用于糖尿病的自適應(yīng)咨詢控制的方法、系統(tǒng)以及計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)的制作方法
【專利摘要】一種涉及生理和行為參數(shù)和模式的基于算法的評(píng)估和通信的自適應(yīng)咨詢控制(AA控制)交互式過(guò)程，用糖尿病患者的血糖控制的優(yōu)化來(lái)幫助糖尿病患者。方法和系統(tǒng)可以使用關(guān)于所述患者的信息的所有可用源；(i)EO數(shù)據(jù)(例如血糖的自我監(jiān)控(SMBG)和CMG)，(ii)胰島素?cái)?shù)據(jù)(例如胰島素泵日志文件或患者治療記錄)，以及(iii)患者自我報(bào)告數(shù)據(jù)(例如自我治療行為、膳食以及鍛煉)來(lái)：追溯地評(píng)估低血糖風(fēng)險(xiǎn)，追溯地評(píng)估胰島素給藥的基于風(fēng)險(xiǎn)的減少，并且然后向所述患者報(bào)告基于風(fēng)險(xiǎn)的胰島素減少系統(tǒng)如何將一致地動(dòng)作以防止低血糖。
【專利說(shuō)明】用于糖尿病的自適應(yīng)咨詢控制的方法、系統(tǒng)以及計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)
[0001]相關(guān)串請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年8月26日提交、標(biāo)題為“Method, System and ComputerProgram Product for Adaptive Advisory Control of Diabetes” 的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序號(hào)61/528，129的優(yōu)先權(quán)，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用整體地結(jié)合在本文中。
【背景技術(shù)】
[0003]在健康中，葡萄糖代謝被包括腸、肝、胰腺以及腦的激素網(wǎng)絡(luò)緊密地控制以確保穩(wěn)定的空腹血糖(BG)水平和瞬時(shí)餐后葡萄糖波動(dòng)。在I型糖尿病(TlDM)中，試圖近似血糖的接近正常水平的強(qiáng)化胰島素治療顯著地減少慢性并發(fā)癥[49，61]，但可能存在潛在地威脅生命的嚴(yán)重低血糖(SH)的風(fēng)險(xiǎn)-其由不良胰島素替換引起[25，60]。因此低血糖已被標(biāo)識(shí)為最優(yōu)糖尿病管理的主要障礙[15，17]。因此，患有TlMD的人面對(duì)終生行為受控的優(yōu)化間題:在不增加他們的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的情況下維持嚴(yán)格血糖控制[14]。葡萄糖變異性或BG波動(dòng)的大小和速度都是通過(guò)這個(gè)行為優(yōu)化和針對(duì)他的/她的糖尿病控制的優(yōu)化給患者的基本反饋的可測(cè)結(jié)果。換言之，糖尿病中的BG波動(dòng)由被行為事件發(fā)生器攝動(dòng)的復(fù)雜動(dòng)態(tài)系統(tǒng)的動(dòng)作引起并且取決于兩個(gè)代謝過(guò)程:(i)外源性胰島素與碳水化合物利用之間的相互作用和(ii)稱為逆調(diào)節(jié)針對(duì)低血糖的激素防御。
[0004]從系統(tǒng)生物學(xué)觀點(diǎn)著手，TlDM的生物行為控制因此包括:⑴被一般隨機(jī)低血糖觸發(fā)行為事件(例如胰島素過(guò)量、失血或過(guò)度鍛煉[9，26])中斷的通常穩(wěn)定的葡萄糖波動(dòng)(例如規(guī)則的餐后葡萄糖漂移)的行為觸發(fā)過(guò)程；以及(ii)取決于諸如胰島素敏感性[4]或逆調(diào)節(jié)之類的人的代謝參數(shù)的生理性過(guò)程，所述逆調(diào)節(jié)抵抗胰島素引發(fā)的低血糖，但同樣遭受隨著重復(fù)低血糖而發(fā)生并且稱為低血糖相關(guān)性自主神經(jīng)衰竭(HAFF，[16])的逆調(diào)節(jié)儲(chǔ)備的偶發(fā)耗盡。
