用于增大氣溶膠流中的顆粒濃度的濃縮器的制造方法
【專利說明】用于增大氣溶膠流中的顆粒濃度的濃縮器
[0001]本申請是申請?zhí)枮?01080070045.6 (PCT申請?zhí)枮镻CT/US2010/050303)，申請日為2010年9月24日，發(fā)明名稱為“緊湊、低流阻的氣溶膠發(fā)生器及其操作方法”的專利申請的分案申請。
[0002]相關申請的交叉引用
[0003]本申請是一個部分繼續(xù)申請，對2005年12月22日提交的并且在2007年6月28日以公開號US-2007-0144514-A1公開的美國非臨時專利申請11/315,951要求優(yōu)先權。這個在先的非臨時專利申請11/315,951通過引用以其全部內容結合在此。
[0004]政府支持
[0005]本發(fā)明是在來自國家衛(wèi)生研究院、國家心臟、肺和血液研究中心的授予號為HL78281的政府支持下完成的。美國政府對本發(fā)明擁有某些權利。
【背景技術】
[0006]本披露涉及一種用于從水溶液或懸浮液產生濃縮的可吸入干燥顆粒的緊湊型便攜裝置。
[0007]對于將大質量的生物和其他試劑通過氣溶膠傳送至呼吸道存在日益增長的需要。產生液體氣溶膠的許多裝置可能無法對于高分子量的分子或在高濃度下很好地工作。另夕卜，這些裝置中的一些可能在霧化過程中降解這些分子。這些限制因素與對于減少碳氟化合物的使用的需求一起導致了干粉吸入器的發(fā)展。在這些裝置中，將含有藥物的“泡罩”或膠囊打碎并且將粉狀藥物以及所包含的輔料使用由吸入所引起的渦流進行分散或者通過一些其他機械方式(例如，聲處理)進行霧化。輔料被添加至活性劑中以輔助在這些附聚物的霧化作用，在一些情況下，例如Exhubra，它們大約占混合物質量的約70%。輔料的使用導致配方成本、安全藥理學成本和潛在的有害的副作用增大。含有活性劑的這些干粉最常見地是通過使用噴霧干燥方法而產生的。噴霧干燥器已被普遍使用了很多年?？傮w上它們包括在豎直圓柱形塔的頂端處產生氣溶膠，其中用溫暖的氣體來稀釋該氣溶膠噴霧，該氣體可以與該噴霧在相同方向上或在相反方向上。在輸出口處的旋流器被用來收集所得的粉末。輔料被添加至所收集的粉末中以輔助其分散。將這種混合物置于一個干粉吸入器(DPI)中。這種方法存在幾個限制因素:
[0008]a)得到的這些被儲存的干燥顆粒必須是穩(wěn)定的并且優(yōu)選地抗高濕度。
[0009]b)它們必須配有輔料以便容易被分散。
[0010]c)當藥物顆粒和輔料顆粒處于離散形式時，藥物顆粒的大小總體上小于輔料顆粒的大小。
[0011]d)可以被吸入的最大值局限于該膠囊的尺寸而不是吸入的體積。
[0012]e)該噴霧干燥方法可能為60%的效率并且通過干粉吸入器向肺部的傳送為30%的效率，從而導致該活性劑約80%的損失。
[0013]f)快速吸入導致該膠囊中的大多數粉末被霧化，但導致了口中和喉嚨的高度沉積。緩慢吸入可以導致更高的肺部深處沉積，但是膠囊中粉末的霧化效率低。這些問題導致了給藥劑量的廣泛可變性，從而導致功效和安全問題。
[0014]這些問題可以通過這樣一種裝置克服:該裝置以一組連續(xù)的過程中產生一種含有活性劑的液體氣溶膠、將其干燥、將該活性劑的殘留干燥氣溶膠濃縮并且傳送至肺部，例如在本披露中所描述的。應該意識到，甚至具有實驗室尺寸而非商業(yè)尺寸的這些儀器是高70英寸并且重50-80kg。值得注意的是，在所有這些儀器中的這些噴霧塔是豎直取向的。一個小型的水平干燥室可以最好地用于緊湊的臨床裝置。
