本發(fā)明涉及基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)的健康管理，尤其涉及慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型的構(gòu)建及應(yīng)用該模型的疾病預(yù)測系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們的生活節(jié)奏也明顯加快，并隨之產(chǎn)生了一系列的不健康生活方式，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管疾病、糖尿病和惡性腫瘤等慢性病的發(fā)病率、患病率和死亡率持續(xù)上升。慢性病是一大類受環(huán)境因素和遺傳因素共同影響的多因素疾病，是由多種危險(xiǎn)因素綜合作用產(chǎn)生的結(jié)果。慢性病起病隱匿，潛伏期長、病情進(jìn)展快，很多患者難以及時發(fā)現(xiàn)及治療。另外，由于目前大多數(shù)慢性病的病因及發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚，治療效果欠佳，因而預(yù)防慢性病的發(fā)生具有實(shí)際意義。

開發(fā)準(zhǔn)確有效的早期診斷及篩檢檢測技術(shù)，建立完善的疾病普查制度和風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)警體系等是防治慢性病的關(guān)鍵所在。風(fēng)險(xiǎn)評估主要包括一般健康狀況風(fēng)險(xiǎn)評估和疾病風(fēng)險(xiǎn)評估兩種。一般健康風(fēng)險(xiǎn)評估主要是對危險(xiǎn)因素(如吸煙狀況、體力活動、膳食狀況等)及可能發(fā)生疾病的評估，通過評估發(fā)現(xiàn)主要健康問題及可能發(fā)生的主要疾病，進(jìn)而對風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分層管理的過程。疾病風(fēng)險(xiǎn)評估則是指對特定慢性病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估或預(yù)測。目前，健康風(fēng)險(xiǎn)評估的主流是以疾病為基礎(chǔ)的危險(xiǎn)性評價(jià)。

疾病風(fēng)險(xiǎn)評估模型是慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估的主要工具，主要用于識別高危人群，進(jìn)行危險(xiǎn)因素干預(yù)，以達(dá)到較好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效果。建立疾病預(yù)測模型可以指導(dǎo)個體，特別是高危人群的生活行為，進(jìn)而減小患病的風(fēng)險(xiǎn)，是防治慢性病的重要措施之一。疾病風(fēng)險(xiǎn)模型綜合考慮各種可能的危險(xiǎn)因素，通常根據(jù)各種可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評分，并以危險(xiǎn)總分的高低來判斷高危人群；或者以多因素回歸模型等預(yù)測未來一定時間特定的發(fā)病概率，根據(jù)概率切點(diǎn)判斷高危人群。疾病風(fēng)險(xiǎn)評估一般會對識別出的高危人群進(jìn)行行為、飲食等干預(yù)，以預(yù)防未來發(fā)病的可能，屬于疾病一級預(yù)防的范疇。疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型能夠告知并預(yù)測評估對象在未來一段時間內(nèi)患病的可能性，為其提供自我健康管理建議，也可為經(jīng)濟(jì)學(xué)家在醫(yī)療資源的合理配置、預(yù)測未來疾病負(fù)擔(dān)、幫助政府決策者合理開展衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目、制定切合實(shí)際情況的衛(wèi)生服務(wù)政策等工作中提供依據(jù)。近年來國內(nèi)外有關(guān)疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)模型的研究較多，這些模型能夠有效識別高危人群，并通過對高危人群進(jìn)行飲食和行為干預(yù)，對于節(jié)約預(yù)防疾病的成本、降低未來疾病發(fā)病的可能性等均具有重大的公共衛(wèi)生學(xué)意義，受到廣大研究者的青睞。

國內(nèi)外常用的慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估建模方法分為兩大類：一類是基于大量散在的橫斷面研究結(jié)果所進(jìn)行的合成研究，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法主要有meta分析方法、合成分析(synthesisanalysis)和哈佛癌癥指數(shù)等方法；另一類是直接利用流行病學(xué)研究結(jié)果，主要是基于社區(qū)大型縱向隊(duì)列研究成果，其建模方法主要有l(wèi)ogistic回歸分析、生存分析法(如cox回歸和壽命表分析法)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、多水平模型、線性混合模型及近年來興起的joint聯(lián)合模型分析方法等。然而目前多種模型風(fēng)險(xiǎn)評估方法各有自身特點(diǎn)，不同評估模型尤其最后評價(jià)時各有自身的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其風(fēng)險(xiǎn)量化等級和評估方法也呈現(xiàn)多樣化，用戶難以選擇；而且疾病風(fēng)險(xiǎn)評估模型也多以風(fēng)險(xiǎn)等級(或危險(xiǎn)總分)、發(fā)病概率等來指示風(fēng)險(xiǎn)，缺乏相應(yīng)參考對象，這對于評估用戶來說，往往風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知不足或較難準(zhǔn)確把握自身風(fēng)險(xiǎn)；此外，疾病風(fēng)險(xiǎn)評估中的基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)(如患病平均風(fēng)險(xiǎn))和低風(fēng)險(xiǎn)閾值往往是定值(取所有納入數(shù)據(jù)的均值)，使得用戶的風(fēng)險(xiǎn)評估缺乏準(zhǔn)確性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評估模型存在的問題，發(fā)明人前期研究建立了多中心縱向監(jiān)測健康管理隊(duì)列數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明依托山東省20多家健康管理中心的縱向健康管理數(shù)據(jù)構(gòu)建山東多中心健康管理縱向觀察隊(duì)列，探討遺傳、環(huán)境、個人生活方式、健康干預(yù)因素等在重大慢性病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中的作用，建立適用于山東省健康體檢人群的各種慢性病的風(fēng)險(xiǎn)評估模型，并為慢性病的健康干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。具體的本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案：

首先，本發(fā)明提供一種慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型的構(gòu)建方法，具體的步驟為：

(1)、數(shù)據(jù)處理：對(多中心)縱向健康管理數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理、人員去重、變量對照、疾病對照、結(jié)構(gòu)化審核步驟，最終得到需要的結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)；

(2)、建立隊(duì)列：根據(jù)疾病定義，規(guī)定好疾病的結(jié)局，獲得該疾病的對應(yīng)隊(duì)列；

(3)、建立疾病預(yù)測模型：利用疾病的對應(yīng)隊(duì)列(縱向觀察數(shù)據(jù)隊(duì)列)構(gòu)建疾病預(yù)測模型建模過程需采用可計(jì)算發(fā)病概率的模型建模；

(4)、平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線：將步驟(2)隊(duì)列中的基線數(shù)據(jù)帶入到已經(jīng)建立好的疾病預(yù)測模型中，計(jì)算出疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p；將疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p根據(jù)年齡agei(i＝1,…,n)分組，然后對于每個組中的疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)病概率p)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)算獲得每個組中的疾病發(fā)病平均風(fēng)險(xiǎn)并擬合成依年齡變化的平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線；

