專利名稱：熒光生物芯片診斷設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物芯片診斷設(shè)備，更具體地，本發(fā)明涉及包括多個(gè)帶通濾波器的熒 光生物芯片診斷設(shè)備，多個(gè)帶通濾波器具有在包括多個(gè)光電探測器的圖像傳感器上形成的 金屬納米結(jié)構(gòu)圖樣。診斷設(shè)備分離地連接到生物芯片的下部，以測量從生物芯片發(fā)出的熒
光信號(hào)。
背景技術(shù)：
在常規(guī)的生物芯片中，包含生物分子(例如，脫氧核糖核酸(DNA)或蛋白質(zhì))的參 考樣品規(guī)則地布置在由玻璃、硅、金屬或尼龍制成的襯底上。依據(jù)所布置的參考樣品的類 另|J，生物芯片可分為DNA芯片或蛋白質(zhì)芯片。生物芯片基本上使用在目標(biāo)樣品和固定在襯 底上的參考樣品之間產(chǎn)生的生化反應(yīng)。例如，在參考樣品和目標(biāo)樣品之間產(chǎn)生的生化反應(yīng) 可包括互補(bǔ)的DNA堿基測序或抗原_抗體相互作用。大多數(shù)的生物芯片診斷是通過光學(xué)過程測量生化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。通常，在光學(xué)過 程中使用熒光材料。在使用熒光材料的光學(xué)過程的實(shí)施例中，熒光材料與目標(biāo)樣品結(jié)合，目標(biāo)樣品被 施用于(administer)固定在生物芯片上的參考樣品，以允許熒光材料在參考樣品和目標(biāo) 樣品之間的具體生化反應(yīng)之后遺留下來。然后，當(dāng)外部光源照射熒光材料時(shí)熒光材料發(fā)光， 對(duì)發(fā)出的光進(jìn)行測量。圖1示出了傳統(tǒng)的生物芯片的典型結(jié)構(gòu)。參照?qǐng)D1，在傳統(tǒng)的生物芯片100中，不同類型的參考樣品120以規(guī)則的間隔布置 在由玻璃110等制成的襯底上。在常規(guī)的生物芯片中，參考樣品依據(jù)測量要求而改變。在 蛋白質(zhì)芯片中使用幾百種參考樣品，在DNA芯片中使用幾十萬種或幾百萬種參考樣品。在傳統(tǒng)的生物芯片110中，當(dāng)目標(biāo)樣品被施用于不同類型的參考樣品120時(shí)，參考 樣品120和目標(biāo)樣品之間的生化反應(yīng)發(fā)生。在熒光生物芯片中，目標(biāo)材料在其化學(xué)鍵等中 包含一定量的熒光材料。熒光材料在目標(biāo)樣品和參考樣品120之間的生化反應(yīng)之后遺留下 來。因此，可通過測量遺留下來的熒光材料的量，測量生化反應(yīng)。遺留下來的熒光材料的量可通過測量熒光的強(qiáng)度進(jìn)行測量。遺留下來的熒光材料 的量可依據(jù)生化反應(yīng)的成功程度而改變。由此，從熒光材料產(chǎn)生的熒光的量可依據(jù)遺留下 來的熒光材料的量而改變。在測量熒光強(qiáng)度的常規(guī)方法中，通過用短波長的光照照射樣品， 測量短波長的熒光信號(hào)的強(qiáng)度。而且，在常規(guī)的熒光生物芯片中，同時(shí)應(yīng)用多種熒光蛋白(FP)材料，以通過單次 診斷嘗試獲得多種信息。熒光蛋白材料可包括藍(lán)色熒光蛋白(BFP)、青色熒光蛋白(CFP)、 綠色熒光蛋白(GFP)、黃色熒光蛋白(YFP)等。圖2示出了多種熒光蛋白材料的吸收率(absorptivity)及其熒光光譜。參考圖2，如果使用CFP作為熒光材料，則波長為390nm的光照將是最有效的。在 此情況下，熒光具有450nm的中心波長，熒光在該波長處具有最高的強(qiáng)度。因此，使用具有450nm中心波長的濾波器檢測熒光將是有效的。圖3示出了用于測量從傳統(tǒng)生物芯片產(chǎn)生的熒光信號(hào)的掃描儀。當(dāng)使用多種熒光蛋白材料時(shí)，使用不同類型的激光束作為光照?？赏ㄟ^采用與每種熒光蛋白(FP)材料對(duì)應(yīng)的發(fā)射濾波器，獲得與每種熒光蛋白質(zhì)材料對(duì)應(yīng)的圖像。通常，通過光照從熒光材料產(chǎn)生的熒光的強(qiáng)度與光照的強(qiáng)度相比是非常小的。因 為通過為了增加熒光強(qiáng)度而作為光照的高強(qiáng)度準(zhǔn)直激光束單獨(dú)地為每種樣品測量熒光的 強(qiáng)度，所以測量時(shí)間與樣品數(shù)量成比例增加。