[0015]將與對于藥物固體顆?？梢垣@得的相比更大的質量傳送至肺部可以通過具有小于I的顆粒密度的相同空氣動力學直徑的氣溶膠來完成(Edwards 1996)。此類顆粒的配制已經是多項專利(包括美國專利7，435，408)的主題。通過噴霧干燥聚酯與活性劑(如胰島素)的混合物已經產生了大的多孔顆粒。這些經噴霧干燥的氣溶膠總體上是通過標準的噴霧干燥技術產生的并且作為粉末被收集。為了產生具有低密度的顆粒，與溶劑中的遠遠更大分子量的添加劑相比具有小分子量的一種液體比該大分子量組分的擴散更快地進行蒸發(fā)。所得的這些顆粒可以是中空的或具有開放的氣體空間，從而使得幾何直徑大于空氣動力學直徑。這些氣溶膠以便通過使用旋流器來收集。這樣產生的粉末隨后必須被再霧化以被患者吸入。如以上指出的，使用此類技術，僅有原始藥物的一小部分被傳送至肺部。本披露描述了通過使用在與氣溶膠羽流相反的方向上的一個共軸的經加熱的逆流氣體射流，氣溶膠羽流的稀釋可以如何靠近其形成起點而進行稀釋。另外，稀釋氣體的環(huán)流將該氣溶膠沿著蒸發(fā)室輸送離開該發(fā)生器而到達一個虛擬濃縮器。本披露還描述了可以如何通過從蒸發(fā)室外部的一個來源來提供紅外輻射而增強在這種擾動的羽流中的這些水性顆粒的蒸發(fā)。
[0016]本申請要求其優(yōu)先權的、在2005年12月22日提交的并且以公開號US-2007-0144514-A1 (耶茨(Yeates)等人)公開的美國非臨時專利申請11/315，951已經描述了一種干燥粉末氣溶膠發(fā)生器和處理系統(tǒng)，其中將試劑的水性溶液霧化、蒸發(fā)、濃縮并且作為完全由溶解的溶質構成的粉末氣溶膠進行傳送。本披露中詳細描述了該系統(tǒng)的改進以及隨后關于在一個緊湊的裝置中產生密度小于I的純蛋白質可吸入氣溶膠的新發(fā)現。這種裝置消除了對噴霧干燥、用旋流器進行收集、與輔料混合以及布置在干燥粉末吸入器中的需要。該系統(tǒng)的改進在其中進行了詳細描述。內部氣體流阻的明顯減小使得能夠使用僅2x 2x I英寸的鼓風機，由此增大該裝置的便攜性。容易組裝的摩擦配合式設計消除了在蒸發(fā)室上大的O形環(huán)密封件的使用，從而使得病人更容易進行組裝。具有流動阻力以及低的熱慣性的輕質加熱器已經發(fā)展到允許在一分鐘內開啟的功能并且增大了便攜性。使逆流管在該濃縮器內居中以確保簡單的組裝以及與該氣溶膠射流的軸線的精確對齊，從而增大其性能的穩(wěn)定性。已經包括了用于將供給噴嘴的氣體和該逆流進行加溫的額外加熱元件，從而能夠實現氣溶膠羽流更快的蒸發(fā)。聚焦反射器已經被包括在該紅外熱源上以便降低該紅外加熱器所需要的功率。這個和上述的修改降低了該裝置所用的總體功率。這些以及其他功能性和實用性的改進已經在此被披露。在使用中，它們使該裝置更便攜、更實用、制造起來更容易且更具成本效益，并且對于產生新穎顆粒以便立刻吸入提供了新可能性，這在以前是不可能的。
[0017]虛擬撞擊已經被用作濃縮氣溶膠的手段(Pat 4，767，524，Pillai和Yeates, 1994)。已經對這些設計進行了若干修改，包括使用縫隙孔口代替圓形孔口(1986年Marple和Robow)。耶茨(Yeates)的專利申請200701445使用這個信息來設計用于2.5微米截斷直徑的具有徑向縫隙的濃縮器。本披露示出了如何對大部分質量的在可吸入范圍內的顆粒進行濃縮。這個范圍典型地是1-5微米，但是可以覆蓋0.5-10微米的范圍。根據Marple和Robow，為了捕獲I微米以上的顆粒，與2.6毫米的縫隙相比，需要I毫米的孔口縫隙來濃縮2.5微米以上的顆粒。這潛在地增大了為使氣溶膠加速穿過這些縫隙所需要的壓頭。為了減小該濃縮器上游的壓頭，將通向這些孔口的拋物線入口并入該設計中。值得注意的是，Seshadri，AAAR 2006傳授了使用一個拋物線入口輪廓以及套管氣體流來減小壁損失并且潛在地增強濃縮因子。如以上指出的，在本披露中將它們結合用于減小為使該濃縮器運行所需要的上游壓力。