(5)、低風(fēng)險(xiǎn)線曲線：利用弗明翰評分方法，計(jì)算步驟(2)隊(duì)列中的基線數(shù)據(jù)各指標(biāo)最優(yōu)水平xi，將xi結(jié)合已經(jīng)建立好的疾病預(yù)測模型中，計(jì)算出低風(fēng)險(xiǎn)值p，并擬合成依年齡變化的低風(fēng)險(xiǎn)線曲線。

風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型的構(gòu)建流程如圖1所示。

優(yōu)選的，步驟(2)中利用sas軟件建立并獲得該疾病的對應(yīng)隊(duì)列。

具體的，步驟(3)中采用cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸構(gòu)建疾病預(yù)測模型或采用fine和gray提出的部分分布競爭風(fēng)險(xiǎn)模型(competingriskmodel)構(gòu)建疾病預(yù)測模型。

優(yōu)選的，步驟(4)中，計(jì)算出疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p后，對于每個組中的疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)病概率p)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如果滿足，那么取出這組發(fā)病概率p的平均值p_mean作為該年齡人群的平均風(fēng)險(xiǎn)如果不滿足正態(tài)性檢驗(yàn)，那么取出這組發(fā)病概率p的中值p_median作為該年齡人群的平均風(fēng)險(xiǎn)最后將每組(age,p)對應(yīng)直角坐標(biāo)系中的點(diǎn)形成折線；將形成的折線進(jìn)行平滑；平滑方法包括指數(shù)平滑、線性平滑、對數(shù)平滑、多項(xiàng)式平滑、冪平滑等方法，利用擬合優(yōu)度來衡量擬合程度，r²越接近于1，表示擬合程度越好。

具體的，步驟(5)中，計(jì)算步驟(3)所述疾病預(yù)測模型中涉及到的體檢指標(biāo)的1％和99％分位數(shù)；然后計(jì)算各指標(biāo)最優(yōu)水平xi，1)連續(xù)性變量，如果βi>0，那么如果βi<0，那么其中表示指標(biāo)正常范圍的上限，xi表示指標(biāo)正常范圍的下限；2)分類變量，取無危險(xiǎn)因素作為最優(yōu)水平xi；將xi帶入到已經(jīng)建立好的疾病預(yù)測模型中，計(jì)算出低風(fēng)險(xiǎn)值p；然后形成低風(fēng)險(xiǎn)值p隨年齡變化的折線，并進(jìn)行曲線線平滑；對得到的折線進(jìn)行平滑，平滑方法包括指數(shù)平滑、線性平滑、對數(shù)平滑、多項(xiàng)式平滑、冪平滑等方法，利用擬合優(yōu)度來衡量擬合程度，r²越接近于1，表示擬合程度越好。

優(yōu)選的，本發(fā)明所述慢性病選自代謝綜合征、糖尿病、高血壓、冠心病、慢性腎病、腦卒中、心血管疾病等。

優(yōu)選的實(shí)施方案中，疾病預(yù)測模型選自表5、表6、表8、表12、表14所述疾病預(yù)測模型。

本發(fā)明通過使用發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p隨年齡變化趨勢這一技術(shù)手段，確定了每一年齡組的平均風(fēng)險(xiǎn)閾值和低風(fēng)險(xiǎn)閾值，克服了既有的平均風(fēng)險(xiǎn)閾值和低風(fēng)險(xiǎn)閾值過于寬泛和指示性欠準(zhǔn)確的問題。通過該方法建立的慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型，疾病風(fēng)險(xiǎn)評估中的基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)(如患病平均風(fēng)險(xiǎn))和低風(fēng)險(xiǎn)閾值均與評估個體的年齡相關(guān)，評估個體可以根據(jù)自身指標(biāo)帶入該模型中，可實(shí)現(xiàn)評估個體實(shí)際年齡對應(yīng)下的風(fēng)險(xiǎn)高低的評估，即個體的風(fēng)險(xiǎn)值pi與對應(yīng)該個體實(shí)際年齡的p比較來判定對應(yīng)自身年齡的風(fēng)險(xiǎn)閾值，摒棄了所有年齡統(tǒng)計(jì)集合或部分年齡段集合的平均風(fēng)險(xiǎn)判定方式，利用本發(fā)明評估模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估更加準(zhǔn)確。

此外，通過引入風(fēng)險(xiǎn)年齡使得風(fēng)險(xiǎn)通過年齡量化這一比較手段，利用本發(fā)明方法建立的慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型，評估個體的風(fēng)險(xiǎn)值pi帶入模型后，其對應(yīng)平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線的年齡為該個體的風(fēng)險(xiǎn)年齡(風(fēng)險(xiǎn)年齡即為具有該發(fā)病概率的人群平均年齡)，通過風(fēng)險(xiǎn)年齡和實(shí)際年齡的比較，使得風(fēng)險(xiǎn)通過年齡量化，評估個體可以更為直觀的認(rèn)知自身的疾病風(fēng)險(xiǎn)，更便于進(jìn)行后續(xù)的健康管理。

本發(fā)明提供一種計(jì)算機(jī)可讀存儲介質(zhì)，其上存儲有計(jì)算機(jī)程序，該程序被處理器執(zhí)行時實(shí)現(xiàn)如上疾病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型的構(gòu)建方法。

其次，本發(fā)明提供一種慢性病疾病預(yù)測系統(tǒng)，該系統(tǒng)是包括計(jì)算機(jī)的根據(jù)體檢指標(biāo)預(yù)測該慢性病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的裝置，所述計(jì)算機(jī)具有以下部分，

數(shù)據(jù)庫，存儲有(多中心)縱向健康管理數(shù)據(jù)；

存儲器，存儲有可在處理器上運(yùn)行的計(jì)算機(jī)程序；

輸入單元，用于輸入預(yù)測個體的疾病名稱和與該疾病對應(yīng)的體檢指標(biāo)，

處理器，調(diào)用數(shù)據(jù)庫中數(shù)據(jù)，運(yùn)行存儲器中程序，生成慢性病疾病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型，并對輸入的個體的體檢指標(biāo)進(jìn)行比對分析獲得疾病預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果；

顯示處理單元，用于輸出預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果并將預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果進(jìn)行展示，預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果包括個體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的雙曲線圖、風(fēng)險(xiǎn)等級、風(fēng)險(xiǎn)年齡；

所述處理器生成慢性病疾病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型時，實(shí)現(xiàn)以下步驟：

