，邊攪拌邊加入處 方量的聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； 5) 混合制粒：將預(yù)混合的鹽酸法舒地爾、乳糖和處方量的微晶纖維素、海藻酸鈉加到 濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混5分鐘，加入已配制好的聚維酮K30乙醇溶液，濕混 200-230秒制軟材，20目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 6) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后選擇20目尼龍 網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中整粒； 7) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的單硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合機(jī)中，設(shè)置 電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合15分鐘； 8) 選擇合適的膠殼，用膠囊填充機(jī)灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 9) 包裝。
[0021] 實(shí)施例4:鹽酸法舒地爾膠囊的制備，步驟如下： 處方：以重量份計(jì)如表3 表3鹽酸法舒地爾組合物處方 制備方法：
1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過(guò)100目篩； 3) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸法舒地爾原料和乳糖以等量遞增法混合； 4) 配制聚維酮K30乙醇溶液：將處方量的95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處 方量的聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； 5) 混合制粒：將預(yù)混合的鹽酸法舒地爾、乳糖和處方量的微晶纖維素、海藻酸鈉加到 濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混5分鐘，加入已配制好的聚維酮K30乙醇溶液，濕混 200-230秒制軟材，20目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒； 6) 干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng)溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后選擇20目尼龍 網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中整粒； 7) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的單硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合機(jī)中，設(shè)置 電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合15分鐘； 8) 選擇合適的膠殼，用膠囊填充機(jī)灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 9) 包裝。
[0022] 實(shí)驗(yàn)例1:流動(dòng)性試驗(yàn) 該實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例1制得的鹽酸法舒地爾晶體的流動(dòng)性進(jìn)行了檢測(cè)。
[0023] 方法：按照本發(fā)明實(shí)施例1的方法連續(xù)制備6批鹽酸法舒地爾(批次：1、2、3、4、5 和6)，分別從6批制得的鹽酸法舒地爾中取樣，采用固定漏斗法，將漏斗置于坐標(biāo)紙上的適 宜高度，使鹽酸法舒地爾晶體從漏斗口自由流下，直到形成的圓錐體頂部與漏斗口接觸，測(cè) 出鹽酸法舒地爾堆積層的斜邊與水平線的夾角(休止角0)。結(jié)果見(jiàn)表4: 表4鹽酸法舒地爾的流動(dòng)性試驗(yàn)結(jié)果
從表4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析，本發(fā)明的鹽酸法舒地爾晶體的流動(dòng)性很好。
[0024] 實(shí)驗(yàn)例2:影響因素試驗(yàn) 1、高溫試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 于40 ± 2°C溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試 驗(yàn)結(jié)果與0天比較。
[0025] 2、高濕度試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 在25±2°C相對(duì)濕度90%±5%的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn) 考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與〇天比較。
[0026] 3、強(qiáng)光照射試驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中， 置于照度為45001x的條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目 進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果與0天比較。結(jié)果見(jiàn)表5 表5影響因素試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高 濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。
[0027] 實(shí)驗(yàn)例3:加速實(shí)驗(yàn) 取實(shí)施例1制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物3批和市售原料，模擬上市包裝，置密 封潔凈容器中，于40°C ±2°C、相對(duì)濕度70%±5%條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于1、 2、3、6個(gè)月末取樣一次，對(duì)各穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表6。
