一種益腎健骨的中藥組合物在制備治療芳香化酶抑制劑導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)疼痛的藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種益腎健骨的中藥組合物的新用途，特別涉及一種益腎健骨的中藥 組合物在制備治療芳香化酶抑制劑導(dǎo)致的骨關(guān)節(jié)疼痛的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 乳腺癌是女性惡性腫瘤中最常見的一種，也是主要的致死癌種。據(jù)世界衛(wèi)生組織 國(guó)際癌癥研究中心發(fā)布的GL0B0CAN 2012估計(jì)，2012年全球女性乳腺癌新診斷病例約170 萬(wàn)例，死亡52. 2萬(wàn)例。在我國(guó)，乳腺癌居女性癌癥發(fā)病的第1位，每年新發(fā)病例約21萬(wàn)，死 亡率8. 65/10萬(wàn)，居女性癌癥死亡的第6位。目前，乳腺癌的治療手段主要以手術(shù)治療為主， 術(shù)后輔以化療、放療及內(nèi)分泌治療。據(jù)統(tǒng)計(jì)，大約75%的乳腺癌患者激素受體陽(yáng)性，需要接 受內(nèi)分泌治療。
[0003] 第三代芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。國(guó)際多個(gè)大 規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：芳香化酶抑制劑具有較他莫昔芬更確切的療效和更好的耐受性， 使無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率下降。長(zhǎng)期服用AIs導(dǎo)致的骨關(guān) 節(jié)癥狀（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms, AIMSS)發(fā)病率高 達(dá)50%，嚴(yán)重影響了乳腺癌患者的生活質(zhì)量和對(duì)AIs治療的依從度。目前AHISS的發(fā)病機(jī) 制和治療方法都尚處于研究探索階段，由于缺乏有效的干預(yù)措施，A頂SS將是中止內(nèi)分泌治 療及腫瘤復(fù)發(fā)的一大隱患。
[0004] 我國(guó)傳統(tǒng)中藥具有副作用小，整體治療和調(diào)理的特點(diǎn)，能有效改善患者的病情。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于公開一種益腎健骨的中藥組合物在制備治療芳香化酶抑制劑導(dǎo) 致的骨關(guān)節(jié)疼痛的藥物中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明目的是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：該藥物組合物的原料藥組成及重量份 為：熟地150-250份，山萸肉100-200份，菟絲子60-150g，川牛膝100-200份，香附70-160 份，當(dāng)歸70-150份，茯苓100-200份，白芍100-200份，川考60-150份，延胡索100-200份， 透骨草100-200份，絡(luò)石藤150-250份。
[0007] 本發(fā)明所述的中藥組合物還可以為：
[0008] 熟地180-220份，山萸肉120-180份，菟絲子80-120g，川牛膝120-180份，香 附80-150份，當(dāng)歸80-130份，茯苓120-180份，白芍120-180份，川芎80-130份，延胡索 120-180份，透骨草120-180份，絡(luò)石藤160-220份。
[0009] 本發(fā)明所述的中藥組合物優(yōu)選為：
[0010] 該藥物組合物的原料藥為：熟地200份，山萸肉150份，菟絲子100份，川牛膝150 份，香附100份，當(dāng)歸100份，茯苓150份，白芍150份，川考100份，延胡索150份，透骨 草150份，絡(luò)石藤200份。
[0011]本發(fā)明所述的中藥組合物還可以優(yōu)選為：熟地190份，山萸肉170份，菟絲子 ll〇g，川牛膝120份，香附130份，當(dāng)歸120份，茯苓170份，白芍130份，川芎120份，延胡 索130份，透骨草160份，絡(luò)石藤190份。
[0012] 本發(fā)明所述的中藥組合物還可以優(yōu)選為：熟地180份，山萸肉120份，菟絲子80g， 川牛膝180份，香附140份，當(dāng)歸90份，茯苓130份，白芍170份，川芎90份，延胡索170份， 透骨草130份，絡(luò)石藤170份。
[0013] 所述的中藥組合物，采用本領(lǐng)域的公知技術(shù)制成各種劑型，其劑型為膠囊劑、顆粒 劑、片劑、丸劑、散劑等藥學(xué)上可接受的劑型。
[0014] 優(yōu)選顆粒劑、膠囊劑、丸劑或片劑。
[0015] 所述的中藥組合物的制備方法，該方法可以為：藥味加水煎煮，濾過(guò)，濃縮，加輔料 適量，混勾，干燥，制粒，即得。