調(diào)用數(shù)據(jù)庫中的縱向健康管理數(shù)據(jù)，對縱向健康管理數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理、人員去重、變量對照、疾病對照、結(jié)構(gòu)化審核步驟，得到需要的結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)；根據(jù)疾病定義、疾病的結(jié)局定義，獲得該疾病的對應(yīng)隊(duì)列(縱向觀察數(shù)據(jù)隊(duì)列)；

采用可計(jì)算發(fā)病概率的建模方法生成疾病預(yù)測模型

利用縱向觀察數(shù)據(jù)隊(duì)列中的基線數(shù)據(jù)結(jié)合疾病預(yù)測模型

計(jì)算獲得疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p；對發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p根據(jù)年齡分組并進(jìn)行正態(tài)性校驗(yàn)，計(jì)算獲得每個組中的疾病發(fā)病平均風(fēng)險(xiǎn)并形成依年齡變化的平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線；

利用弗明翰評分方法，計(jì)算疾病預(yù)測模型中各指標(biāo)最優(yōu)水平xi，將xi結(jié)合已經(jīng)建立好的疾病預(yù)測模型中，計(jì)算出低風(fēng)險(xiǎn)值p，并形成依年齡變化的低風(fēng)險(xiǎn)線曲線；

所述處理器對輸入的個體的體檢指標(biāo)進(jìn)行比對分析獲得疾病預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果時執(zhí)行以下程序：利用輸入單元輸入的預(yù)測個體的疾病名稱和與該疾病對應(yīng)的體檢指標(biāo)，結(jié)合疾病預(yù)測模型獲得預(yù)測個體該年齡的風(fēng)險(xiǎn)值pi，然后與對應(yīng)該個體實(shí)際年齡對應(yīng)的平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線和低風(fēng)險(xiǎn)線曲線中的p比較來獲得個體風(fēng)險(xiǎn)等級范圍，計(jì)算預(yù)測個體的風(fēng)險(xiǎn)值pi在平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線對應(yīng)的年齡值獲得該個體的風(fēng)險(xiǎn)年齡，并輸出給顯示處理單元。

慢性病疾病預(yù)測系統(tǒng)如圖2所示。

具體的，平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線的獲得為：縱向觀察數(shù)據(jù)隊(duì)列中的基線數(shù)據(jù)帶入到已經(jīng)建立好的疾病預(yù)測模型中，計(jì)算出疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p；將疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)p根據(jù)年齡agei(i＝1,…,n)分組，然后對于每個組中的疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(發(fā)病概率p)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如果滿足，那么取出這組發(fā)病概率p的平均值p_mean作為該年齡人群的平均風(fēng)險(xiǎn)如果不滿足正態(tài)性檢驗(yàn)，那么取出這組發(fā)病概率p的中值p_median作為該年齡人群的平均風(fēng)險(xiǎn)最后將每組(age,p)對應(yīng)直角坐標(biāo)系中的點(diǎn)形成折線；將形成的折線進(jìn)行平滑，平滑方法包括指數(shù)平滑、線性平滑、對數(shù)平滑、多項(xiàng)式平滑、冪平滑等方法，利用擬合優(yōu)度來衡量擬合程度，r²越接近于1，表示擬合程度越好。

具體的，低風(fēng)險(xiǎn)線曲線的獲得為：計(jì)算獲得疾病預(yù)測模型中涉及到的各體檢指標(biāo)的1％和99％分位數(shù)，然后計(jì)算各指標(biāo)最優(yōu)水平xi，1)連續(xù)性變量，如果βi>0，那么如果βi<0，，那么其中表示指標(biāo)正常范圍的上限，xi表示指標(biāo)正常范圍的下限；2)分類變量，取無危險(xiǎn)因素作為最優(yōu)水平xi；將xi帶入到已經(jīng)建立好的疾病預(yù)測模型中，計(jì)算出低風(fēng)險(xiǎn)值p；然后形成低風(fēng)險(xiǎn)值p隨年齡變化的折線，并進(jìn)行曲線線平滑：對得到的折線進(jìn)行平滑，平滑方法包括指數(shù)平滑、線性平滑、對數(shù)平滑、多項(xiàng)式平滑、冪平滑等方法，利用擬合優(yōu)度來衡量擬合程度，r²越接近于1，表示擬合程度越好。

所述個體風(fēng)險(xiǎn)等級范圍包括高風(fēng)險(xiǎn)、中等風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本發(fā)明所述的慢性病疾病預(yù)測系統(tǒng)還包括打印設(shè)備，打印設(shè)備用于打印個體的風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告，所述風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告包括個體發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的雙曲線圖、風(fēng)險(xiǎn)等級、風(fēng)險(xiǎn)年齡，例如打印如圖3所示預(yù)測個體未來5年高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告內(nèi)容。

本發(fā)明取得了以下有益效果：

(1)本發(fā)明首次建立了慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估的雙曲線模型，(結(jié)合個體數(shù)據(jù))可實(shí)現(xiàn)評估個體實(shí)際年齡組對應(yīng)下的風(fēng)險(xiǎn)高低的評估，摒棄了現(xiàn)有技術(shù)所有年齡統(tǒng)計(jì)集合或部分年齡段集合的平均風(fēng)險(xiǎn)判定方式，利用本發(fā)明評估模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估更加準(zhǔn)確。

(2)為便于后期更為有效的進(jìn)行健康管理和健康指導(dǎo)，本發(fā)明采用了患者的風(fēng)險(xiǎn)年齡這一量化手段，利用本發(fā)明方法建立的慢性病風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型，評估個體的風(fēng)險(xiǎn)值pi帶入模型后，其對應(yīng)平均風(fēng)險(xiǎn)線曲線的年齡為該個體的風(fēng)險(xiǎn)年齡(風(fēng)險(xiǎn)年齡即為具有該發(fā)病概率的人群平均年齡)，通過風(fēng)險(xiǎn)年齡和實(shí)際年齡的比較，評估個體可以更為直觀的認(rèn)知自身的疾病風(fēng)險(xiǎn)，更便于進(jìn)行后續(xù)的健康管理。

(3)本發(fā)明建立了更為簡單準(zhǔn)確的低風(fēng)險(xiǎn)閾值確定方法，本發(fā)明通過比較弗明翰評分方法，經(jīng)檢驗(yàn)使用轉(zhuǎn)化之后的得分模型計(jì)算的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與使用公式計(jì)算的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)非常接近，使用得分模型很容易計(jì)算低風(fēng)險(xiǎn)線，即除年齡外各危險(xiǎn)因素得分為零。

附圖說明

圖1風(fēng)險(xiǎn)評估雙曲線模型的構(gòu)建流程

圖2慢性病疾病預(yù)測系統(tǒng)