因此，當(dāng)樣品數(shù)量從幾百增加到幾萬或幾十萬 時(shí)，測量時(shí)間相應(yīng)地增加。此外，使用分離的光學(xué)設(shè)備或電氣設(shè)備(例如，高精度顯微鏡、CCD照相機(jī)、光電倍 增(PM)管和帶通濾波器)檢測從熒光材料產(chǎn)生的光。這種昂貴的設(shè)備難以使生物芯片商 業(yè)化。典型地，使用電荷耦合器件(CXD)或者互補(bǔ)金屬氧化物半導(dǎo)體(CMOS)光電二極管 作為光電探測器。因?yàn)镃MOS光電二極管具有低靈敏度，所以通常采用CCD照相機(jī)。但是， 因?yàn)橛砂雽?dǎo)體材料制成的CCD照相機(jī)易受熱噪聲影響，所以當(dāng)從熒光材料或發(fā)光材料產(chǎn)生 的光的強(qiáng)度弱時(shí)，長的曝光時(shí)間對(duì)收集光來說是必需的。因?yàn)闊嵩肼曔€與曝光時(shí)間成比例 增加，所以檢測到的光可包含許多噪聲，而且這會(huì)降低光學(xué)檢測效率。為此，安裝昂貴的顯微鏡以增加CCD照相機(jī)中的光學(xué)檢測效率，或者采用用于冷 卻CCD照相機(jī)的系統(tǒng)以減少從熱電子產(chǎn)生的熱噪聲。這些方法也有缺點(diǎn)，例如復(fù)雜的冷卻 過程或者附加的設(shè)備。例如，如果圖3所示的測量設(shè)備通過多種熒光蛋白材料測量熒光信號(hào)，那么應(yīng)該 通過多個(gè)激光源和與激光源具有相同數(shù)量的濾波器，對(duì)每個(gè)樣品進(jìn)行單獨(dú)測量。因此，這種 方法也增加診斷設(shè)備的成本并且具有長的診斷時(shí)間。因?yàn)楣餐褂玫纳镄酒褂脦兹f到幾百萬種參考樣品，所以物理上不可能獲得 每種參考樣品的共同性和可靠性。因此，每種樣品的所有反應(yīng)結(jié)果是不可靠的，因此，通常 使用統(tǒng)計(jì)處理方法來防止這種情況。也就是說，使用通過分配和布置相同樣品來檢查反應(yīng) 結(jié)果可靠性的方法，并且通過統(tǒng)計(jì)方法和計(jì)算機(jī)程序處理反應(yīng)結(jié)果。因此，為了執(zhí)行常規(guī)的生物芯片診斷，附加地需要計(jì)算機(jī)和程序來處理從診斷芯 片獲得的結(jié)果。此外，因?yàn)橥ㄟ^分離的計(jì)算機(jī)程序分析結(jié)果，所以將花費(fèi)許多時(shí)間來得到診 斷結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明提供熒光生物芯片診斷設(shè)備，所述熒光生物芯片診斷設(shè)備包括具有金屬納 米結(jié)構(gòu)圖樣的帶通濾波器，以在沒有準(zhǔn)直激光束和例如掃描儀的昂貴設(shè)備的條件下，提供 高靈敏度并且在短時(shí)間內(nèi)提取診斷結(jié)果。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供了熒光生物芯片診斷設(shè)備，其包括圖像傳感 器，具有多個(gè)光電探測器；以及帶通濾波器單元，具有形成于多個(gè)光電探測器上的多個(gè)帶通 濾波器，其中，多個(gè)帶通濾波器是通過在金屬層中形成納米結(jié)構(gòu)圖樣而實(shí)現(xiàn)的。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了熒光生物芯片診斷設(shè)備，其包括襯底，具有光電二極管區(qū)、垂直電荷轉(zhuǎn)移區(qū)和隔離膜，光電二極管區(qū)檢測來自生物芯片的熒光，垂直 電荷轉(zhuǎn)移區(qū)是電荷轉(zhuǎn)移路徑，其內(nèi)收集有由光電二極管區(qū)中的電致發(fā)光效應(yīng)產(chǎn)生的電荷； 柵極絕緣膜和柵電極，以這種次序形成于襯底上；層間絕緣膜，形成于具有柵電極的襯底 上；以及至少一個(gè)金屬層，被形成以在層間絕緣膜內(nèi)提供電路布線，其中，具有金屬納米結(jié) 構(gòu)的至少一個(gè)帶通濾波器位于至少金屬層的延長線上。有益效果根據(jù)本發(fā)明，因?yàn)闊晒馍镄酒\斷設(shè)備由于生物芯片與光電探測器之間的短間 隔而幾乎沒有光學(xué)損耗，所以能夠提供極好的靈敏度。