[0016] 所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于該方法優(yōu)選為：藥味加水煎煮2次，第 一次60min，第2次30min,濾過(guò)，濃縮，加輔料適量，混勾，干燥，制粒，即得。
[0017] 本發(fā)明是發(fā)明人通過(guò)多年臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)的方劑，補(bǔ)腎健骨、調(diào)肝通絡(luò)。本方熟地黃 滋陰補(bǔ)腎，填精益髓；香附疏肝解郁，理氣寬中，共為君藥。山茱萸、菟絲子、川牛膝補(bǔ)肝腎， 強(qiáng)腰膝，堅(jiān)筋骨，三藥與熟地配伍共奏補(bǔ)腎強(qiáng)腰健骨之效；當(dāng)歸甘辛苦溫，養(yǎng)血和血，白芍養(yǎng) 血斂陰，柔肝緩急，歸、芍與香附同用，補(bǔ)肝體而助肝用，使血和則肝和，血充則肝柔，均為臣 藥。木郁不達(dá)致脾虛不運(yùn)，故佐以茯苓健脾益氣，實(shí)土以御木侮。熟地、歸芍等陰柔補(bǔ)血之 品配以川芎行氣活血，動(dòng)靜相宜，補(bǔ)而不滯。延胡索辛苦性溫入肝經(jīng)，行血中氣滯以達(dá)行氣 活血止痛之功。透骨草、絡(luò)石藤歸肝腎經(jīng)，通絡(luò)止痛，倶為佐藥。
[0018] 本發(fā)明所述的中藥組合物具有治療芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀的作用，效果 顯著。相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀是指疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、手類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明所述的中藥組合物 能夠減輕疼痛、改善關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能、改善手部關(guān)節(jié)疼痛、僵硬和功能。
【附圖說(shuō)明】
[0019] 圖1為BPI疼痛最劇烈程度變化趨勢(shì)圖；
[0020] 圖2為BPI疼痛程度變化趨勢(shì)圖；
[0021] 圖3為BPI疼痛相關(guān)影響變化趨勢(shì)圖；
[0022] 圖4為TOMAC疼痛程度變化趨勢(shì)圖；
[0023] 圖5為W0MAC僵硬程度變化趨勢(shì)圖；
[0024] 圖6為W0MAC功能狀況變化趨勢(shì)圖；
[0025] 圖7為M-SACRAH疼痛程度變化趨勢(shì)圖；
[0026] 圖8為M-SACRAH僵硬程度變化趨勢(shì)圖；
[0027] 圖9為M-SACRAH功能狀況變化趨勢(shì)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明但不限于本發(fā)明。
[0029] 實(shí)驗(yàn)例1 :益腎健骨顆粒對(duì)乳腺癌芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀的作用
[0030] 1、研究方法
[0031] 1. 1研究設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究。
[0032] 1.1.1研究中心
[0033] 全部病例于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科、北京腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合 科、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院門診和病房完成。
[0034] 1. 1. 2隨機(jī)方法
[0035] 本研究采用區(qū)組隨機(jī)法。
[0036] 1. 1. 3盲法設(shè)計(jì)
[0037] 本研究采用雙盲設(shè)計(jì)。
[0038] 1. 1. 4對(duì)照設(shè)置
[0039] 中藥組與對(duì)照組之間組間對(duì)照；治療前與治療后自身前后對(duì)照。安慰劑由95%的 糊精和5%的藿香組成，以保證外觀，氣味，質(zhì)地及口味的相似程度。
[0040] 1. 2研究對(duì)象
[0041] 1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)
[0042] ⑴有明確病理診斷的I -III期乳腺癌患者，完成手術(shù)、放化療，經(jīng)檢查證實(shí)無(wú)腫瘤 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。