圖3發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告內(nèi)容示意圖

圖4各年份新納入人數(shù)及發(fā)生代謝綜合征人數(shù)的隊(duì)列圖

圖5男性mets模型(a)和女性mets模型(b)的roc曲線

圖6各年齡人群未來5年mets發(fā)生平均風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)：圖6a女性平均風(fēng)險(xiǎn)線與低風(fēng)險(xiǎn)線圖，圖6b男性平均風(fēng)險(xiǎn)線與低風(fēng)險(xiǎn)線圖

圖7各年齡人群未來5年cvd發(fā)生平均風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)

圖8各年齡人群未來發(fā)生心腦血管事件的平均風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)

圖9健康管理人群2型糖尿病3年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1、山東多中心健康管理縱向觀察隊(duì)列

本發(fā)明依托山東省20多家健康管理中心的縱向健康管理數(shù)據(jù)構(gòu)建山東多中心健康管理縱向觀察隊(duì)列，探討遺傳、環(huán)境、個人生活方式、健康干預(yù)因素等在重大慢性病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中的作用，建立適用于山東省健康體檢人群的各種慢性病的風(fēng)險(xiǎn)評估模型，并為慢性病的健康干預(yù)提供科學(xué)依據(jù)。

1.1資料來源：本研究隊(duì)列資料來源于山東多中心健康管理縱向觀察隊(duì)列，隊(duì)列中的個體為2004年1月至2015年12月間在多中心健康管理隊(duì)列內(nèi)的健康體檢中心進(jìn)行體格檢查的體檢者。從“多中心縱向監(jiān)測健康管理隊(duì)列數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)”中選擇并導(dǎo)出部分?jǐn)?shù)據(jù)，本次研究隊(duì)列總?cè)藬?shù)為76368人。人選標(biāo)準(zhǔn)：①具有山東省內(nèi)常住居民戶口；②能夠回答問卷；③自愿參加該項(xiàng)目并簽署知情同意書。山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院倫理委員會批準(zhǔn)了此項(xiàng)研究。

1.2調(diào)查方法和內(nèi)容：由經(jīng)過培訓(xùn)的護(hù)理人員完成調(diào)查。具體調(diào)查包括問卷調(diào)查、體格檢查、血液樣本采集和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測等。(具體指標(biāo)、指標(biāo)單位及賦值見表1)

1.2.1問卷調(diào)查：包括一般的人口學(xué)信息(性別、年齡、婚姻、民族)、既往史、家族史、行為生活方式(吸煙、飲酒、飲食、睡眠、體育運(yùn)動)。

1.2.2體格檢查：體格檢查項(xiàng)目包括身高、體重、脈搏、收縮壓、舒張壓、心率、心電圖、胸部x射線檢查、腹部b超等。①身高、體重測量時需脫去鞋和較重的衣物，并且根據(jù)身高和體重計(jì)算身高體重指數(shù)，身高體重指數(shù)＝體重/身高²(kg/m²)。②血壓的測量由專門護(hù)理人員使用歐姆龍電子血壓計(jì)完成，收縮壓和舒張壓的值均取兩次測量的平均值，兩次測量間隔為5-15分鐘。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室檢查：體檢者需經(jīng)12小時以上空腹后采血，在各醫(yī)院體檢中心檢測以下各項(xiàng)指標(biāo)。血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、尿腎功、脂代謝、糖代謝、血流變、炎癥指標(biāo)和肝炎六項(xiàng)等(具體指標(biāo)見表1)。

1.3質(zhì)量控制：在山東多中心健康管理隊(duì)列下的各體檢中心制定協(xié)助調(diào)查的護(hù)理人員，并且進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。采用相同的調(diào)查表完成個體基本信息的收集。

1.4各種疾病定義及標(biāo)準(zhǔn)為本領(lǐng)域相應(yīng)疾病定義標(biāo)準(zhǔn)。

1.5多中心縱向監(jiān)測健康管理隊(duì)列數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)構(gòu)建方法參見張茜“大型縱向監(jiān)測健康管理隊(duì)列設(shè)計(jì)及其統(tǒng)計(jì)分析策略研究”，該論文一并引入本申請，通過多中心縱向監(jiān)測健康管理隊(duì)列數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)可以對多家健康管理中心的縱向健康管理數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理、人員去重、變量對照、疾病對照、結(jié)構(gòu)化審核步驟，最終得到需要的結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：根據(jù)性別分組，對基線的部分變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，近似正態(tài)分布數(shù)值變量以表示、偏態(tài)分布則以m(q)表示，分類資料以率表示。繪制部分慢性病的累計(jì)發(fā)病率k-m曲線。采用sas和r軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

表1隊(duì)列中個體體檢服務(wù)包及流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容

結(jié)果

2.1基線情況山東多中心健康體檢隊(duì)列基線共有76368人,男性43818人，占總?cè)藬?shù)的57.38％。男性組和女性組均為20-50歲者占總?cè)藬?shù)的比例最高，男性20-50歲者占男性總數(shù)的75.33％，女性20-50歲者占女性總數(shù)的74.97％，男性和女性各年齡組的人數(shù)及構(gòu)成比見表2。男性和女性年齡的中位數(shù)均為38.00歲，男、女各項(xiàng)體檢指標(biāo)描述結(jié)果見表3。

表2基線男性和女性各年齡組人數(shù)及構(gòu)成

表3山東多中心健康管理隊(duì)列調(diào)查對象基線特征

2.2.部分慢性病的累計(jì)發(fā)病率曲線

高血壓、糖尿病、腦卒中和冠心病在隨訪結(jié)束時累計(jì)發(fā)病率分別為49.40％、23.98％、4.74％和6.28％，其中，男性的累計(jì)發(fā)病率分別為63.60％、29.01％、5.92％和8.53％，女性的累計(jì)發(fā)病率分別為34.27％、13.29％、3.20％和4.69％。上述四種疾病累計(jì)發(fā)病率曲線均為男性最高、總?cè)巳壕又?、女性最低?/p>

實(shí)施例2、基于健康管理人群的代謝綜合征發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

1、資料與方法1.1研究資料：資料來源本研究隊(duì)列資料來源于山東多中心健康管理縱向觀察大數(shù)據(jù)(山東多中心健康管理縱向觀察隊(duì)列)。入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)本研究是在山東多中心健康管理縱向觀察大數(shù)據(jù)隊(duì)列中，選取未患代謝綜合征，至少有兩次記錄，疾病診斷相關(guān)指標(biāo)無缺失，年齡在20-80歲間者作為研究隊(duì)列人群，研究中剔除了隨訪時間小于一個月的患病者。