[0028] 表6加速試驗(yàn)結(jié)果
結(jié)果表明：本發(fā)明制備得到的鹽酸法舒地爾晶體化合物，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定 性好，總雜含量低。
[0029] 實(shí)驗(yàn)例4:吸濕性試驗(yàn) 1儀器 PL203電子天平、LRH-250-S恒溫恒濕培養(yǎng)箱、HH-400SD藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱； 2方法 取底部盛有鹽過(guò)飽和溶液的玻璃干燥器(為保證鹽溶液飽和，干燥器底部應(yīng)有過(guò)量的 鹽存在)，干燥器內(nèi)置稱量瓶，在恒溫箱內(nèi)放置48h至恒濕。取樣品約2g，置稱量瓶中，精密 稱定，將瓶蓋打開(kāi)，放入干燥器上部，按不同溫度要求置25°C恒溫恒濕培養(yǎng)箱或20°C穩(wěn)定 性試驗(yàn)箱內(nèi)保存，平行操作3份，在不同時(shí)間分別稱重，計(jì)算不同時(shí)間的吸濕率。
[0030] 計(jì)算公式：吸濕率=(吸濕后藥粉重量-吸濕前藥粉重量）/吸濕前藥粉重 量X 100%。結(jié)果如表7 : 表7吸濕性試驗(yàn)結(jié)果
根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)可知，本發(fā)明制備的鹽酸法舒地爾晶體化合物的吸濕性低，穩(wěn)定性好。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊，其特征在于：所述的組合物由鹽酸法 舒地爾、乳糖、微晶纖維素、海藻酸鈉、聚維酮K30、95%乙醇、單硬脂酸甘油酯、滑石粉制成； 所述的鹽酸法舒地爾為晶體，使用Cu-Ka射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊，其特征在于：以重 量份計(jì)，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、8-10重量份的乳糖、12-14重量份的微晶 纖維素、1. 0-1. 4重量份的海藻酸鈉、0. 5-0. 7重量份的聚維酮K30、6-8重量份的95%乙醇、 0. 2-0. 4重量份的單硬脂酸甘油酯、0. 2-0. 4重量份的滑石粉制成。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊，其特征在于：以重 量份計(jì)，所述組合物由3重量份的鹽酸法舒地爾、9重量份的乳糖、13重量份的微晶纖維素、 1. 2重量份的海藻酸鈉、0. 6重量份的聚維酮K30、7重量份的95%乙醇、0. 3重量份的單硬脂 酸甘油酯、〇. 3重量份的滑石粉制成。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊，其特征在 于，所述的組合物膠囊的制備方法包括以下步驟： 1) 根據(jù)工藝處方量稱量； 2) 原輔料處理：將鹽酸法舒地爾過(guò)100目篩； 3) 預(yù)混合：將處方量的鹽酸法舒地爾原料和乳糖以等量遞增法混合； 4) 配制聚維酮K30乙醇溶液：將處方量的95%乙醇置于不銹鋼桶中，邊攪拌邊加入處 方量的聚維酮K30,攪拌至全部溶解備用； 5) 混合制粒：將預(yù)混合的鹽酸法舒地爾、乳糖和處方量的微晶纖維素、海藻酸鈉加到 濕法混合制粒機(jī)中，開(kāi)啟攪拌電機(jī)干混5分鐘，加入已配制好的聚維酮K30乙醇溶液，濕混 200-230秒制軟材，20目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中制粒；6)干燥：設(shè)置沸騰干燥機(jī)進(jìn)風(fēng) 溫度為60°C，干燥至水分< 3. 5%，干燥后選擇20目尼龍網(wǎng)安裝在搖擺式顆粒機(jī)中整粒； 7) 總混：將整粒后的干顆粒和處方量的單硬脂酸甘油酯、滑石粉加入到混合機(jī)中，設(shè)置 電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)頻率200r/min，開(kāi)啟混合機(jī)混合15分鐘； 8) 選擇合適的膠殼，用膠囊填充機(jī)灌裝，裝量差異符合規(guī)定； 9) 包裝。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊，其特征在于，所述 的鹽酸法舒地爾的晶體的制備方法包括以下步驟： 取鹽酸法舒地爾原料藥，加入30°C的體積為鹽酸法舒地爾重量8倍的水、丙酮、N-甲基 乙酰胺的混合溶劑A中，水、丙酮、N-甲基乙酰胺體積比為4:1:0. 5,得到溶液；然后在所得 溶液的液面的水平方向上施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為〇. 6T的恒定磁場(chǎng)，并在該恒定磁場(chǎng)的條件下向 溶液中滴加體積為鹽酸法舒地爾重量5倍乙醇、異丁醇、乙醚的混合溶劑B，乙醇、異丁醇、 乙醚的體積比為2:3:4 ;滴加完成后，降溫至-3°C，靜置2小時(shí)，過(guò)濾，洗滌，真空干燥，得到 所述的鹽酸法舒地爾晶體。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種血管擴(kuò)張藥物鹽酸法舒地爾組合物膠囊，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。所述的組合物由鹽酸法舒地爾、乳糖、微晶纖維素、海藻酸鈉、聚維酮K30、95%乙醇、單硬脂酸甘油酯、滑石粉制成。所述的鹽酸法舒地爾為新晶型化合物，使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)報(bào)道的鹽酸法舒地爾，經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該新晶型化合物純度高，流動(dòng)性好，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，不易吸濕，臨床應(yīng)用安全可靠，利用該新晶型化合物制得的膠囊劑，溶出度高，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于臨床應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】C07D401/12, A61K31/551, A61K9/48, A61P9/10
【公開(kāi)號(hào)】CN105168176
【申請(qǐng)?zhí)枴?br>【發(fā)明人】劉學(xué)鍵
【申請(qǐng)人】青島藍(lán)盛洋醫(yī)藥生物科技有限責(zé)任公司
【公開(kāi)日】2015年12月23日
【申請(qǐng)日】2015年8月31日