一種以納米碳晶為載體的主動靶向降血脂藥物及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于屯、血管藥物領域，具體設及一種W納米碳晶為載體的主動祀向降血脂 藥物及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 現(xiàn)代社會中飲食種類豐富，各類油炸和高脂肪類食物充斥人們時常生活，導致人 體血脂平均含量高于過去水平，膽固醇、甘油Ξ醋、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白等各項指 標增高的現(xiàn)象尤為普遍，運種現(xiàn)象從中老年人開始向年輕人普及，在發(fā)達地區(qū)的少兒群體 中也越來越明顯，易引起冠屯、病、腦中風、器官功能喪失等疾病，導致視力下降、腎功能衰 竭、肢體壞死和潰爛等。膽固醇必須與脂蛋白結合才能運送到機體的各個器官組織中。低密 度脂蛋白是一種運載膽固醇進入外圍組織細胞的脂蛋白顆粒，能夠將膽固醇從肝臟運送到 全身組織中。高密度脂蛋白主要是由肝臟合成，由載脂蛋白、憐脂、膽固醇和少量脂肪酸組 成。高密度脂蛋白顆粒小，可W自由進出動脈管壁，并被運送到肝臟，轉化為膽汁酸或者通 過膽汁從腸道被直接排除體外。高密度脂蛋白可W攝取血管壁內膜底層沉積下來的低密度 脂蛋白，將其送回肝臟代謝。在高血脂癥發(fā)病過程中，低密度脂蛋白水平顯著提高，尤其是 氧化修飾的低密度脂蛋白過量時，攜帶的膽固醇便會沉積附著在血管壁上，如果不及時清 除則容易引起動脈粥樣硬化。動脈造影證明高密度脂蛋白含量與動脈血管管腔狹窄程度呈 現(xiàn)顯著的負相關，是一種對抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，俗稱"血管清道夫"。
[0003] 目前臨床上用于降低血脂W及消除血脂在血管中寄存的藥物中使用最為廣泛的 是他汀類藥物。他汀類藥物作用機理是:通過抑制膽固醇生物合成早期階段的限速酶即3- 徑基-3-甲基戊二酸單酷輔酶A(HMG-CoA)的還原酶，減少干細胞內膽固醇的合成，反饋上調 肝細胞表面低密度脂蛋白受體，加速對血清中低密度脂蛋白的清除，除此之外還會導致Ξ 酷甘油的降低。他汀類藥物在人體中的主要作用如下:第一，降低血脂:HMG-CoA還原酶是膽 固醇合成酶體系中的限速酶，他汀類藥物通過對該還原酶的抑制使得膽固醇合成減少，促 進對濃度有極強依賴的低密度脂蛋白受體活性提高，加速了低密度脂蛋白的分解代謝，同 時減少極低密度脂蛋白生成和向低密度脂蛋白的轉換;第二，抗動脈粥樣硬化:他汀類藥物 因能降低血脂、減少脂質浸潤和泡沫細胞形成，因此對延遲粥樣硬化有利;從內皮損傷學說 角度分析，他汀類藥物能夠降低高脂血癥患者血清內皮黏附分子水平，因而降低白細胞黏 附分子的表達W及細胞因子的生成，長期應用可W使粥樣硬化消退;第Ξ，抗骨質疏松:他 汀類藥物可W改善人體骨質，高脂血癥患者的血液偏酸性，容易導致骨質中巧的流失;他汀 類藥物不僅能夠抗骨質疏松，甚至可W起到對抗高血脂的雙重作用。
[0004] 傳統(tǒng)的他汀類藥物雖能一定程度上治療高血脂疾病，但是也存在一些藥物副作 用：因為他汀類藥物是被動祀向用藥，患者需要長期或大劑量使用藥物，其結果是導致潛在 的肝酶異常及肌肉毒性；同時對高血脂的治療往往牽設到個人飲食習慣，而多數(shù)病人重視 不夠一一在服藥期間仍舊攝取高蛋白高熱量和高脂肪食物，使得藥效減弱，用藥周期增長。 中藥配方W及組合物主要是從人體調理入手，雖然可W有效治療各類動脈硬化，有一定的 阻止復發(fā)的功能，但是都是需要針對不同病因配制不同的藥劑配方，不具有普遍性和系統(tǒng) 性治療的作用。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種W納米碳晶為載體的主動祀向降血脂藥物，提供該主 動祀向降血脂藥物的制備方法則是本發(fā)明的另一個目的。
