一種1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及含氮雜環(huán)化合物的制備技術(shù)領域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的結(jié)構(gòu)式如下：
其在藥物化學以及有機合成領域有著廣泛的應用，尤其作為特力利汀的一種重要中間 體。
[0003]特力利汀，英文名稱：了61^11811?^11，化學名為3-[[(23,43)-4-[4-(3-甲 基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲?；鵠噻唑烷，商品名為 Tenelia，結(jié)構(gòu)式如下：
該藥由三菱田邊與第一三共公司聯(lián)合研究開發(fā)。特力利汀于2011年9月在日本獲批 準上市，臨床上用于二型糖尿病的治療。
[0004]目前，式I化合物的制備方法主要有如下幾種： 1)原研公司三菱制藥的專利W02002/014271公布了 1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡 唑-5-基）哌嗪的制備方法，其反應式如下：
該方法收率極低，不適合于進行工業(yè)化的放大生產(chǎn)。
[0005] 2)專利WO 2012/099915公布了使用醋酸鈀催化劑偶聯(lián)的制備方法。其反應式如 下：
該方法雖然避免了使用高毒的縮合試劑，但是使用昂貴的鈀催化劑，成本非常高昂。
[0006] 3)原研公司三菱制藥的專利W02012/165547公布了另一種1-(3-甲基-1-苯 基-m-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法，該方法以劇毒的十硫化四磷為縮合試劑，不適合于 進行工業(yè)化的放大生產(chǎn)。
[0007] 4)專利CN103275010公布了使用Lawesson等縮合試劑替換高毒的十硫化四磷的制備 方法。該方法所使用Lawesson等縮合試劑仍然價格不菲，生產(chǎn)成本很高，不適合進行工業(yè) 化的放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪 的制備方法，不使用劇毒或昂貴的試劑，污染少，收率較高，成本低，同時具有反應步驟短、 安全性好、操作簡便的優(yōu)點，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)，尤其適于作為特力利汀藥物的中 間體合成。
[0009] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種1-(3-甲基-1-苯 基-m-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法，將哌嗪(式III)與3-氧-二硫丁酸甲酯(式IV)加 入到極性質(zhì)子溶劑中進行反應，所得反應液再與苯肼(式II)在催化劑催化下反應，所得產(chǎn) 物經(jīng)后處理提純得到1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪(式i);其反應式為
[0010] 進一步地，反應溫度為70~80°C。
[0011] 進一步地，所述極性質(zhì)子溶劑為甲醇，乙醇，水或異丙醇。
[0012] 進一步地，所述極性質(zhì)子溶劑為乙醇。
[0013] 進一步地，所述催化劑為有機酸。
[0014] 進一步地，所述催化劑為冰乙酸或?qū)妆交撬帷?br>[0015] 進一步地，所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物質(zhì)的量之比為1: (1.05~ I. 3) : (I. 05 ~I. 3)。
[0016] 進一步地，所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物質(zhì)的量之比為1:1. 1:1. 1。
[0017] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于： 1) 本發(fā)明方法制備簡便，工藝條件合理，污染少，反應收率高； 2) 本發(fā)明方法操作條件易于控制，催化試劑易得，反應步驟短，通過一步反應即可得到 產(chǎn)物，周期短，成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有較大的實施價值和社會經(jīng)濟效益。
【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明提供一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪(式I)的制備方法， 以3-氧-二硫丁酸甲酯(式IV)、哌嗪(式III)和苯肼(式II)為起始原料，通過親核取代， 酸催化下環(huán)合，能夠制得化合物I。
[0019] 反應式如下：
該方法克服了現(xiàn)有技術(shù)中使用劇毒或昂貴試劑的缺點，成本低、收率高，適合于工業(yè)化 生產(chǎn)，經(jīng)濟效益高。
[0020] 下面舉例對本發(fā)明作進一步詳細說明。
[0021] 實施例1 向干燥潔凈的IL四口瓶中加入乙醇500ml，開攪拌，再加入50.0 g (337mmol)化合物 IV和30. 5g (354mmol)化合物III，將體系升溫至70~80°C保溫5h，再將反應體系降溫至 45~50°C，加入苯肼38. 3g(354mmol)，加入冰乙酸0. 5g，將體系再次升溫至70~80°C保 溫反應2h，取樣跟蹤至反應完全。反應畢，將體系降溫至40~45°C，減壓濃縮至基本無餾 分，將體系降溫至20~30°C再加入自來水300ml，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=2~3,水相使用醋酸 異丙酯200ml萃取2次，水相再使用30%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10~11，有類白色固體析出， 將體系降溫至0~5°C保溫Ih后過濾得到1- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪(式 l) 粗品，使用乙醇和水（1:8)重結(jié)晶精制得到1_(3_甲基-1-苯基-IH-吡唑_5_基）哌嘆 白色固體。收率82. 5%。
[0022] H-NMR (300MHz, DMS0-D6) dl. 87 (3H, s), 2.14 (3H, m), 2.72 - 2.74 (8H, m) ，5. 77 (1H, m), 7.26 (1H, t), 7.44 (2H,t，J=7.8Hz), 47.74 (2H, d,J=7.8Hz)。