1.2代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)代謝綜合征的診斷采用2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(cds)建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)。即：①超重和(或)肥胖：bmi≥25.0(kg/m²)；②高血糖：fpg≥6.1mmol/l(110mg/dl)及(或)2hpg≥7.8mmol/l(140mg/dl)，及(或)已確診為糖尿病并治療者；③高血壓：sbp/dbp≥140/90mmhg及(或)已確認(rèn)為高血壓并治療者；④空腹血tg≥1.7mmol/l(150mg/dl)，及(或)空腹血hdl-c＜0.9mmol/(35mg/dl)(男)或＜1.0mmol/(39mg/dl)(女)。以上4個組分中有3個或以上達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)即診斷為代謝綜合征。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理本研究統(tǒng)計(jì)分析采用sas9.4軟件完成。連續(xù)性變量以表示，分類變量以率和構(gòu)成比表示。采用cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸構(gòu)建預(yù)測模型，用十折交叉驗(yàn)證法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)定性，并以受試者工作特征曲線(roc)曲線下面積(auc)和觀測/期望(oe比)來評價(jià)模型的預(yù)測效能。模型構(gòu)建時采用后退法進(jìn)行變量篩選，同時考慮到共線性問題，對一些共線性強(qiáng)的變量予以取舍，如血壓指標(biāo)只納入是否高血壓進(jìn)行變量篩選。

根據(jù)cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型原理和最大似然原理可以估計(jì)代謝綜合征累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，表達(dá)式為：其中，s0(t)指該人不暴露于危險(xiǎn)因素的情況下，未來t年內(nèi)不患代謝綜合征的概率；βx為回歸系數(shù)與相應(yīng)自變量的乘積，為回歸系數(shù)與相應(yīng)自變量均數(shù)的乘積；即該人在t時刻不患代謝綜合征的概率。

繪制平均風(fēng)險(xiǎn)線和低風(fēng)險(xiǎn)線。平均風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，計(jì)算隊(duì)列中各個體的代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分年齡agei，i＝20,21,……,80求平均發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將繪制在坐標(biāo)軸中，并求趨勢線，即得平均風(fēng)險(xiǎn)線；低風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，參考弗明翰評分方法，首先計(jì)算各指標(biāo)最優(yōu)水平xi，(1)連續(xù)性變量，如果βi>0，那么如果βi<0，那么其中表示指標(biāo)正常范圍的上限，xi表示指標(biāo)正常范圍的下限。(2)分類變量，取無危險(xiǎn)因素作為最優(yōu)水平xi。將各指標(biāo)最優(yōu)水平值xi及年齡帶入公式，即得各年齡低風(fēng)險(xiǎn)值pi，將(agei，pi)繪制在坐標(biāo)軸中，求趨勢線，即得低風(fēng)險(xiǎn)線。

2結(jié)果2.1隊(duì)列基線特征本研究隊(duì)列共納入15872人，平均隨訪時間為(2.60±1.79)年，隨訪時間中位數(shù)為2.03年，最長隨訪時間8.28年。隊(duì)列人群基線特征如表4所示。

表4隊(duì)列基線特征描述

2.2隊(duì)列動態(tài)變化情況，mets健康管理人群的隊(duì)列圖如圖4所示，年份上方數(shù)字為每年新進(jìn)入隊(duì)列的人數(shù)，下方數(shù)字為該年份新發(fā)生代謝綜合征的人數(shù)。隨訪期間共確診1591例新發(fā)代謝綜合征病例(男性：1273例，女性：318例)，發(fā)病密度為35.87‰。

2.3多因素cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型鑒于代謝綜合征的發(fā)病機(jī)理、患病率和危險(xiǎn)因素在不同性別間均存在一定差異，本研究分別建立男性和女性的cox回歸模型，結(jié)果見表5和表6?？梢姡{入男性mets模型的變量包括年齡、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、血尿酸、是否高血壓和總膽固醇；納入女性mets模型的變量有年齡、體質(zhì)指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、血尿酸和是否高血壓。

表5多因素cox回歸分析結(jié)果(男性mets模型)

表6多因素cox回歸分析結(jié)果(女性mets模型)

2.4模型預(yù)測能力與效度檢驗(yàn)?zāi)行詍ets模型和女性mets模型的roc曲線如圖5所示，roc曲線下面積分別為0.751(95％ci:0.742-0.759)(圖5a)和0.745(95％ci:0.734-0.756)(圖5b)；oe比分別為1.03和1.01；最佳cut-off值分別為37.88％和38.95％；男性模型的靈敏度和特異度分別67.32％和70.56％，女性模型的靈敏度和特異度分別為64.78％和74.17％；十折交叉驗(yàn)證auc平均值分別為0.749和0.746。

2.5mets健康管理雙曲線如圖6所示(圖6a女性平均風(fēng)險(xiǎn)線與低風(fēng)險(xiǎn)線圖，圖6b男性平均風(fēng)險(xiǎn)線與低風(fēng)險(xiǎn)線圖)。

例，某體檢者，62歲，女性，bmi為19.33kg/m²、空腹血糖為5.2mmol/l、甘油三酯為1.02mmol/l、血尿酸為203umol/l、未患高血壓，經(jīng)計(jì)算其未來發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)為9.69％，風(fēng)險(xiǎn)年齡為小于52歲，風(fēng)險(xiǎn)等級為低風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)施例3基于社區(qū)2型糖尿病患者的心腦血管事件5年風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

1資料與方法

1.1資料：資料來源本研究中用于構(gòu)建模型的訓(xùn)練樣本數(shù)據(jù)來源于青島市黃島區(qū)疾病預(yù)防控制中心的慢性病管理系統(tǒng)。該系統(tǒng)于2009年啟動，以社區(qū)服務(wù)中心為管理單位、以社區(qū)醫(yī)生和鄉(xiāng)村醫(yī)生為管理實(shí)施者，截止2015年7月，共有20個社區(qū)中心、15062名2型糖尿病患者。驗(yàn)證樣本來源于“山東多中心健康管理縱向觀察大數(shù)據(jù)庫”，有2次以上體檢記錄的2型糖尿患者。入選、剔除標(biāo)準(zhǔn)為防止由于隨訪時間短而造成的估計(jì)偏差，本研究訓(xùn)練樣本選擇2009年1月至2011年12月期間診斷為2型糖尿病、年齡為35歲以上、錄入系統(tǒng)且無重要信息缺失的患者3319人；剔除406名在診斷2型糖尿病前有心腦血管病史的患者、以及隨訪過程中失訪的14名患者，最終納入2899人。驗(yàn)證樣本中，35歲以上、無重要變量缺失且診斷糖尿病前未發(fā)生心腦血管病的2型糖尿病患者共有1016名。1.2方法：調(diào)查內(nèi)容與方法包括人體測量指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)以及問診情況。以上3部分調(diào)查內(nèi)容均由醫(yī)務(wù)人員測量或詢問。cvd診斷方法黃島地區(qū)心腦血管數(shù)據(jù)庫中記錄的、由心電圖或造影確診的cvd事件，包括冠心病(icd10編碼：i20-i25)和腦卒中(icd10編碼：i60，i61,，i63，i64)或由于心腦血管事件導(dǎo)致的死亡(icd10編碼：r96.0-1)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用sas9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件。連續(xù)型變量以描述，分類型變量用率或構(gòu)成比描述。在訓(xùn)練樣本中，使用cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型建模，逐步回歸法選擇模型變量。根據(jù)最大似然原理可估計(jì)該患者cvd事件的了累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)。