[0005]使用幫助糖尿病的控制的技術(shù)的嘗試導(dǎo)致人工胰腺構(gòu)思的公式化，所述人工胰腺構(gòu)思能夠被往回追溯到當(dāng)患有糖尿病的人的外部BG調(diào)節(jié)的概率已通過(guò)使用靜脈內(nèi)(1.V.)葡萄糖測(cè)量和葡萄糖和胰島素的靜脈內(nèi)注射的研究來(lái)建立時(shí)在過(guò)去三十年前發(fā)生的發(fā)展。諸如Biostator?之類的系統(tǒng)已在醫(yī)院中被引入并且用來(lái)通過(guò)施加正控制(經(jīng)由葡萄糖或胰高血糖素)和負(fù)控制(經(jīng)由胰島素)來(lái)維持血糖量正常[1，10，39，48，53]。能夠在[6，11，13，21，22，52]中找到主要早期設(shè)計(jì)的具體描述。接下來(lái)還有更多橫跨更廣范圍的BG控制技術(shù)的工作，諸如自適應(yīng)控制[7，23]、生理建模[52，56]、針對(duì)重癥加強(qiáng)治療病房的控制
[3]或線性二次高斯優(yōu)化(LQG) [24，41]。然而，靜脈內(nèi)閉環(huán)控制仍然是麻煩的并且不適于門(mén)診患者使用。體外靜脈內(nèi)控制的可替代方案已經(jīng)通過(guò)采用靜脈內(nèi)抽樣和腹膜內(nèi)(1.p.)胰島素給藥的可植入式靜脈內(nèi)-腹膜內(nèi)系統(tǒng)來(lái)呈現(xiàn)[37，51，55]。然而，這些系統(tǒng)的實(shí)施要求大量的手術(shù)。因此，隨著微創(chuàng)皮下(s.c.)連續(xù)葡萄糖監(jiān)控(CGM)的出現(xiàn)，已有越來(lái)越多的學(xué)術(shù)方面的、工業(yè)方面的以及政治方面的努力集中于使用與胰島素注射泵和控制算法耦合的CGM的皮下-皮下系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)[2，8，29，31]。迄今為止，已報(bào)告了鼓舞人心的引導(dǎo)結(jié)果[12，28，54，58，62]。Hovorka等人[27，28，29]和Steil等人[58]的前沿性研究已分別概述了認(rèn)為適合于皮下使用的兩個(gè)主要類型的控制器-MPC(模型預(yù)測(cè)控制)和PID(比例-積分-微分)控制。迄今，全皮下-皮下系統(tǒng)的首次試驗(yàn)一直專門(mén)地使用PID[58，62];然而，MPC[20, 27，38，45]成為最近研究[12，28，54]目標(biāo)的選擇的方法。存在使MPC變得優(yōu)選的兩個(gè)重要原因:(i)PID是純反應(yīng)性的，對(duì)葡萄糖水平的改變做出響應(yīng)，而適當(dāng)?shù)卣{(diào)諧的MPC允許葡萄糖動(dòng)態(tài)力學(xué)[50，54，57，65]的預(yù)測(cè)，并且因此，允許皮下葡萄糖監(jiān)控[5，36，59，63]和皮下胰島素注射[40，64]所固有的時(shí)間延遲的緩和；(ii)MPC允許使用患者特異性模型參數(shù)的控制的相對(duì)直接的個(gè)性化。最近已開(kāi)發(fā)了用于膳食或低血糖檢測(cè)的方法[18，19]并且同樣已測(cè)試了自學(xué)習(xí)技術(shù)。已經(jīng)表明，一類算法(被稱為批次控制)能夠“學(xué)習(xí)”患者的日常生活的細(xì)節(jié)(例如膳食的定時(shí))并且然后使用這個(gè)信息來(lái)優(yōu)化對(duì)后續(xù)膳食的響應(yīng)[42，43，66]，或者說(shuō)明胰島素抵抗中的晝夜波動(dòng)(例如在一些人中觀察到的黎明現(xiàn)象[44])。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]除了別的之外，本發(fā)明的實(shí)施例的一方面還引入了自適應(yīng)咨詢控制(AA控制)的新范例-以幫助糖尿病患者的血糖控制的優(yōu)化為目的、涉及糖尿病患者的生理和行為參數(shù)以及模式的基于算法的評(píng)估和通信的交互式過(guò)程。具體地， 申請(qǐng)人:已經(jīng)引入但不限于下列內(nèi)容:
