多靶點型他米巴羅汀衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及多靶點型他米巴羅汀衍生物及其制備方法， 以及這些化合物的醫(yī)藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 維甲酸受體是核受體（nuclear receptors，NR)超家族的一個子家族，它由2類受 體組成，分別為維甲酸受體（retinoic acid receptors, RARs)和維甲酸X受體（retinoid X rec印tors, RXRs)，RARs和RXRs又分別包括a、0和y三個亞型。維甲酸類化合物 (retinoids)是4000余個天然及合成化合物的總稱，它們在結(jié)構(gòu)與功能上均與維生素 A(retinol)的代謝產(chǎn)物：全反式維甲酸（all-trans-retinoic acid, ATRA)有關(guān)。維甲酸 類化合物具有廣泛的生物學(xué)作用，在維持機體正常功能、抗腫瘤、治療皮膚病和代謝疾病等 方面具有重要的作用，其主要作用機制是通過結(jié)合和激活核受體RAR或RXR而調(diào)節(jié)靶基因 的轉(zhuǎn)錄，進而調(diào)節(jié)功能性蛋白的表達來實現(xiàn)其生理作用。目前已上市的維甲酸受體亞型選 擇性藥物包括他米巴羅汀（tamibarotene，AM80)和Bexarotene。
[0003] 維甲酸類化合物臨床應(yīng)用中常見副作用有皮膚粘膜干燥，頭痛，骨與關(guān)節(jié)疼痛，潰 瘍，惡心，嘔吐等。ATRA、13-cisRA等經(jīng)常出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，這是限制維甲類化合物的主要原 因，因為耐藥的發(fā)生，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)、療效不佳甚至治療失敗；另外，一些維甲類藥物長期用 藥的毒副作用較大，一方面影響了這類藥物的療效，另一面也使得病人的依從性降低，影響 了藥物的臨床應(yīng)用。
[0004] 他米巴羅汀〇^111讓31(^6116，六180)化學(xué)名為4-[(5,5,8,8-四甲基-6,7-二氫 萘-2-基）氨基甲酰]苯甲酸。由日本東光制藥株式會社開發(fā)，是第一個上市的RARa亞 型選擇性激動劑，它針對ATRA的耐藥性而開發(fā)，是對急性早幼粒細胞白血病復(fù)發(fā)患者具有 顯著分化誘導(dǎo)能力的藥品。該藥物顯示對ATRA緩解后復(fù)發(fā)的APL具有顯著有效性，對ATRA 應(yīng)答困難患者的有效性也可期待。與全反式維甲酸（ATRA)相比，其具有更高的療效、更低 的耐藥性等優(yōu)點，但是，其毒副作用包括高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、皮疹、骨痛、維甲 酸綜合征和致畸胎作用等限制了它的臨床使用。
[0005] 羥基脲（Hydroxycarbamide，HU)是一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，可阻止核苷酸 還原為脫氧核苷酸，干擾嘌呤及嘧啶堿基生物合成，選擇性地阻礙DNA合成，對RNA及蛋白 質(zhì)合成無阻斷作用。它是一種周期性的特異性藥，對S期細胞敏感。臨床上用于惡性黑色 素瘤、胃癌、腸癌、乳癌、膀胱癌等實體瘤的治療。目前研究還發(fā)現(xiàn)它與丙戊酸協(xié)同作用，可 以更好地調(diào)節(jié)骨髓性白血病細胞中的NKG2DLS配體從而加強NK細胞的介入，起到更好的抗 白血病的作用。
[0006] 5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU)化學(xué)名為2, 4-二羥基-5-氟嘧啶，為嘧啶類 的氟化物，屬于抗代謝抗腫瘤藥，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)換 成胸腺嘧啶核苷核，干擾DNA合成。對RNA的合成也有一定的抑制作用，臨床用于結(jié)腸癌、 直腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、頭頸部鱗癌、皮膚癌、肝癌、膀胱 癌等。目前臨床上有許多藥物可與5-FU聯(lián)合應(yīng)用以增強細胞毒性，此外，已有一些與5-FU聯(lián)合用藥用于治療白血病的研究。
[0007] 來那度胺（Lenalidomide/Revlimid)化學(xué)名為3_(7_氨基-3-氧代-IH-異口引 哚-2-基）哌啶-2, 6-二酮。由美國Celgene公司開發(fā)，是沙利度胺的衍生物，臨床上用于 治療骨髓增生異常綜合征及與地塞米松聯(lián)合用藥治療多發(fā)性骨髓瘤。來那度胺對細胞內(nèi)多 種生物途徑都有影響。在臨床I、II期研究中發(fā)現(xiàn)其對多種腫瘤有抑制作用，包括多發(fā)性骨 髓瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、腎癌、黑色素瘤、肝癌、慢性淋巴細胞白血病。
[0008] 他米巴羅汀（AM80)、羥基脲（Hydroxycarbamide)、5_氟尿啼啶（5-FU)、來那度胺 (Revlimid)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0010] 多祀點藥物（multitargetdrugs)是當今新藥研究的一個重要趨勢，它指可以同 時作用于同一疾病的多個不同病理靶點而發(fā)揮協(xié)同治療作用的藥物，其通過全面調(diào)節(jié)疾病 相關(guān)的多個靶標而起到更佳的治療效果、更少的副作用和更低的耐藥性，尤其適用于治療 多病理機制和多基因相關(guān)的各種重大疾病，包括白血病及其他惡性腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾 病、心血管疾病和代謝性疾病等。