為方便使用，利用弗明翰評分方法將該cox模型轉(zhuǎn)化為評分模型，主要包括以下幾個步驟：(1)應(yīng)用cox回歸模型得到每個變量的回歸系數(shù)；(2)將連續(xù)型變量離散化后轉(zhuǎn)化為分類型變量，并以每一段的中位數(shù)為該段的參考值wij；(3)在每個分類變量中選擇一個參考值作為風(fēng)險(xiǎn)參考因子wiref；(4)計(jì)算每一類參考值與參考風(fēng)險(xiǎn)因子的距離(wij-wiref)；(5)設(shè)定一個評分常數(shù)b＝5*βage；(6)設(shè)定評分pointi＝int{βi(wij-wiref)/b}；(7)估計(jì)總分對應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)其中，s0(t)為患者未暴露于任何危險(xiǎn)因素的情況下未來t年內(nèi)不發(fā)生心腦血管事件的概率，βi為各變量的回歸系數(shù)。

以auc評價(jià)模型的判別能力，以hosmer-lemeshow檢驗(yàn)評價(jià)模型的校準(zhǔn)能力。分別使用5折交叉驗(yàn)證法和獨(dú)立的驗(yàn)證樣本對模型的穩(wěn)定性進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證。

繪制平均風(fēng)險(xiǎn)線和低風(fēng)險(xiǎn)線。平均風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，計(jì)算隊(duì)列中各個體的未來5年cvd發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分年齡agei，i＝35,36,……，80計(jì)算平均發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)i＝1,2,……,80，將i＝1,2,……,80，繪制在坐標(biāo)軸中，并求趨勢線，即得平均風(fēng)險(xiǎn)線；低風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，參考弗明翰評分方法，首先計(jì)算各指標(biāo)最優(yōu)水平值xi，(1)連續(xù)性變量，如果βi＞0，那么如果βi＜0，那么其中表示指標(biāo)正常范圍的上限，xi表示指標(biāo)正常范圍的下限。(2)分類變量，取無危險(xiǎn)因素作為最優(yōu)水平值xi。將各指標(biāo)最優(yōu)水平值及年齡帶入公式，即各年齡低風(fēng)險(xiǎn)值pi，將(agei，pi)繪制在坐標(biāo)軸中，求趨勢線，即得低風(fēng)險(xiǎn)線。

2結(jié)果2.1一般特征截止2015年7月，訓(xùn)練樣本隊(duì)列中位隨訪時間為5.0年，期間共發(fā)生心腦血管病228例，發(fā)病密度為16.86‰；驗(yàn)證樣本隊(duì)列中位隨訪時間為2.35年，發(fā)生心腦血管事件96例，發(fā)病密度為35.4‰。訓(xùn)練樣本隊(duì)列發(fā)病密度低于驗(yàn)證樣本隊(duì)列的發(fā)病密度(p＜0.001)。

訓(xùn)練樣本隊(duì)列發(fā)生心腦血管事件和未發(fā)生心腦血管事件的2型糖尿病患者基線情況見表7

表7訓(xùn)練樣本隊(duì)列和驗(yàn)證樣本隊(duì)列患者基線情況

2.2cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果表8展示了逐步選擇法后最終入選模型的變量有年齡、性別、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、收縮壓和cvd家族史。吸煙、舒張壓、bmi、腹型肥胖均未納入最終模型。入選變量之間未發(fā)現(xiàn)有交互作用。模型auc為0.678(95％ci0.660-0.695)，hl卡方值為17.94，p＝0.022。

表82型糖尿病患者未來5年內(nèi)發(fā)生cvd事件的cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型結(jié)果

2.3評分模型結(jié)果表9為經(jīng)弗明翰評分轉(zhuǎn)換得到的評分模型結(jié)果。表10為糖尿病患者總分對應(yīng)的5年內(nèi)發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。評分模型auc為0.663(95％ci:0.648-0.680)，hl卡方值為6.69，p＝0.57。總分小于5分時，2型糖尿病患者5年內(nèi)發(fā)生cvd事件的概率小于10％，對應(yīng)粗發(fā)病率為1.82％；總分在5～13分時，2型糖尿病患者5年內(nèi)cvd發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為10％～30％，實(shí)際粗發(fā)病率為6.79％；總分大于13分的2型糖尿病患者5年內(nèi)cvd的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大于30％，實(shí)際粗發(fā)病率為12.49％。在該評分模型中，每增加一分，對應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)提高約2.61％(95％ci:2.58％-2.63％)。

表92型糖尿病患者未來5年內(nèi)發(fā)生cvd事件的評分模型結(jié)果

表10評分模型總分對應(yīng)的5年cvd發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

2.4模型驗(yàn)證訓(xùn)練樣本經(jīng)5折交叉驗(yàn)證法驗(yàn)證后，cox模型auc為0.676(95％ci:0.659-0.693)；評分模型auc為0.619(95％ci:601-0.637)。經(jīng)過驗(yàn)證隊(duì)列驗(yàn)證，本研究構(gòu)建的cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型auc為0.643(95％ci:0.608-0.676)，hl卡方值為8.71，p＝0.37；評分模型外部驗(yàn)證后auc為0.620(95％ci:0.592-0.648)，hl卡方值為3.11，p＝0.93。

2.5平均風(fēng)險(xiǎn)線和低風(fēng)險(xiǎn)線如圖7，例某體檢者，年齡57歲，女性，高密度脂蛋白為1.11mmol/l，低密度脂蛋白為3.12mmol/l，收縮壓為140mmhg，無cvd家族史，經(jīng)計(jì)算未來五年發(fā)生cvd風(fēng)險(xiǎn)為9.97％，風(fēng)險(xiǎn)年齡為62歲，風(fēng)險(xiǎn)等級為高風(fēng)險(xiǎn)等級。

實(shí)施例4基于健康管理人群心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型及利用該模型進(jìn)行預(yù)測