Shekarrizz的美國專利號7，178，380描述了他們要求保護的一個具有凹形和凸形的加速器壁以及側向注射端口的濃縮器減小了堵塞。該濃縮器利用15升/分鐘的輸入流速，這僅是本裝置中的流速(典型地在100與300升每分鐘之間)的一個小的分量，但是在本披露的裝置中更高和更低的流速是可能的。本裝置不具備、也不需要所提出的噴射端口來防止堵塞。替代地，美國專利7，261，007和5，858，043描述了用于減小終端效應的多個同心的縫隙。當使用同心縫隙時，與使用本發(fā)明的緊湊設計相比，排出氣體是更困難的。
[0018]本披露的第一個目的是為了在一個小的實際裝置中提供手段來產生一種水性(或具有高蒸氣壓的其他溶劑)氣溶膠并且通過稀釋和加熱來快速地蒸發(fā)水性氣溶膠，并且此后將所得的顆粒進行濃縮并且將其以與正常吸入流量的整個范圍兼容的流速來進行傳送。
[0019]本披露的第二個目的是為了消除高壓連接件，因此該裝置可以容易地被組裝并且被拆卸以便清潔。
[0020]本發(fā)明的第三個目的是為了降低氣體流量穿過該裝置的阻力，以便能夠構造小的裝置而使用小鼓風機來提供該稀釋氣體。
[0021]本披露的第四個目的是為了將該裝置的各個部件之間的氣體和/或氣溶膠的泄露最小化，同時維持各個部件之間的結構整體性連接。
[0022]本披露的第五個目的是為了有助于提供與該氣溶膠羽流精確共軸的并且與該氣溶膠羽流方向相反的逆流氣體。
[0023]本披露的第六個目的是為了將經加熱的壓縮氣體同時提供至該噴嘴和該逆流管，而同時將熱量損失最小化。
[0024]本披露的第七個目的是為了從蒸發(fā)室外部的來源向新近形成的水性氣溶膠顆粒提供在水的最大紅外吸收波長處的集中輻射熱。本披露的第八目的是允許該裝置與不同的容易互換的噴嘴夾持件構型一起使用，這些構型能夠使壓縮氣體被傳送穿過一個中央孔口或環(huán)繞一個中央流體流。
[0025]本披露的第九個目的是為了使這些噴嘴夾持件被鍵連接以便用于該流動調節(jié)器中并且為了具有包括一個可壓縮流體儲存器來代替流體入口的能力。
[0026]本披露的第十個目的是為了在一個緊湊的裝置中提供有待加熱的、在一個方向上流動的高速氣體流，并且接著在相反方向上提供均勻的較低速度的流動，同時允許由氣溶膠羽流和逆流氣體所造成的擾動。
[0027]本披露的第十一個目的是為了有效地濃縮大于0.5微米的可吸入氣溶膠而在輸入氣體與排氣之間具有最小壓降。
[0028]本披露的第十二個目的是為了有助于容易的組裝和拆卸而同時維持軸向和旋轉意義上的高精度對齊。
[0029]本披露的第十三個目的是為了防止該濃縮器排氣流中的任何氣溶膠顆粒污染大氣。
[0030]本披露的第十四個目的是為了將由于該濃縮器輸出口處的湍流造成的任何氣溶膠沉積最小化。
[0031]本披露的第十五個目的是為了提供一種用于通過該輸出錐體的拋物線形性質而傳送該輸出口處的經濃縮的氣溶膠的有效方式。
[0032]本披露的第十六個目的是為了提供處于小的正壓力下的經濃縮的氣溶膠以便為有困擾的患者提供壓力輔助，從而產生足夠的吸入壓力和流動，以便觸發(fā)其他干粉吸入器。

【發(fā)明內容】

[0033]根據本發(fā)明的第一方面，根據本發(fā)明通過一種用于產生氣溶膠的方法實現了這些和其他目的，該方法包括:提供第一體積流量的加壓氣體；將該第一體積流量的加壓氣體進行預加熱；提供第二體積流量的稀釋氣體；將該第二體積流量的稀釋氣體進行預加熱；提供第三體積流量的流體；通過經一個噴嘴排出該第一體積流量的加壓氣體以及該第三體積流量的流體的至少一部分來產生第一濃縮氣溶膠；提供與該第一濃縮氣溶膠方向相反的第四體積流量的氣體，以使得該第一濃縮氣溶膠被捕獲；并且將被捕獲的第一濃縮氣溶膠與該第二體積流量的稀釋氣體進行混合以便產生已經被稀釋的第二氣溶膠。
