一種高效合成具有特定構(gòu)型的β-芐基丁內(nèi)酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種重要醫(yī)藥中間體的制備方法，特別是涉及一種高效合成具有特定 構(gòu)型的0 -芐基丁內(nèi)酯的方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。 技術(shù)背景：
[0002] 文獻報道（Kamlage, S. et. al. Chem. Comm. )，P -芐基丁內(nèi)酯可以用如下路線來制 備：
[0004] 該方法有如下不足：
[0005] 1、該方法共需4步反應(yīng)，每一步反應(yīng)都需要使用催化劑，而且其中有3步還需要使 用貴重金屬催化劑；
[0006] 2、該方法只適用于R構(gòu)型的P -芐基丁內(nèi)酯的制備；
[0007] 3、總收率偏低，只有7. 4~34. 7%，尤其是NMO氧化一步，收率僅為50%左右。
[0008] 4、由于氫化反應(yīng)需要使用特定的裝備，使得總體制備成本過高。文獻報道 (Hughes,G.et.al.JACS. 2003)還可以用如下路來制備P-芐基丁內(nèi)酯：
[0010] 該方法有如下不足：
[0011] 此路線可以視為上一條路線的改良版，把a，(6-不飽和丁內(nèi)酯的收率從原先的 11.0~36. 8%提高到65. 6%。并且，減少了整條路線金屬催化劑的種類，但是，對于碳碳雙 鍵的不對稱氫化，反應(yīng)操作極為復(fù)雜，用到的手性催化劑較為昂貴，光學(xué)純度僅為92%。不 對稱催化氫化已經(jīng)成為這條路線的瓶頸。
[0012] 文獻報道（Bolm. Et. al. Synlett, 2001 ;Rudroff，F(xiàn). et. al. Adv. Synth. Catal. 2007 ;Torres，P. et. al. Angew. Chem. Int. Edit，2008 ;Riebel，A. et. al. Chem. Cat. Chem. 2014)，利用生物發(fā)酵技術(shù)，以消旋3-芐基環(huán)丁酮為起始原料，選擇多種微生物或酶 進行發(fā)酵，制備(6-芐基丁內(nèi)酯：
[0013]
[0014]該方法的不足之處：
[0015]原料不容易制備，底物適用性不強，光學(xué)純度偏低。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0016]本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種具有特定構(gòu)型的 0-芐基丁內(nèi)酯的全新高效的制備方法。本發(fā)明的特點是路線短，收率高，光學(xué)純度有保障， 可以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0017]本發(fā)明所述的具有特定構(gòu)型的(6-芐基丁內(nèi)酯的制備方法，可以通過以下反應(yīng)式 來具體說明：
[0018]
[0019]為了清楚直觀描述該技術(shù)路線，現(xiàn)將該反應(yīng)式進行了簡化，不代表放棄權(quán)利要求 書中提到的權(quán)利。該反應(yīng)圖式中，Rl和R2所代表的取代基選自氫、鹵素、烷基、羥基、氨基、 硝基、氛基、烷氧基、幾基、駿基；R3所代表的取代基代表脂肪烷基，如甲基、乙基、異丙基、 叔丁基等，或者是芳香烷烴如苯基、芐基等。
[0020] 步驟1，以苯丙酸或其衍生物（1)為起始原料，與（S)構(gòu)型或者（R)構(gòu)型噁唑烷酮 類手性輔基縮合生成酰胺（2)。具體而言，將1當(dāng)量苯丙酸或其類似物溶于無水四氫呋喃或 者乙醚中，加入1~5當(dāng)量的三乙胺，降至(TC以下后，滴加特戊酰氯，反應(yīng)0. 5~Ih后，加入 I. 0~I. 1當(dāng)量的⑶或者（R)構(gòu)型的手性輔基和I. 0~I. 1當(dāng)量的無水氯化鋰，繼續(xù)在低 溫條件下攪拌1~2h，直至原料反應(yīng)完全。出于高效的考慮，溫度最好控制在-30~-15°C 之間，溫度過高，副產(chǎn)物增加；溫度過低，反應(yīng)時間延長。
[0021] 步驟2,用大位阻有機堿選擇性拔去羰基鄰位碳原子上的氫，然后鹵乙酸酯對其進 行親電進攻，得到具有特定手性構(gòu)型的酯（3)。具體而言，將1當(dāng)量的化合物2溶于無水四 氫呋喃中，降至-100~-50°C，加入1.0~1.5當(dāng)量的大位阻的有機堿，反應(yīng)0.5~Ih后， 加入1. 5~2. 0當(dāng)量的鹵代乙酸酯，繼續(xù)在低溫下反應(yīng)1~2h，直至原料反應(yīng)完全。雖然該 手性中心的構(gòu)建主要是通過手性輔基上大位阻效應(yīng)來實現(xiàn)，但是溫度過高會使得試劑的活 性提高，最終結(jié)果是降低了產(chǎn)物的光學(xué)純度。
[0022] 步驟3 :利用還原法脫除并回收手性控制輔基，得到相應(yīng)的既有醇羥基又有酯基 的產(chǎn)物（4)。具體而言，將1當(dāng)量的化合物3溶于四氫呋喃與水的混合溶劑中，冰浴條件下 加入I. 0~2. 0當(dāng)量的硼氫化鈉，室溫反應(yīng)1~2h，直至反應(yīng)完全。