[0007]人類行為的隨機(jī)過(guò)程的觀念:行為事件(膳食、鍛煉、上床睡覺(jué)、醒來(lái))使系統(tǒng)(人)改變其狀態(tài)，例如空腹-進(jìn)食、鍛煉前后、醒來(lái)e睡著。這些狀態(tài)形成人能夠遇見(jiàn)的可能情形的“狀態(tài)空間”。從一個(gè)狀態(tài)到另一狀態(tài)的每個(gè)轉(zhuǎn)移對(duì)應(yīng)于行為事件。換言之，行為事件發(fā)生器引起從一個(gè)狀態(tài)到另一狀態(tài)的系統(tǒng)轉(zhuǎn)移。這些轉(zhuǎn)移對(duì)于不同的人以不同的概率發(fā)生；從而每個(gè)人由他的/她的行為的特異性轉(zhuǎn)移概率來(lái)標(biāo)識(shí)。這個(gè)概念形式上由建立在隨機(jī)轉(zhuǎn)移的概念之上的隨機(jī)過(guò)程ξ (η)來(lái)描述，所述轉(zhuǎn)移允許處于一個(gè)狀態(tài)的相同前體在下一狀態(tài)具有不同后果。假設(shè)其步長(zhǎng)為η(η = 1，2，...)，過(guò)程ξ(ι?)由其取值在某集合Xn中的隨機(jī)變量Xn來(lái)描述。對(duì)于任何xn+1 e Xn+1和S e Sn,過(guò)程ξ從Xn到其下一級(jí)Χη+1的隨機(jī)轉(zhuǎn)移由概率Ρ(ξ (η+1) = χη+1/ ξ (η) e S)來(lái)定義。因此，每個(gè)人通過(guò)由他/她自己在任何兩個(gè)狀態(tài)(i)與(j)之間的轉(zhuǎn)移概率{pu}所定義的個(gè)體行為跡線來(lái)標(biāo)識(shí)。這個(gè)表示使得能實(shí)現(xiàn)可以被認(rèn)為本發(fā)明中的方法(以及系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì))的關(guān)鍵(但不限于其)之一的行為模式的形式描述-對(duì)于每個(gè)人來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)移概率能夠被從數(shù)據(jù)估計(jì)，所述數(shù)據(jù)用作用于跟蹤行為模式的基礎(chǔ)。例如，能夠設(shè)計(jì)出沿著連續(xù)葡萄糖監(jiān)控(CGM)數(shù)據(jù)的窗口滑動(dòng)并且標(biāo)識(shí)系統(tǒng)(人)狀態(tài)改變的估計(jì)器。為了圖示這個(gè)動(dòng)作，圖1根據(jù)先前報(bào)告的研究[32]用圖表呈現(xiàn)了在受試者膳食觀察的情況下的引導(dǎo)(pilot)結(jié)果:膳食觀察器沿著觀察天數(shù)下滑(從上向下)。在某一時(shí)間發(fā)生的膳食的概率為被從黑(非常低)到自(非常高)按顏色編碼。看到的是，在一周的觀察(頂線)之后，膳食的時(shí)間已經(jīng)被明確定義并且在30天觀察期間仍保持穩(wěn)定。對(duì)于這個(gè)人來(lái)說(shuō)，早餐(7:30AM)和在8:30PM的晚餐似乎是最好定義[46]。
[0008]進(jìn)一步地，人的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)可以基于我們的風(fēng)險(xiǎn)分析理論[35]并且基于低血糖發(fā)作典型地遵循如圖2中用圖表圖示的系統(tǒng)干擾的可檢測(cè)模式[33]的觀察:在10天觀察之后，在6AM和12PM示出較低BG的趨勢(shì)的模式顯現(xiàn)(黑線)。較亮的點(diǎn)指示較高的可能性(必然性)；因此對(duì)于這個(gè)人來(lái)說(shuō)，早餐前低血糖是可能的。最后，能夠像在圖3中用圖表呈現(xiàn)的那樣，對(duì)系統(tǒng)穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估，圖3描繪了針對(duì)先前報(bào)告的研究中的參與者，清楚地標(biāo)識(shí)空腹過(guò)夜?fàn)顟B(tài)(明亮區(qū)域繼續(xù)直到7AM為止)的葡萄糖改變速率以及醒來(lái)和上床睡覺(jué)的通常時(shí)間(IlPM)。
[0009]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面引入了經(jīng)由關(guān)鍵治療相關(guān)生物行為模式的識(shí)別來(lái)幫助糖尿病的控制的自適應(yīng)咨詢(AA)系統(tǒng)。本發(fā)明的實(shí)施例的方面的方法(以及系統(tǒng)和計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì))可以使用關(guān)于患者的信息的所有可用源；(i)BG數(shù)據(jù)(例如血糖的自我監(jiān)控(SMBG)和CMG22) ；(ii)胰島素?cái)?shù)據(jù)(例如胰島素泵日志文件或患者治療記錄32)，以及(iii)患者自我報(bào)告數(shù)據(jù)(例如自我治療行為、膳食以及鍛煉52)來(lái):