[0011] 針對惡性腫瘤的多重發(fā)病機制、多個病理環(huán)節(jié)設(shè)計多靶點藥物或協(xié)同前藥已成為 當前藥物設(shè)計領(lǐng)域的重要策略。藥物在體內(nèi)代謝降解，釋放出多個藥效結(jié)構(gòu)后再分別結(jié)合 不同靶點而實現(xiàn)協(xié)同調(diào)節(jié)作用，可以產(chǎn)生更好的治療效果和更少的副作用等。此外，協(xié)同前 藥或多靶點藥物相比聯(lián)合用藥具有單一的理化特性和均一的藥代動力學(xué)特性，可以避免藥 物混合物的組分間相互作用以及各組分吸收分布代謝不同步等問題，從而可以更好的發(fā)揮 協(xié)同作用，尤其在低濃度情況下，多靶點藥物的療效明顯好于對應(yīng)的單靶點藥物聯(lián)合用藥 的療效。因而采用拼合原理設(shè)計合成具有協(xié)同治療作用的新型抗癌藥物，對于尋找療效更 佳、耐藥性和副作用更低的抗癌藥物具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種多靶點型他米巴羅汀衍生物，本發(fā)明還 提供該衍生物的制備方法和應(yīng)用。
[0013] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0014] 1.多靶點型他米巴羅汀衍生物
[0015] -種多靶點型他米巴羅汀衍生物，是具有下列結(jié)構(gòu)的化合物之一：
[0016]
[0017] N- (5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫-2-萘基）-4-((脲氧基）羰基）苯甲酰胺 (1);
[0018]
[0019] (5-氟-2, 4-二氧基-3, 4-二氫嘧啶-1(2H)_基）甲基-4-((5,5, 8, 8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氫-2-萘基）氨基甲?；┍郊姿狨ィ?);
[0020]
[0021] N1- (2- (2, 6-哌啶二酮-3-基）-1-氧代異吲哚啉-4-基）-N4 (5, 5, 8, 8-四甲 基-5, 6, 7, 8-四氫-2-萘基）對苯二甲酰胺（5)。
[0022] 2.多靶點型他米巴羅汀衍生物的制備方法
[0023] 本發(fā)明化合物N-(5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫-2-萘基）-4-((脲氧基）羰 基）苯甲酰胺（1)的制備方法，步驟如下：
[0024] 將他米巴羅汀（AM80)溶于無水四氫呋喃中，于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基） 碳酰二亞胺鹽酸鹽作用下與五氟苯酚縮合，將所得反應(yīng)液加入羥基脲縮合得到目標化合物 1 ;
[0025] 合成路線如下：
[0027] 反應(yīng)條件：（a).五氟苯酚，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽，羥 基脈；
[0028] 具體制備步驟如下：
[0029] 將Immol他米巴羅汀（AM80)溶于無水四氫咲喃中，冰浴下加入I. Immol 1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽，加入I. lmmol事先用N，N-二甲基甲酰胺溶 好的五氟苯酚；室溫反應(yīng)12h，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完成后，蒸除溶劑待用；先將Immol羥基 脲溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入12mL N-甲基嗎啉，將上部的五氟苯酚酯溶于無水二氧 六環(huán)中，滴入N，N-二甲基甲酰胺反應(yīng)液中；室溫反應(yīng)12h，直接過柱，用乙酸乙酯/石油醚 =5/1體積比洗脫得白色固體即為化合物1。
[0030] 本發(fā)明化合物（5-氟-2, 4-二氧基-3, 4-二氫嘧啶-I (2H)-基）甲 基-4-((5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7,8_四氫-2-萘基）氨基甲?；┍郊姿狨ィ?)的制備方 法，步驟如下：
[0031] 5-氟尿嘧啶（5-FU)于體積百分比37%的甲醛溶液中反應(yīng)得到中間體2,中間體2 在四氫呋喃中于二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶催化下與他米巴羅?。ˋM80)反應(yīng)得 目標化合物3 ;
[0032] 合成路線如下：
[0034] 具體制備步驟如下：
[0035] 將IOmmol 5-氟尿嘧啶（5-FU)和3mL體積百分比37%的甲醛水溶液混合，60°C下 攪拌2h，減壓蒸除水分，得到無色粘稠油狀物；所得油狀物用無水乙腈溶解，加入他米巴羅 ?。ˋM80) IOmmol，二環(huán)己基碳二亞胺Ilmmol和4-二甲氨基吡啶lmmol ;24h后，TLC監(jiān)測反 應(yīng)完全，蒸除溶劑，加入乙酸乙酯溶解，有機相分別用水、IM鹽酸、飽和碳酸氫鈉、飽和氯化 鈉洗滌；用無水硫酸鎂干燥，過濾蒸除溶劑，殘留物用硅膠柱分離，二氯甲烷/甲醇=60:1 體積比，得到白色固體即為化合物3。
[0036] 本發(fā)明化合物N1-(2-(2, 6-哌啶二酮-3-基）-1_氧代異吲哚 啉-4-基）-N4 (5, 5, 8, 8-四甲基-5, 6, 7, 8-四氫-2-萘基）對苯二甲酰胺（5)的制備方法， 步驟如下：
[0037] 他米巴羅?。ˋM80)在N，N_二甲基甲酰胺催化下與氯化亞砜回流反應(yīng)得對應(yīng)的