而且，因?yàn)榭赏ㄟ^依據(jù)熒光蛋白材料 的類型組合用作光照的短波長光束，同時(shí)測量信號(hào)，所以可降低診斷設(shè)備的成本。此外，因 為不管參考樣品的數(shù)量而在單次嘗試中測量信號(hào)，所以可減少診斷時(shí)間。根據(jù)本發(fā)明，所述熒光生物芯片診斷設(shè)備包括信號(hào)處理單元，該信號(hào)處理單元內(nèi) 部具有能夠?qū)υ\斷芯片內(nèi)的測量結(jié)果進(jìn)行分析的程序(用于可靠性檢查和統(tǒng)計(jì)處理)。因 此，可以在不存在需要計(jì)算機(jī)和專門程序的分離分析過程的情況下，在短時(shí)間內(nèi)得到期望 的診斷結(jié)果。


通過參照附圖詳細(xì)地描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方式，本發(fā)明的上述特征和其它特 征以及優(yōu)勢將變得更明顯，其中圖1示出了傳統(tǒng)生物芯片的典型結(jié)構(gòu)；圖2示出了不同熒光蛋白材料的吸收率及其熒光光譜；圖3示出了用于測量從傳統(tǒng)生物芯片產(chǎn)生的熒光信號(hào)的掃描儀；圖4示出了帶通濾波器的金屬納米結(jié)構(gòu)圖樣；圖5是示出了根據(jù)本發(fā)明的生物芯片和連接到生物芯片的下層熒光生物芯片診 斷設(shè)備的橫截面圖；圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式的熒光生物芯片診斷設(shè)備。
具體實(shí)施例方式在下文中，將參照附圖詳細(xì)地描述本發(fā)明的示例性實(shí)施方式。當(dāng)光入射到金屬薄膜上時(shí)，金屬內(nèi)部的電子振動(dòng)并且沿著垂直于入射光方向的電 場行進(jìn)(即，表面等離子體)。因?yàn)槿肷涔庖蜻@些行進(jìn)的電子而衰減，所以入射光不能穿透 預(yù)定深度Lp。也就是說，光根據(jù)金屬內(nèi)部的穿透深度Lp呈指數(shù)衰減。因此，可見光不能穿 透約IOOnm厚或更厚的金屬薄膜。在光學(xué)、仿生學(xué)或光子學(xué)領(lǐng)域，已經(jīng)對(duì)具有比入射光波長小的納米結(jié)構(gòu)圖樣的金 屬薄膜的穿透特性進(jìn)行了重要研究。已知，如果幾百納米厚的金屬薄膜具有比光的波長小 的圖樣，那么光被異常地透射。也就是說，具有納米結(jié)構(gòu)圖樣的金屬層(例如，Ag)可以用作光學(xué)濾波器。這種結(jié) 構(gòu)的優(yōu)勢在于可通過控制金屬納米結(jié)構(gòu)圖樣，僅使某一波段的光被透射和吸收。圖4示出了帶通濾波器的金屬納米結(jié)構(gòu)圖樣。
金屬層的厚度由將被透射的光的波長帶寬確定。優(yōu)選地，金屬層的厚度被設(shè)為100 至Ij5，000nm。如果將被透射的光的波長帶寬大，那么金屬層有利地具有較小的厚度。如果光 的波長帶寬小，那么金屬層有利地具有較大的厚度。金屬層優(yōu)選地由高導(dǎo)電過渡金屬(例如，Al、Ag、Au、Pt或Cu)制成。金屬層中重 復(fù)圖樣之間的距離由將被透射的光的波長確定，并且應(yīng)當(dāng)比將被透射的光的波長小。此外， 因?yàn)殚_放間隔(openedinterval)的長度L確定透射比，所以開放間隔優(yōu)選地具有可允許的 最大長度。例如，如果金屬線的寬度被限制為90nm，則長度L可以由L = a-90nm確定。 現(xiàn)在，將參照?qǐng)D4描述光如何穿過根據(jù)本發(fā)明具有金屬納米結(jié)構(gòu)圖樣的金屬層。當(dāng)光入射到具有納米結(jié)構(gòu)圖樣的金屬層時(shí)，金屬表面上的電子(e)受到入射波電 場的影響，并且沿著金屬納米結(jié)構(gòu)的輪廓線行進(jìn)。因此，在金屬納米結(jié)構(gòu)的角落發(fā)生強(qiáng)輻 射。當(dāng)入射光與金屬納米結(jié)構(gòu)匹配時(shí)，通過強(qiáng)共振產(chǎn)生透射光。因此，行進(jìn)中的電子在金屬 層內(nèi)遇到的角落越多，可能發(fā)生越強(qiáng)的透射。透射通過金屬層的光的中心波長λ c可以通過下面等式確定
I 較^^德X^m—-