[0010]1.追溯地評(píng)估低血糖風(fēng)險(xiǎn)，追溯地評(píng)估基于胰島素給藥的基于風(fēng)險(xiǎn)的減少，并且然后向患者報(bào)告基于風(fēng)險(xiǎn)的胰島素減少系統(tǒng)如何將一致地動(dòng)作以防止低血糖。
[0011]2.開(kāi)發(fā)并且周期性地細(xì)化存在于以下兩者的患者的數(shù)學(xué)模型:
[0012]a.患者的葡萄糖/胰島素系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)系統(tǒng)模型，使口服碳水化合物、身體活動(dòng)以及皮下胰島素注射與患者的血糖濃度聯(lián)系起來(lái)，以及
[0013]b.患者的代謝上明顯的行為的概率模型，其特別地描述患者行為的變異性，以及
[0014]3.追溯地基于上面的生理和行為模型來(lái)計(jì)算最優(yōu)胰島素給藥時(shí)間表，并且然后向患者報(bào)告最優(yōu)胰島素定量(dosing)算法如何將一致地動(dòng)作以實(shí)現(xiàn)緊密血糖控制。
[0015]基于以上生理和行為凈效應(yīng)模型以及實(shí)時(shí)CGM/SMBG和胰島素泵數(shù)據(jù)，AA系統(tǒng)(以及方法和計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì))能夠?qū)葱栊Ｕ葝u素建議提供給患者。能夠在任何當(dāng)代計(jì)算裝置中實(shí)現(xiàn)AA系統(tǒng)，所述任何當(dāng)代計(jì)算裝置包括便攜式計(jì)算機(jī)、平板、媒體播放機(jī)(例如，基于MP3的或視頻播放機(jī))、蜂窩電話和智能電話(例如，個(gè)人數(shù)字助理(PDA)，以及基于互聯(lián)網(wǎng)的應(yīng)用或能夠訪問(wèn)患者數(shù)據(jù)流的網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用。
[0016]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種用于提供患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的后驗(yàn)評(píng)估的基于處理器的方法。所述方法可以包括:提供算法以基于絕對(duì)的BG水平、BG變異性以及與低血糖的后(條件)概率P (EhylJ記錄)高度相關(guān)的胰島素給藥，以針對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且記錄指的是受試者的歷史BG、胰島素給藥以及活動(dòng)記錄；以及提供經(jīng)計(jì)算的統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，從而關(guān)于患者的低血糖的概率的可行性現(xiàn)有警告被如此提供給患者或用戶。
[0017]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種用于為患者追溯地提供安全水平的胰島素的基于處理器的方法。所述方法可以包括:提供算法以追溯地計(jì)算受試者的胰島素給藥的記錄的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子；以及提供經(jīng)計(jì)算的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子并且應(yīng)用所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子，以便任何內(nèi)部閾值被提供給患者或用戶以用于在將來(lái)可以被實(shí)現(xiàn)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定。
[0018]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種用于提供基于“凈效應(yīng)”的患者自適應(yīng)模型的基于處理器的方法。所述方法可以包括:提供算法以計(jì)算:患者的代謝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)模型，