[0043] ⑵服用第三代芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑、阿那曲唑、依西美坦）后出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)癥狀 (關(guān)節(jié)痛、肌痛、骨痛、僵硬等肌肉骨骼關(guān)節(jié)癥狀），癥狀持續(xù)1個(gè)月，BPI-SF量表評(píng)分多3 分。
[0044] ⑶中醫(yī)辨證符合肝腎不足，氣郁絡(luò)阻證（評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)見附錄）。
[0045] ⑷預(yù)計(jì)生存期大于6個(gè)月。
[0046](5)EC0G評(píng)分為0-2分。
[0047](6)自愿參加本研究，簽署知情同意書。
[0048]1. 3. 2排除標(biāo)準(zhǔn)
[0049] ⑴患有內(nèi)分泌疾病及影響骨代謝的慢性?。ㄈ缂卓?、甲減、糖尿病、Cushing綜合 征、慢性肝病、腎病、原發(fā)性骨髓瘤、骨腫瘤、骨轉(zhuǎn)移等）。
[0050] ⑵近3個(gè)月正在服用除鈣劑之外的影響骨代謝藥物（如糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、 肝素、抗驚厥藥、利尿劑、雙磷酸鹽類藥物等）的患者。
[0051] ⑶有鈣劑及維生素D使用禁忌癥者。
[0052] ⑷診斷明確的原發(fā)骨關(guān)節(jié)病患者。
[0053] (5)合并其他臟器原發(fā)腫瘤的患者及有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。
[0054](6)妊娠或有精神病史及認(rèn)知障礙無(wú)法合作的病人。
[0055]1. 4干預(yù)措施：
[0056]1.4.1基礎(chǔ)用藥規(guī)定
[0057] 所有入組病人均需服用第三代芳香化酶抑制劑中的一種和碳酸鈣D3片：
[0058] ⑴來(lái)曲唑（Letrozol)商品名：弗隆，2. 5mg/d 口服，北京諾華制藥有限公司；或芙 瑞，2. 5mg/d 口服，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。
[0059] ⑵阿那曲唑（Anastrozole)商品名：瑞寧得，lmg/d口月艮，阿斯利康有限公司。
[0060] ⑶依西美坦（Exemestane)商品名：阿諾新，25mg/d 口服，輝瑞有限公司。
[0061]⑷碳酸?丐 D3 片（Calclium Carbonate and Vitamin D3)商品名：?丐爾奇 D 片（?丐 元素600mg+VitD3125IU/片）：2片/天，口服，惠氏制藥有限公司。
[0062] 1. 4. 2 中藥組
[0063] 益腎健骨顆粒（使用實(shí)施例1的方法制備的樣品），每日早晚各1次，每次1袋（約 12g)，溫開水沖服。療程：12周。
[0064] 1. 4. 3 對(duì)照組
[0065]安慰劑顆粒，每日早晚各1次，每次1袋（約12g)，溫開水沖服。療程：12周。
[0066] 1. 5觀察與療效評(píng)價(jià)指標(biāo)
[0067] 1.5. 1人口學(xué)資料
[0068] 1.5. 2腫瘤病史
[0069] 1. 5. 3芳香化酶抑制劑相關(guān)骨關(guān)節(jié)癥狀
[0070] 患者骨關(guān)節(jié)疼痛部位、出現(xiàn)時(shí)間、嚴(yán)重程度，是否存在晨僵、腫脹、腕管綜合征和扳 機(jī)指。
[0071] 1. 5. 4觀察時(shí)點(diǎn)的規(guī)定
[0072]1. 5. 5療效評(píng)價(jià)指標(biāo)
[0073] 1. 5. 5. 1主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)
[0074]簡(jiǎn)明疼痛量表簡(jiǎn)版（Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF):簡(jiǎn)明疼痛量表 (BPI)由威斯康星大學(xué)神經(jīng)科疼痛研究小組研制，適合于各類人群的臨床疼痛評(píng)估。在此量 表的基礎(chǔ)上進(jìn)行刪減，得出簡(jiǎn)明疼痛量表簡(jiǎn)版（BPI-SF)，其信度和效度已被多項(xiàng)研究所證 實(shí)。BPI-SF分為兩個(gè)主要評(píng)估領(lǐng)域：疼痛程度（包括疼痛最劇烈程度、疼痛最輕微程度，疼 痛平均程度和目前疼痛的程度）和疼痛相關(guān)影響（包括一般活動(dòng)，情緒，行走能力，日常工 作，與他人關(guān)系，睡眠和生活興趣）。量表問(wèn)題項(xiàng)主要采用數(shù)字評(píng)分法（NAS，0-10分）對(duì)患 者疼痛情況進(jìn)行評(píng)估。分?jǐn)?shù)越高，癥狀越嚴(yán)重。
[0075] 1. 5. 5. 2次要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)
[0076] ⑴西部安大略省和麥克馬斯大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（W