[0023]步驟4:步驟三所得產(chǎn)物發(fā)生分子內(nèi)酯交換反應(yīng)得到具有有特定手性構(gòu)型的 芐基丁內(nèi)酯。具體而言，將1當(dāng)量的化合物4溶于苯或者甲苯中，加入催化量的對甲苯 磺酸，70~KKTC反應(yīng)2~4h，直至反應(yīng)完全。這里所指的"催化量"通常是指0. 05~0. 1 當(dāng)量，不同的底物，具體反應(yīng)條件略有差異，可以通過升高溫度、增加催化劑用量或者延長 反應(yīng)時間來進行調(diào)整。
[0024] 所述的苯丙酸或其衍生物的結(jié)構(gòu)為：
[0025]
[0026] 其中，
[0027] Rn R2、R3、R4、馬和R6是某個或多個同時具有相同或者不同的取代基，1? 6可以具有 單一構(gòu)型，也可以為外消旋；
[0028] RjPR6的取代基選自如下基團：氫、鹵素、烷基、羥基、氨基、硝基、氰 基、烷氧基、幾基、駿基。
[0029] 所述的噁唑烷酮類手性控制輔基，其結(jié)構(gòu)為：
[0031] 其中，RpRjP R3是單個或多個同時具有相同或者不同的取代基；取代基選自如下 基團：氫、烷基、苯基或取代苯基、芐基或取代芐基。
[0032] 所述的大位阻有機堿選自但不局限于二異丙基胺基鋰、二（三甲基硅基）氨基鋰、 二（三甲基硅基）氨基鈉、二（三甲基硅基）氨基鉀，所用溶劑是乙醚、四氫呋喃、1，4-二 氧六環(huán)等醚類或正己烷、甲苯、苯等烴類，或由這些單一溶劑組成的混合溶劑；反應(yīng)溫度 為-100 ~40 °C。
[0033] 所述的利用還原法脫除手性輔基，還原劑選自硼氫化鈉、硼氫化鋰、四氫鋁鋰、二 異丙基氫化鋁鋰中的一種；所用溶劑是甲醇、乙醇醇類，或是四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)醚 類，也可以是水，還可以是由這些單一溶劑組成的混合溶劑；反應(yīng)溫度-20~KKTC。
[0034] 所述的分子內(nèi)酯交換反應(yīng)所使用催化劑，為苯磺酸或是苯環(huán)上有取代的苯磺酸， 它們是游離的，也可以是與有機堿反應(yīng)形成的鹽；所用溶劑是1，4-二氧六環(huán)或聯(lián)苯醚等醚 類或苯、甲苯、二甲苯等烴類，或由這些單一溶劑組成的混合溶劑；反應(yīng)溫度40~120°C。
[0035] 需要特別強調(diào)的是，本發(fā)明所述的具有特定構(gòu)型的(6-芐基丁內(nèi)酯的制備方法， 除了可以制備（S)或者（R)構(gòu)型(6-芐基丁內(nèi)酯外，還可以制備苯環(huán)上芳香碳原子被氮、氧 或硫等原子取代的（S)或者（R)構(gòu)型(6-芐基丁內(nèi)酯類似物。
[0036] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：原料廉價易得，步驟短，收率高，光學(xué)純 度高。
[0037] 表1本發(fā)明與現(xiàn)有文獻報道目標(biāo)化合物技術(shù)數(shù)據(jù)對比
[0038]
[0039] 需要指出的是，優(yōu)于不同文獻其起始原料不同，反應(yīng)總步驟以及總收率亦有區(qū)別。
【具體實施方式】：
[0040] 下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述，顯然，所 描述的實施例僅僅是本發(fā)明部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本 領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的其他實施例，都應(yīng)屬于本發(fā)明保 護的范圍。
[0041] 實施例
[0042] 1、（R)-P-(3, 4-二甲氧基芐基）丁內(nèi)酯的制備
[0044]將3, 4-二甲氧基苯丙酸（2. lg, IOmmol, LOeq.)溶于60mL無水THF 中，于_20°C滴 加特戊酰氯（I. 2mL, IOmmol, 1.0 eq.)和三乙胺（4. 2mL, 30mmol, 3. Oeq.)，繼續(xù)攪拌 20min。 滴加（S) -4-芐基-2-惡唑烷酮（la, I. 6g，9. Ommol，0? 9eq.)的 THF 溶液（20mL)，一次性加 入LiCl (420mg, IOmmol, 1.0 eq.)，于該溫度下繼續(xù)攪拌20min。然后升至室溫繼續(xù)攪拌2h。 TLC顯示原料反應(yīng)完全。反應(yīng)液減壓濃縮至約20mL，乙酸乙酯稀釋，依次用5%硫酸氫鉀水 溶液、10%碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮。得白 色固體（2a)3.27g，收率 98.0%。[a]D25=+45.1 (c L(^CHCl3)51H NMR(400MHz，CDC13) 8 7. 31 - 7. 38 (m, 3H), 7. 17 (d, J = 6. 7Hz, 2H), 6. 81 (m, 3H), 4. 67 (m, 1H), 4. 21 - 4. 15 (m, 2H), 3. 88 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 3. 35 - 3. 16 (m, 3H), 3. 04-2. 91 (m, 2H), 2. 75 (dd, J = 13. 3, 9. 6Hz, 1H) ;13C NMR(100MHz, CDC13) S 172. 49, 153. 46, 148. 88, 147. 51，135. 17