[0019]其中所述動(dòng)態(tài)模型包括模型患者的個(gè)體生理學(xué)的描述性參數(shù)；通過(guò)動(dòng)態(tài)模型來(lái)說(shuō)明歷史記錄中的葡萄糖變異性的行為“凈效應(yīng)”模型的對(duì)應(yīng)推斷歷史；其中“凈效應(yīng)”模型包括模型患者的數(shù)學(xué)表示攝動(dòng)；以及患者的生理參數(shù)基于以下二者的更新:(i)動(dòng)態(tài)模型基于已知輸入預(yù)測(cè)將來(lái)的BG的能力和(ii)模型產(chǎn)生與患者的攝動(dòng)的記錄一致的凈效應(yīng)曲線的能力。所述方法可以進(jìn)一步包括將更新提供給患者或用戶，從而患者或用戶能夠?qū)τ趯?lái)的動(dòng)作過(guò)程使用所述更新。
[0020]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種可以包括提供患者的胰島素給藥的最優(yōu)速率的追溯評(píng)估的方法，其中所述算法:考慮到對(duì)系統(tǒng)的干擾確切地是在該時(shí)間間隔期間針對(duì)患者所計(jì)算的凈效應(yīng)曲線的歷史追溯地計(jì)算患者的胰島素給藥在歷史時(shí)間的預(yù)定周期期間的最優(yōu)速率將是什么，其中對(duì)于凈效應(yīng)曲線的每個(gè)“歷史”，存在說(shuō)明在考慮的時(shí)間間隔中每一天的膳食、鍛煉以及校正的胰島素給藥速率的對(duì)應(yīng)“歷史”;在針對(duì)給定天的凈效應(yīng)曲線與最優(yōu)控制器的基于模型的響應(yīng)之間映射，其中最優(yōu)響應(yīng)的這些向量被收集并且分析，以及被呈現(xiàn)給患者或用戶以供胰島素治療的逐日回顧；通過(guò)減去與膳食相關(guān)聯(lián)的胰島素的離散量或者說(shuō)明在鍛煉附近與臨時(shí)基礎(chǔ)速率相關(guān)聯(lián)的離散胰島素短缺從最優(yōu)響應(yīng)中提取對(duì)應(yīng)于重要但隨機(jī)事件的特征，從而胰島素給藥的剩余時(shí)間表對(duì)應(yīng)于患者在歷史記錄中每一天的“最優(yōu)”基礎(chǔ)模式的表示；以及以追溯地計(jì)算的最優(yōu)基礎(chǔ)速率來(lái)標(biāo)識(shí)一致性，在多個(gè)持續(xù)時(shí)間段中的這樣的最優(yōu)基礎(chǔ)速率表示患者的治療持續(xù)時(shí)間。所述方法可以進(jìn)一步包括:向患者或用戶提供將一直在每段中被應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素的中等水平，其中患者或用戶能夠使用這個(gè)信息來(lái)(i)在將來(lái)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定或者(ii)調(diào)整患者的長(zhǎng)期基礎(chǔ)速率分布。
[0021]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種可以包括提供胰島素建議模型的按需自適應(yīng)校正的方法，所述方法可以包括提供算法以包括以下計(jì)算:
[0022]對(duì)于膳食和鍛煉活動(dòng)的追溯檢測(cè)；用來(lái)提供關(guān)于膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的描述的隨機(jī)建模；以及將將會(huì)響應(yīng)患者和用戶請(qǐng)求的胰島素校正建議提供給患者或用戶。
[0023]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種用于提供患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的后驗(yàn)評(píng)估的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)可以包括:追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全模塊，其具有處理器來(lái)基于絕對(duì)的BG水平、BG變異性以及與低血糖的后(條件)概率P(EhyIJ記錄)高度相關(guān)的胰島素給藥，以針對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且記錄指的是受試者的歷史BG、胰島素給藥以及活動(dòng)記錄；以及