[0006] 基于上述目的，本發(fā)明采用W下技術方案:一種W納米碳晶為載體的主動祀向降 血脂藥物，W納米碳晶為載體，載體上負載有半乳糖胺(肝細胞主動祀向因子)和他汀類藥 物。
[0007] 進一步地，所述納米碳晶為類球形形貌，C含量為99~100%，良好的生物相容性，晶 格間距為〇.21nm;該納米碳晶表面的C原子與內層金剛石相的C原子構成C原子的二聚體結 構，C原子的二聚體結構中的兩個碳原子為非對稱分布;納米碳晶具有極細粒度平均粒徑為 0<R含20nm。傳統(tǒng)的納米藥物載體在人體中或通過生物降解來消除其殘留或通過細胞吞吐 作用排除體外，但是都會有一定的殘留且會對人體產生不可逆轉的損害。納米碳晶由于顆 粒很細且本身具有良好的生物相容性，決定了納米碳晶能夠完全的自由進出細胞并被徹底 排出體外。
[0008] 同時，納米碳晶具有高表面活性和高比表面積，表面存在著大量的兩種不同形式 的C原子，且該碳原子都處在活性狀態(tài);運些活性很高的位點極易對其進行表面功能化處 理。經過表面功能化處理之后的納米碳晶可W接入或者符合幾乎所有的藥物成分。同時極 高的比表面積使得其表面能夠接入更多的藥物成分和分子識別器，運樣就會大大增加藥物 載體的祀向識別率，使得藥物被更加有效的運送進入病理區(qū)。
[0009] 進一步地，所述納米碳晶采用強酸氧化法進行表面功能化處理，過程簡單，無需在 外層聚合其他具有表面活性功能膜體，只需要進行表面功能化即可，處理過程為： ① 將納米碳晶置于質量比為1: (2~4)的濃HN03/濃出S化的混合液中，88~92°C加熱回流 24~6化后離屯、沉淀;取沉淀物用去離子水洗涂至洗涂液pH為4.0~5.0; ② 用0.^0.4mol · [1化地水溶液洗涂沉淀物的同時乳化超聲分散^化； ③ 用0.1~0.4mol · L-iHCl洗涂沉淀物的同時超聲分散1~化，最后用去離子水洗涂后烘 干。
[0010] 通過表面功能化處理可W激活更多的活性位點，同時使納米碳晶單個顆粒在后續(xù) 的膠體溶液中具有良好分散性而不團聚；同時經過表面功能化處理之后的納米碳晶可W接 入或者負載大部分藥物成分;經過表面功能化處理的納米碳晶具有主動祀向識別的作用， 可W克服細胞膜內外濃度差而可W被細胞主動吸收"逆向"進入目標細胞;極高的比表面積 使得其表面能夠接入更多的藥物成分和祀向因子，大大增加藥物載體的祀向識別率，使得 藥物被更加有效的運送進入病理區(qū)。
[0011 ]進一步地，納米碳晶表面功能化處理過程中，步驟②重復立次，步驟③中HC1洗涂 沉淀物過程重復Ξ次。
[0012] 優(yōu)選地，所述他汀類藥物為羅蘇伐他汀，具有良好的安全性。
[0013] 所述的W納米碳晶為載體的主動祀向降血脂藥物的制備方法，包括將半乳糖胺 (肝細胞主動祀向因子)負載在納米碳晶上、在負載有半乳糖胺的納米碳晶上負載他汀類藥 物(抗局脂血藥物）的步驟。
[0014] 進一步地，將半乳糖胺負載在納米碳晶上的過程為:①將納米碳晶與半乳糖胺水 溶液混合，并超聲乳化5~20min得到乳化液，超聲功率為30~150W; ② 用去離子水通過稀釋作用洗涂乳化液至pH為7~7.5、離屯、； ③ 取沉淀物在5~10°C下低溫離屯、干燥得負載有半乳糖胺的納米碳晶。