1資料與方法：1.1資料資料來源本研究數(shù)據(jù)來源于“山東多中心健康管理縱向觀察大數(shù)據(jù)隊(duì)列”。研究對象入選標(biāo)準(zhǔn)至少有1次縱向觀察記錄，年齡20歲以上，且入選時無心腦血管事件記錄者。最終共72843名研究對象納入隊(duì)列，平均隨訪時間為(3.81±2.53)年，男性41610人，女性31233人。

1.2方法1.2.1指標(biāo)測量研究數(shù)據(jù)包含了研究對象的實(shí)驗(yàn)室檢測、常規(guī)體格檢查以及健康問卷調(diào)查結(jié)果。所有研究對象在空腹?fàn)顟B(tài)下采集血樣及尿樣進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢測，常見的檢測項(xiàng)目如血常規(guī)、尿常規(guī)等；常規(guī)體格檢查包括身高(m)、體質(zhì)量(kg)以及血壓(mmhg)；健康問卷調(diào)查包括研究對象的日常飲食、睡眠、運(yùn)動及吸煙飲酒情況。心電圖數(shù)據(jù)包含研究對象心電圖測量結(jié)果，并根據(jù)《明尼蘇達(dá)編碼》進(jìn)行分類編碼。

1.2.2心血管事件定義心血管疾病國際疾病分類(internationalclassificationofdiseases-10,icd-10)編碼包括i05-i09、i11、i20-i27、i30-i52。腦血管疾病icd編碼包括i60～i69。此次研究根據(jù)數(shù)據(jù)庫中的疾病診斷進(jìn)行心血管事件結(jié)局判斷。心血管事件包括：冠心病、心絞痛、冠狀動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠狀動脈供血不足、冠狀動脈閉塞、冠狀動脈狹窄、急性冠狀動脈綜合征、冠狀動脈血栓形成、腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā)作(頻繁)、腦卒中、腦血栓形成、腦干梗塞、腦血管供血不足、腦出血、腦動脈栓塞、腦血管意外、腦血管破裂、多發(fā)性腦梗塞、腦梗死、肺心病(出現(xiàn)右心衰竭者)、充血性心力衰竭、急性左心衰竭、左心衰竭、心功能ⅲ級、心功能ⅳ級、心力衰竭、心腎衰竭等。

1.2.3高血壓、糖尿病及血脂異常定義根據(jù)《中國高血壓防治指南(2010)》高血壓定義為收縮壓≥120mmhg和(或)舒張壓≥90mmhg或醫(yī)保數(shù)據(jù)庫中有明確診斷者；根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南(2013)》糖尿病定義為空腹血糖≥7.0mmol/l和(或)葡糖糖負(fù)荷后2h血糖≥11.0mmol/l或醫(yī)保數(shù)據(jù)庫中有明確診斷者。血脂異常通常指血漿中膽固醇和(或)甘油三酯(tg)升高，俗稱高脂血癥。但實(shí)際上高脂血癥也泛指包括高密度脂蛋白血癥在內(nèi)的各種血脂異常。1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理統(tǒng)計(jì)描述及建模采用sas9.4和r3.3.3軟件。計(jì)算體檢隊(duì)列心血管事件的發(fā)病密度，對基線變量進(jìn)行描述性分析，連續(xù)型變量采用表示，分類變量采用頻數(shù)和百分比。在隊(duì)列隨訪過程中，觀察的終點(diǎn)往往不是單一的。在本研究中，感興趣的終點(diǎn)事件為發(fā)生心腦血管事件，非心血管疾病死亡定義為“競爭事件”。采用cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素分析篩選預(yù)測指標(biāo)，然后，將上述步驟發(fā)現(xiàn)的單因素分析有意義的預(yù)測因子作為候選變量，采用多因素cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，通過逐步篩選法來選擇心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

考慮到競爭風(fēng)險(xiǎn)的存在，避免其對終點(diǎn)事件概率的估計(jì)偏差，采用fine和gray提出的部分分布競爭風(fēng)險(xiǎn)模型(competingriskmodel)構(gòu)建心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。本研究中，采用受試者工作特征曲線下面積(areasundertheroccurves,auc)衡量模型的辨別能力。通過r3.3.3軟件加載包“cmprsk”和“survival”進(jìn)行部分分布風(fēng)險(xiǎn)回歸分析,加載包“proc”繪制roc并計(jì)算auc。隨機(jī)抽取70％體檢人員作為訓(xùn)練組，其余30％體檢者作為校驗(yàn)組對其進(jìn)行組內(nèi)驗(yàn)證，并使用十折交叉驗(yàn)證法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ头€(wěn)定性。

繪制平均風(fēng)險(xiǎn)線和低風(fēng)險(xiǎn)線。平均風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，計(jì)算隊(duì)列中各個體的心血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分年齡agei，i＝20,21,……,90求平均發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將繪制在坐標(biāo)軸中，并求趨勢線，即得平均風(fēng)險(xiǎn)線；低風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，參考弗明翰評分方法，首先計(jì)算各指標(biāo)最優(yōu)水平xi，(1)連續(xù)性變量，如果βi>0，那么如果βi<0，，那么其中表示指標(biāo)正常范圍的上限，xi表示指標(biāo)正常范圍的下限。(2)分類變量，取無危險(xiǎn)因素作為最優(yōu)水平xi。將各指標(biāo)最優(yōu)水平值xi及年齡帶入公式，即得各年齡低風(fēng)險(xiǎn)值pi，將(agei，pi)繪制在坐標(biāo)軸中，求趨勢線，即得低風(fēng)險(xiǎn)線。

2結(jié)果2.1隊(duì)列情況隊(duì)列隨訪期間共發(fā)生心腦血管事件2463例，發(fā)病密度為88.79/10萬人年，死于非心腦血管事件164例。

2.2一般情況2004年5月至2015年9月，共納入體檢隊(duì)列72843人，平均隨訪年限為(3.81±2.53)年。對危險(xiǎn)因素進(jìn)行t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)，男女基線特征除年齡、異常q波無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，男性的吸煙率、血脂異常率、高血壓患病率及糖尿病患病率均高于女性，其中男性血脂異常率高達(dá)73.22％。由于心腦血管病的多種危險(xiǎn)因素存在性別上的差異，故對體檢隊(duì)列人群分性別構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型。見表11。

表11體檢隊(duì)列人群基線特征

2.3競爭風(fēng)險(xiǎn)模型結(jié)果納入男性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的危險(xiǎn)因素有年齡、是否吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常、st-t改變、t波改變及異常q波；納入女性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的危險(xiǎn)因素有：年齡、高血壓、糖尿病、血脂異常、st-t改變、心房撲動、心率異常及陳舊性心梗。見表12。