[0034]根據本發(fā)明的第二方面，通過一種用于由流體和氣體產生氣溶膠的噴嘴實現了這些和其他目的，該噴嘴包括:至少一個可潤濕的錐形氣體離開通道，該通道在從該可潤濕的錐形氣體離開通道的錐體頂點向錐體底部的氣體流動方向上變寬、并且在該錐體頂點處連接到一個噴嘴氣體供應通道上；以及在該錐體底部的圓周處的至少一個環(huán)形流體離開端口，該端口連接至一個噴嘴流體供應通道上。
[0035]根據本發(fā)明的第三方面，通過一種噴嘴夾持件實現了這些和其他目的，該噴嘴夾持件包括一個具有噴嘴夾持件流體進入端口的第一末端以及一個包括上述噴嘴的第二末端。該噴嘴夾持件進一步包括:一個具有圓柱形桶孔的桶，該圓柱形桶孔具有一個內部圓柱形桶孔以及一個圓柱形桶內徑；以及一個噴嘴本體，該噴嘴本體包括該桿以及一個圓柱形頭冠，該頭冠包括一個恰當配合在該圓柱形桶孔壁中的圓柱形頭冠外表面；其中該圓柱形頭冠包括多個環(huán)圓周地間隔開的凹槽，這些凹槽連接至該環(huán)形流體離開端口上。
[0036]根據本發(fā)明的第四方面，根據本發(fā)明通過一種用于產生并稀釋氣溶膠的流動調節(jié)器實現了這些和其他目的，該流動調節(jié)器包括:被適配成用于接收第一體積流量的加壓氣體的第一進口 ；被適配成用于接收第二體積流量的稀釋氣體的第二進口 ；被適配成用于接收有待轉化成氣溶膠的流體的第三進口 ；連接到該第一和第三進口上并且具有用于輸出第一氣溶膠的噴嘴孔口的一個噴嘴；第一稀釋氣體隔流板，該第一稀釋氣體隔流板包括穿透該第一隔流板的第一組開口 ；以及第二稀釋氣體隔流板，該第二稀釋氣體隔流板與該第一稀釋氣體隔流板間隔開并且包括穿透該第二隔流板的第二組開口 ；其中，該噴嘴孔口位于該第二稀釋氣體隔流板附近。
[0037]根據本發(fā)明的第五方面，根據本發(fā)明通過一種用于增大氣溶膠流中的顆粒濃度的濃縮器實現了這些和其他目的，該濃縮器包括:一個帶刻紋的加速板，該加速板具有多個縫隙狀的并且徑向延伸的進入開口以及多個縫隙狀的并且徑向延伸的加速板離開開口，這些進入開口被適配成用于接收第一氣溶膠體積流量并且具有第一累計截面尺寸，這些離開開口被適配成用于釋放該第一氣溶膠體積流量并且具有小于該第一累計截面尺寸的第二累計截面尺寸；一個帶刻紋的減速板，該減速板具有多個縫隙狀的并且徑向延伸的減速板進入開口以及多個縫隙狀的并且徑向延伸的減速板離開開口，這些進入開口被適配成用于接收具有高顆粒濃度的第二氣溶膠體積流量并且具有第三累計截面尺寸，這些離開開口被適配成用于釋放該第二氣溶膠體積流量并且具有大于該第三累計截面尺寸的第四累計截面尺寸；其中多個帶刻紋的加速通道在這些加速板進入開口與加速板離開開口之間延伸，并且多個帶刻紋的減速通道在這些減速板進入開口與減速板離開開口之間延伸；這些加速板離開開口與該加速板的離開側上的一個基底表面間隔開，并且這些帶刻紋的減速通道進入開口與該減速板的進入側上的一個基底表面間隔開；在該加速板基底表面與該減速板基底表面之間提供了一個空隙，該空隙被適配成用于釋放具有低顆粒濃度的第三體積流量；并且這些加速板離開開口與這些減速板進入開口實質性地重疊，這些開口從更靠近對應的加速板和減速板的中心的一個位置在徑向方向上延伸到更靠近對應的加速板和減速板的外周邊的一個位置；并且這多個開口包括具有至少兩個不同長度的開口。
【具體實施方式】
[0038]根據本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例，從該第二氣溶膠中蒸發(fā)液體以便產生一種包含干燥粉末、氣體和蒸氣的第三氣溶膠。然而，該氣溶膠除了這些干燥顆粒外可能還包含一些剩余的液體氣溶膠。