f ^m這里，ε _ 表示金屬的介電常數(shù)的實(shí)部，ε <!表示介質(zhì)的介電常數(shù)的實(shí)部。使用上 述金屬層的濾波器的優(yōu)勢在于可通過改變金屬層的結(jié)構(gòu)獲得期望的波長和帶寬。因此，可 以選擇帶通濾波器，而無需重疊將被檢測的熒光和用于與每種熒光蛋白材料對(duì)應(yīng)的激勵(lì)的 光照。圖5是示出了根據(jù)本發(fā)明的生物芯片和分離地連接到生物芯片下部的熒光生物 芯片診斷設(shè)備的橫截面圖。不同種類的生物材料511和512置于生物芯片510上。通過將生物芯片510放置 在根據(jù)本發(fā)明的熒光生物芯片診斷設(shè)備520上，對(duì)反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行測量。當(dāng)具有由光照選擇的相同短波長的光束或者具有不同短波長的光束組合從上方 照射生物芯片510的表面時(shí)，依據(jù)每種生物材料511和512中遺留下來的熒光材料的種類 和多少，產(chǎn)生不同波段的熒光。所產(chǎn)生的熒光以相同的亮度輻射到襯底513的上部和下部。根據(jù)本發(fā)明的熒光生 物芯片診斷設(shè)備520與生物芯片510的底板(backplane)接觸，以測量輻射到背部的光的 亮度。輻射到背部的光穿過置于圖像傳感器522上的帶通濾波器521。也就是說，光穿過置 于多個(gè)光電探測器522a或522f上的多個(gè)帶通濾波器521a到521f。多個(gè)帶通濾波器521a 到521f是通過在金屬層上形成納米結(jié)構(gòu)圖樣而制造的。因此，僅適當(dāng)波段的光束可以穿過 帶通濾波器并且到達(dá)光電探測器。由多個(gè)光電探測器522a到522f測量的熒光的強(qiáng)度在信 號(hào)處理單元523內(nèi)處理，并且直接輸出診斷結(jié)果。信號(hào)處理單元523是用于對(duì)根據(jù)由多個(gè)光電探測器檢測的光轉(zhuǎn)換的電信號(hào)進(jìn)行 處理的裝置，并且在內(nèi)部存儲(chǔ)能夠在圖像信號(hào)處理器(ISP)中分析測量結(jié)果的程序。因此， 不需要附加的分析努力，就可以在短時(shí)間內(nèi)得到期望的診斷結(jié)果。圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式的熒光生物芯片診斷設(shè)備。
參照?qǐng)D6，根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式的熒光生物芯片診斷設(shè)備包括襯底620，具有對(duì)來自生物芯片的熒光進(jìn)行檢測的光電二極管區(qū)621 ；垂直電荷轉(zhuǎn)移區(qū)622，是電荷轉(zhuǎn) 移路徑，其內(nèi)收集有由光電二極管區(qū)621中的光電效應(yīng)產(chǎn)生的電荷；以及隔離(例如，STI 淺溝槽隔離)膜623 ；柵極絕緣膜624，形成于襯底620上；柵電極625，形成于柵極絕緣膜 624上；層間絕緣膜626，形成于具有柵電極625的襯底上；至少一個(gè)金屬層Ml至M3，其內(nèi) 插入有用于層間絕緣膜626內(nèi)電路布線的絕緣膜；以及至少一個(gè)帶通濾波器627A到627C， 具有金屬納米結(jié)構(gòu)圖樣，位于至少金屬層Ml至M3的延長線(extensionline)上。入射到熒光生物芯片診斷設(shè)備的光穿過具有金屬納米結(jié)構(gòu)圖樣的至少一個(gè)帶通 濾波器627A至627C，使得僅具有選定波段的光入射到光電二極管區(qū)621。帶通濾波器可應(yīng) 用于單個(gè)金屬層M3。當(dāng)帶通濾波器應(yīng)用于多個(gè)金屬層Ml至M3時(shí)，可以提高色純度。因?yàn)樯厦嬉呀?jīng)描述了具有至少一個(gè)帶通濾波器627A到627C的金屬層Ml至M3的 厚度、材料和圖樣之間的距離，所以將省略它們的詳細(xì)描述。盡管已經(jīng)參照本發(fā)明的示例性實(shí)施方式詳細(xì)地示出和描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域 技術(shù)人員可理解在沒有背離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明精神和范圍的情況下，可在本發(fā)明 內(nèi)進(jìn)行多種形式和細(xì)節(jié)上的改變。