[0015] 進一步地，在負載有半乳糖胺的納米碳晶上負載他汀類藥物的過程為： ① 將負載有半乳糖胺的納米碳晶與他汀類藥物水溶液混合，并超聲乳化10~25min得到 乳化液，超聲功率為50~150W; ② 用去離子水通過稀釋作用洗涂乳化液至pH為7~7.5、離屯、沉淀； ③ 將沉淀物在5~10°C下低溫離屯、干燥即得產品。
[0016] 優(yōu)選地，納米碳晶與半乳糖胺水溶液的質量比為(0.01~0.05):1;負載有半乳糖胺 的納米碳晶與他汀類藥物水溶液的質量比為(0.03~0.1) : 1。
[0017] 綜上所述，本發(fā)明提供的W納米碳晶為載體的主動祀向降血脂藥物采用納米碳晶 為載體，能夠攜帶一種他汀類藥物，并在肝細胞主動祀向因子半乳糖胺的作用下能夠主動 祀向到達病灶并最終達到降血脂消除動脈硬化的作用;ASGPR受體是目前被研究的最為透 徹的肝主動祀向受體，本發(fā)明中使用的半乳糖胺是能與肝細胞識別因子唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR受體)相互識別的配基，具有良好的祀向性。
【附圖說明】
[0018] 圖1是本發(fā)明制備的W納米碳晶為載體的主動祀向降血脂藥物的結構示意圖； 圖2是祀向性對比試驗中納米碳晶平均殘留量。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合實施例對本發(fā)明進行詳細說明。
[0020] 實施例1納米碳晶的制備 本發(fā)明中的納米碳晶采用W下方法制備，步驟為： (1)初步破碎:首先將金剛石原料送入機械破碎機的破碎腔內，經過破碎機內部高速回 轉的鍵頭作用而破碎，破碎后的料經過不同目數(shù)的篩網，大于篩網直徑的料留在破碎機內 部重新破碎，經破碎機下層最細的篩網過濾的顆粒料經篩板收集（篩網目數(shù)不低于32目）， 而經其它目數(shù)篩網過濾的料可做粗料出售或用于制備其它粒度的料;32目W上的顆粒利用 多層振篩機進行粒度初分，振篩時間一般控制在30min~化，篩網目數(shù)依次從40目到500目排 布，40目篩網分選出的粗料返回機械破碎機進行重新破碎，40目至500目的篩網收集的料用 于制備其它粒度的料，過500目篩網后收集的細料用于制備納米碳晶，為保證分選粒度的準 確性，對收集到的細料重復篩分選一次W上。
[0021 ] (2)再次破碎:將步驟（1)篩分出的細料送入氣流破碎機破碎腔內，利用高壓氣流 對細料進行破碎，在氣流破碎機收料口收集經篩網篩分后的料，篩網目數(shù)從1000目到10000 目從高到低依次排布，收集10000目篩網篩選的細粉用于制備納米碳晶，其它目數(shù)篩網收集 的料用于制備其它料或仍返回氣流破碎機進行重新破碎，1000目篩網收集的粗料自動返回 氣流破碎機進行重新破碎。
[0022] (3)酸洗:將收集的氣流破碎后10000目的細粉置于濃硫酸與濃硝酸混合液中酸洗 1~5h、過濾、清洗，所述濃硫酸與濃硝酸混合液由質量分數(shù)為98%濃硫酸和質量分數(shù)為10%濃 硝酸按照質量比為7:1.2混合而成;然后將細粉置于120°C~180°C質量分數(shù)為5%~10%的稀鹽 酸中4~1比、過濾;再將該細粉置于氨氣酸中5~20 h，去除料中的金屬雜質W及在機械破碎、 氣流破碎過程中附著在料上的雜質，然后使用去離子水清洗至清洗液pH接近于7。
[0023] (4)分選:將清洗后的物料進行離屯、分離，離屯、時間為30min~化，轉速為8000巧m~ 2000化pm，經離屯、分選后分離屯、管上部混合液和離屯、管底部沉積料兩種;取上層混合液進 行4~7天沉淀分選，沉淀時間越長，分選到料的粒徑就越細，沉淀分選后去除上層清液，下層 沉淀物經粒度檢測合格后烘干后即可得到成品