(yù)防及治療作用： 中醫(yī)認(rèn)為，金銀花其味甘性寒，歸肺、胃和大腸經(jīng)，具有清熱解毒，涼散風(fēng)熱的功效;現(xiàn) 代藥理認(rèn)為，金銀花富含有機(jī)酸、揮發(fā)油、皂巧、黃酬類等，具有抑菌、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等作 用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)放射性皮炎具有良好的治療效果。
[0016] (1)金銀花對(duì)放射引起的瘦瘡樣皮疹的治療作用： 對(duì)觀察組患者采用5%金銀花水煎液濕敷;對(duì)對(duì)照組患者采用熱水濕敷，觀察組患者的 治療情況明顯好于對(duì)照組，如下列表所示： 表9-1金銀花水煎液對(duì)瘦瘡樣皮疹的整體治療效果：
(2)金銀花對(duì)放射性皮炎的治療作用： 對(duì)觀察組患者采用5%金銀花水煎液濕敷;對(duì)照組患者采用熱水濕敷，兩組患者在干預(yù) 3d、7d后臨床療效比較如下表所示： 表10金銀花/熱敷對(duì)兩組患者放射性皮炎的見(jiàn)效情況(例(％)):
本發(fā)明在上述藥物各自的療效外，更將其相互間協(xié)同起來(lái)，并通過(guò)冷敷、透皮給藥，效 果更佳。
[0017] 所述貼劑的一種優(yōu)選實(shí)施方式為:所述蘆苔提取物為含量為10%的蘆苔膠，所述金 銀花提取物為含量為5%的金銀花水提取物。
[0018] 所述蘆苔膠為從天然植物蘆苔中萃取得到膠狀混合物，萃取方法優(yōu)選"冷凍穩(wěn)定 萃取法"。
[0019] 其另一種更進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方式為:所述作用藥物為90~110質(zhì)量份的金銀花提 取物，138~165質(zhì)量份的蘆苔提取物，9~11質(zhì)量份的山茶油與1.44~1.76質(zhì)量份的冰片。
[0020] 該貼劑的另一種優(yōu)選實(shí)施方式為:所述凝膠基質(zhì)由低聚丙締酸鋼、中聚丙締酸鋼、 卡波姆、丙締酸樹(shù)脂、聚乙締醇(PVA)、甘徑侶、甘油、EDTA、薄荷油、酒石酸、乙醇及Ξ乙醇胺 組成。
[0021] 其進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方式為：所述低聚丙締酸鋼在pH值為6~7時(shí)的粘度為500~ eOOmPa. S;所述中聚丙締酸鋼在抑值為8~10時(shí)的粘度為400~eOOmPa. S。
[0022] 其另一種進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方式為:所述卡波姆在抑值為6~10時(shí)，其0.2%水分散 液的粘度為19000~35000mPa. S，1%水分散液的粘度為45000~eOOOOmPa. S。
[0023] 其另一種進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施方式為:所述丙締酸樹(shù)脂的平均分子量為5000~7000， 所述聚乙締醇的平均分子量為101200~110000。
[0024] 對(duì)于上述貼劑及其各優(yōu)選的實(shí)施方式，進(jìn)一步優(yōu)選的是:所述凝膠層由W下質(zhì)量 份的組分合成:甘油550±55份，低聚丙締酸鋼70±7份，中聚丙締酸鋼50±5份，甘徑侶4± 0.4份，60了42.6±0.26份，山茶油10±1份，薄荷油4.8±0.48份，冰片1.6±0.16份，乙醇3.2 ± 0.32份，金銀花提取物100 ± 1