權(quán)利要求
一種熒光生物芯片診斷設(shè)備，包括圖像傳感器，具有多個(gè)光電探測器；以及帶通濾波器單元，具有形成于所述多個(gè)光電探測器上的多個(gè)帶通濾波器，其中，所述多個(gè)帶通濾波器是通過在金屬層中形成納米結(jié)構(gòu)圖樣而實(shí)現(xiàn)的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，進(jìn)一步包括信號(hào)處理單元，處理從 所述多個(gè)光電探測器獲得的信號(hào)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層具有由透射光 的波長的帶寬確定的厚度。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層具有IOOnm到 l，500nm的厚度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層的圖樣之間的 距離由所述透射光的中心波長確定。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層由過渡金屬構(gòu)成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層由選自Al、 Ag、Au、Pt或Cu的至少一種材料構(gòu)成。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述帶通濾波器單元分離 地連接到所述生物芯片的下部，所述帶通濾波器單元與所述生物芯片分離。
9.一種生物芯片診斷設(shè)備，包括襯底，具有光電二極管區(qū)、垂直電荷轉(zhuǎn)移區(qū)和隔離膜，所述光電二極管區(qū)檢測來自生物 芯片的熒光，所述垂直電荷轉(zhuǎn)移區(qū)是電荷轉(zhuǎn)移路徑，所述電荷轉(zhuǎn)移路徑內(nèi)收集有由所述光 電二極管區(qū)中的光電效應(yīng)產(chǎn)生的電荷；柵極絕緣膜和柵電極，以這種次序形成于所述襯底上；層間絕緣膜，形成于具有所述柵電極的所述襯底上；以及至少一個(gè)金屬層，被形成以在所述層間絕緣膜內(nèi)提供電路布線，其中，具有金屬納米結(jié)構(gòu)的至少一個(gè)帶通濾波器位于至少所述金屬層的延長線上。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層具有由透射光的 波長的帶寬確定的厚度。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層具有IOOnm到 l，500nm的厚度。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層的圖樣之間的距 離由所述透射光的中心波長確定。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層由過渡金屬構(gòu)成。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的熒光生物芯片診斷設(shè)備，其中，所述金屬層由選自Al、Ag、 Au、Pt或Cu的至少一種材料構(gòu)成。
全文摘要
公開的是一種熒光生物芯片診斷設(shè)備，其包括圖像傳感器，具有多個(gè)光電探測器；以及帶通濾波器單元，具有形成于多個(gè)光電探測器上的多個(gè)帶通濾波器，其中，多個(gè)帶通濾波器是通過在金屬層中形成納米結(jié)構(gòu)圖樣而實(shí)現(xiàn)的。因?yàn)闊晒馍镄酒\斷設(shè)備由于生物芯片和光電探測器之間的短間隔而幾乎沒有光學(xué)損耗，所以可提供極好的靈敏度。而且，因?yàn)榭赏ㄟ^依據(jù)熒光蛋白材料的類型組合用作光照的短波長光束，同時(shí)測量信號(hào)，所以可以降低診斷設(shè)備的成本并且減少診斷時(shí)間。
文檔編號(hào)H01L31/10GK101868727SQ200880117252
公開日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2008年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月23日
發(fā)明者李炳洙 申請(qǐng)人:(株)賽麗康