表12部分分布競爭風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果

2.4模型預(yù)測能力及效度檢驗(yàn)十折交叉驗(yàn)證法檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)定性，男性roc曲線下面積為0.836(95％ci：0.822,0.851)，靈敏度為78.70％，特異度為74.80％；女性roc曲線下面積為0.886(95％ci：0.874,0.898)，靈敏度為73.60％，特異度為89.10％。男性訓(xùn)練組roc曲線下面積為0.837(95％ci：0.821,0.853)，最佳切點(diǎn)為6.3％，靈敏度為77.4％，特異度為76.0％，o/e值為0.984；女性為0.897(95％ci：0.880,0.913)，最佳切點(diǎn)為4.1％，靈敏度為83.1％，特異度為82.7％，o/e值為1.11。男性校驗(yàn)組roc曲線下面積為0.838(95％ci：0.813,0.862)，最佳切點(diǎn)為6.4％，靈敏度為78.4％，特異度為78.1％；女性為0.893(95％ci：0.872,0.914)，最佳切點(diǎn)為3.3％，靈敏度為87.4％，特異度為77.6％。

2.5平均風(fēng)險(xiǎn)線和低風(fēng)險(xiǎn)線如圖8所示，圖8a為男性各年齡人群未來發(fā)生心腦血管事件的平均風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)，圖8b為女性各年齡人群未來發(fā)生心腦血管事件的平均風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)。

例，某體檢者年齡66歲，有高血壓和糖尿病病史，血脂異常，t波改變，吸煙，經(jīng)計(jì)算其未來5年內(nèi)發(fā)生心腦血管時間的風(fēng)險(xiǎn)為5.90％，風(fēng)險(xiǎn)年齡為76，風(fēng)險(xiǎn)等級為高風(fēng)險(xiǎn)。

實(shí)施例5健康管理人群2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型

1資料與方法1.1資料：資料來源本研究數(shù)據(jù)來源于山東多中心健康管理縱向觀察隊(duì)列數(shù)據(jù)。入選標(biāo)準(zhǔn)選取基線未患糖尿病、至少有2次檢查記錄、且無重要信息缺失者進(jìn)入隊(duì)列，年齡20～75歲。經(jīng)過篩選共有33445名體檢者進(jìn)入隊(duì)列，其中男性18963人，女性14482人。

1.2方法1.2.1調(diào)查方法及內(nèi)容體檢內(nèi)容包括常規(guī)人體測量指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和問卷調(diào)查三部分。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織(who)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0mmol/l和(或)葡萄糖負(fù)荷后2h血糖≥11.1mmol/l，確診為2型糖尿病，并排除其他類型糖尿?。粎⒄铡吨袊哐獕悍乐沃改?2010)》,在未使用降壓藥的情況下，非同日3次測量血壓，收縮壓≥140mmhg和(或)舒張壓≥90mmhg，確診為高血壓。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有分析采用r3.3.2軟件完成。體檢隊(duì)列各個指標(biāo)的基線情況連續(xù)型變量以描述，分類變量以率或構(gòu)成比進(jìn)行描述。由于本研究涉及的協(xié)變量數(shù)目較多，因此先通過cox單因素回歸分析篩選協(xié)變量，進(jìn)而構(gòu)建cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸預(yù)測模型。以受試者工作特征(roc)曲線下面積(auc)評價(jià)模型的預(yù)測能力，并進(jìn)行十折交叉驗(yàn)證檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆€(wěn)定性。假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α＝0.05。以上cox比例風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型的構(gòu)建、分析及驗(yàn)證采用了r3.3.2軟件中的survival，proc，caret軟件包。

繪制平均風(fēng)險(xiǎn)線和低風(fēng)險(xiǎn)線。平均風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，計(jì)算隊(duì)列中各個體的代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分年齡agei，i＝20,21,……,75求平均發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)將繪制在坐標(biāo)軸中，并求趨勢線，即得平均風(fēng)險(xiǎn)線；低風(fēng)險(xiǎn)線繪制方法，參考弗明翰評分方法，首先計(jì)算各指標(biāo)最優(yōu)水平xi，(1)連續(xù)性變量，如果βi>0，那么如果βi<0，，那么其中表示指標(biāo)正常范圍的上限，xi表示指標(biāo)正常范圍的下限。(2)分類變量，取無危險(xiǎn)因素作為最優(yōu)水平xi。將各指標(biāo)最優(yōu)水平值xi及年齡帶入公式，即得各年齡低風(fēng)險(xiǎn)值pi，將(agei，pi)繪制在坐標(biāo)軸中，求趨勢線，即得低風(fēng)險(xiǎn)線。

2結(jié)果2.1基線特征描述見表13。隊(duì)列共納入33445人，男性18963人，女性14482人。入選者平均隨訪時間為(3.68±2.8)年，男性平均隨訪時間為(3.67±2.78)年，女性平均隨訪時間為(3.70±2.82)年。男性吸煙率、飲酒率和高血壓患病率均高于女性。

表13隊(duì)列人群2型糖尿病發(fā)病與非發(fā)病者基線特征

2.2發(fā)病密度隨訪期間共確診1624例新發(fā)2型糖尿病病例(其中男性1044例，女性580例)，總發(fā)病密度為13.18‰，男性發(fā)病密度為15.00‰，女性發(fā)病密度是10.83‰。

2.32型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型見表14。預(yù)測模型采用多因素cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸。男性預(yù)測模型中用于預(yù)測t2dm的因素包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞計(jì)數(shù)6個指標(biāo)；女性預(yù)測模型納入的因素包括年齡、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、谷丙轉(zhuǎn)氨酶5個指標(biāo)。

表14多因素cox回歸分析結(jié)果

2.4模型的預(yù)測能力，男性預(yù)測模型的auc為0.795(95％ci：0.764～0.827)，最佳切點(diǎn)為6.4％，靈敏度和特異度分別為66.0％、84.0％，十折交叉驗(yàn)證的平均auc為0.796；女性預(yù)測模型的auc為0.707(95％ci：0.654～0.759)，最佳切點(diǎn)為5.7％，靈敏度和特異度分別為47.3％、90.0％，十折交叉驗(yàn)證的平均auc為0.710。

2.5各年齡人群未來發(fā)生2行糖尿病的平均風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)如圖9所示，(圖9a為女性風(fēng)險(xiǎn)圖，圖9b為男性風(fēng)險(xiǎn)圖)。

舉例，某體檢者40歲，空腹血糖5.6mmol/l，甘油三酯1.33mmol/l，高密度脂蛋白0.39mmol/l，谷丙轉(zhuǎn)氨酶28.1mmol/l，經(jīng)計(jì)算其未來3年糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為8.52％，風(fēng)險(xiǎn)年齡為大于50歲，分割線等級為高風(fēng)險(xiǎn)。