[0039]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，施加紅外線照射來進行該液體的蒸發(fā)。然而，還可能的是通過施加其他形式的熱傳遞(例如，對流、或輻射與對流的組合)來干燥該氣溶膠。
[0040]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，該第一體積流量的加壓氣體的預加熱包括引導該第一體積流量穿過一個管的圓柱形內壁與一個楔形狹長紅外線燈泡的圓柱形外壁之間的一個空隙。這已經證明對于有效的熱傳遞與低流動阻力的組合而言是非常有效的，尤其是當紅外線燈泡在流動方向上是楔形的。然而，其他形式的預加熱也是可能的，例如通過從外部加熱氣體供應管。
[0041]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，測量該經預加熱的第一體積流量的溫度并且通過一個控制器來控制該溫度，該控制器控制了向該狹長紅外線燈泡的功率供應。然而，由于這些體積流量是已知的，并且因此用于該熱傳遞的這些參數是已知的，則開環(huán)控制也是可能的，這可以在不測量溫度的情況下進行。
[0042]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，該第二體積流量的稀釋氣體的預加熱包括引導該第二體積流量穿過一個管的圓柱形內壁與一個楔形狹長紅外線燈泡的圓柱形外壁之間的一個空隙。以一種類似于該第一體積流量的預加熱方式，其他形式的熱傳遞也是可能的。
[0043]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，測量該經預加熱的第二體積流量的溫度并且通過一個第二控制器來控制該溫度，該控制器控制了向該狹長紅外線燈泡的功率供應。同樣，開環(huán)和閉環(huán)控制均是可能的，并且在開環(huán)控制的情況下這種控制可以在不測量該溫度的情況下進行。
[0044]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，將該第一體積流量的加壓氣體分成:第一部分的加壓氣體體積流量，其被供送到該噴嘴中以便產生該第一濃縮氣溶膠；以及第二部分的加壓氣體體積流量，其作為該第四體積流量被供送至一個逆流管中；并且將該第二部分體積流量經一個逆流管離開端口排出到一個方向上，該方向與該第一濃縮氣溶膠的排出方向基本上相反。代替對該第一體積流量進行拆分，還可能的是提供該第四體積流量，該第四體積流量經該逆流管從一個分開的來源(例如，從壓力儲存器或壓縮機)排出。
[0045]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，將該第二體積流量的稀釋氣體分成:第一部分的稀釋氣體體積流量，其被供送穿過一個隔流板的中央部分；以及第二部分的稀釋氣體體積流量，其被供送穿過該隔流板的周邊部分。這有助于在中心創(chuàng)建氣溶膠羽流的理想形狀，該氣溶膠羽流接著與該第二部分的稀釋氣體體積流量混合并且進一步有助于避免氣溶膠沉積在該裝置的任何壁上。
[0046]然而，在替代方案中，不被拆分的第二體積流量也是可行的。根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，該第二體積流量的稀釋氣體是通過鼓風機或風扇而產生的。這具有成本低和設計非常緊湊的優(yōu)點。創(chuàng)建較低壓力的高體積流量的鼓風機是可用的。然而，在替代方案中，可以使用任何其他稀釋氣體來源，例如壓縮機或加壓氣體儲存器(例如，瓶子)。
[0047]根據本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施例，可以