[0023] 實施例2 向干燥潔凈的IL四口瓶中加入乙醇500ml，開攪拌，再加入50.0 g (337mmol)化合物 IV和37. 7g (438mmol)化合物III，將體系升溫至70~80°C保溫5h，再將反應體系降溫至 45~50°C，加入苯肼47. 4g (438mmol)，加入冰乙酸0. 5g，將體系升溫至70~80°C保溫 2h，取樣跟蹤至反應完全。反應畢，將體系降溫至40~45°C，減壓濃縮至基本無餾分，將體 系降溫至20~30°C再加入自來水300ml，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=2~3,水相使用醋酸異丙酯 萃取(每次200ml，萃取2次)，水相再使用30%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10~11，類白色固體析 出，將體系降溫至0~5°C保溫Ih后過濾得到1- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪 (I)粗品，使用乙醇和水（1:8)重結(jié)晶精制得到1_(3_甲基-1-苯基-IH-吡唑_5_基）哌 嗪（I)白色固體。收率85. 1%。
[0024] H-NMR (300MHz, DMS0-D6) dl. 87 (3H, s), 2.14 (3H, m), 2.72 - 2.74 (8H, m)，5. 77 (1H, m), 7.26 (1H, t), 7.44 (2H,t，J=7.8Hz), 47.74 (2H, d,J=7.8Hz)。
[0025] 實施例3 向干燥潔凈的IL四口瓶中加入乙醇500ml，開攪拌，再加入50.0 g (337mmol)化合物 IV和31. 9g (371mmol)化合物III，將體系升溫至70~80°C保溫5h，再將反應體系降溫 至45~50°C，加入苯肼40.1 g (371mmol)，加入冰乙酸0. 5g，將體系升溫至70~80°C保 溫2h，取樣跟蹤至反應完全。反應畢，將體系降溫至40~45°C，減壓濃縮至基本無餾分，將 體系降溫至20~30°C再加入自來水300ml，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH=2~3,水相使用醋酸異丙 酯萃取，每次200ml，萃取2次，水相再使用30%氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至10~11，類白色固體析 出，將體系降溫至0~5°C保溫Ih后過濾得到1- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪 (I)粗品，使用乙醇和水（1:8)重結(jié)晶精制得到1_(3_甲基-1-苯基-IH-吡唑_5_基）哌 嗪(式I)白色固體。收率86. 2%。
[0026] H-NMR (300MHz, DMS0-D6) dl. 87 (3H, s), 2.14 (3H, m), 2.72 - 2.74 (8H, m)，5. 77 (1H, m), 7.26 (1H, t), 7.44 (2H,t，J=7.8Hz), 47.74 (2H, d,J=7.8Hz)。
[0027] 應用本發(fā)明實施例方法，相比于專利WO 2012/099915的方法，制得式I化合物產(chǎn) 品成本降低約30%。
[0028] 應用本發(fā)明實施例方法，相比于專利CN103275010的方法，制得式I化合物產(chǎn)品成 本降低約20%。
【主權(quán)項】
1. 一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方法，其特征在于：將哌嗪 (式III)與3-氧-二硫丁酸甲酯(式IV)加入到極性質(zhì)子溶劑中進行反應，所得反應液再 與苯肼(式II)在催化劑催化下反應，所得產(chǎn)物經(jīng)后處理得到M3-甲基-1-苯基-IH-吡 唑-5-基）哌嗪(式i);其反應式為〇2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方 法，其特征在于反應溫度為70~80 °C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方 法，其特征在于所述極性質(zhì)子溶劑為甲醇，乙醇，水或異丙醇。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方 法，其特征在于所述極性質(zhì)子溶劑為乙醇。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方 法，其特征在于所述催化劑為有機酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方 法，其特征在于所述催化劑為冰乙酸或?qū)妆交撬帷?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方 法，其特征在于所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物質(zhì)的量之比為1: (1.05~1.3): (1. 05 ~1. 3)〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制備方 法，其特征在于所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物質(zhì)的量之比為1:1. 1:1. 1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物中間體合成技術(shù)領域，尤其涉及含氮雜環(huán)化合物的制備技術(shù)領域，具體公開了一種1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制備方法。本方法以3-氧-二硫丁酸甲酯、哌嗪和苯肼為起始原料，通過親核取代、酸催化下環(huán)合，制得1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)？哌嗪。本發(fā)明避免了使用劇毒或昂貴的試劑，同時反應步驟短，安全性好，操作簡便，適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D231/38
【公開號】CN105175337
【申請?zhí)枴?br>【發(fā)明人】王平, 張少平, 劉勁松, 焦興斌, 周文峰
【申請人】滄州那瑞化學科技有限公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2015年9月11日