[0024]處理器輸出經(jīng)計(jì)算的統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，從而關(guān)于患者的低血糖的概率的可行性現(xiàn)有警告被如此提供給患者或用戶。
[0025]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種用于追溯地為患者提供安全水平的胰島素的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)可以包括:追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全模塊，其具有處理器來(lái)追溯地計(jì)算受試者的胰島素給藥的記錄的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子；以及處理器輸出經(jīng)計(jì)算的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子并且應(yīng)用該基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子，以便任何內(nèi)部閾值被提供給患者或用戶以用于在將來(lái)可以被實(shí)現(xiàn)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定。
[0026]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種用于提供基于“凈效應(yīng)(net effect) ”的患者自適應(yīng)模型的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)可以包括:凈效應(yīng)估計(jì)器模塊，其具有處理器來(lái)計(jì)算:患者的代謝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)模型，其中所述動(dòng)態(tài)模型包括模型患者的個(gè)體生理學(xué)的描述性參數(shù)；以及通過(guò)動(dòng)態(tài)模型來(lái)說(shuō)明歷史記錄中的葡萄糖變異性的行為“凈效應(yīng)”模型的對(duì)應(yīng)推斷歷史；其中“凈效應(yīng)”模型包括模型患者的數(shù)學(xué)表示攝動(dòng)；以及模型更新器模塊，其具有處理器以計(jì)算:患者的生理參數(shù)基于以下二者的更新:(i)動(dòng)態(tài)模型基于已知輸入預(yù)測(cè)將來(lái)的BG的能力和(ii)模型產(chǎn)生與患者的攝動(dòng)的記錄一致的凈效應(yīng)曲線的能力。所述系統(tǒng)將更新輸出給患者或用戶，從而患者或用戶能夠?qū)τ趯?lái)的動(dòng)作過(guò)程使用所述更新。
[0027]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種配置為提供患者的胰島素給藥的最優(yōu)速率的追溯評(píng)估的系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括具有處理器的追溯最優(yōu)控制分析器，所述處理器被配置為:考慮到對(duì)系統(tǒng)的干擾確切地是在該時(shí)間間隔期間針對(duì)患者所計(jì)算的凈效應(yīng)曲線的歷史追溯地計(jì)算患者的胰島素給藥在歷史時(shí)間的預(yù)定周期期間的最優(yōu)速率將是什么，其中對(duì)于凈效應(yīng)曲線的每個(gè)“歷史”，存在說(shuō)明在考慮的時(shí)間間隔中每一天的膳食、鍛煉以及校正的胰島素給藥速率的對(duì)應(yīng)“歷史”;在針對(duì)給定天的凈效應(yīng)曲線與最優(yōu)控制器的基于模型的響應(yīng)之間映射，其中最優(yōu)響應(yīng)的這些向量被收集并且分析，以及被呈現(xiàn)給患者或用戶以供胰島素治療的逐日回顧。所述系統(tǒng)進(jìn)一步包括具有處理器的追溯最優(yōu)基礎(chǔ)速率提取器模塊，所述處理器被配置為:通過(guò)減去與膳食相關(guān)聯(lián)的胰島素的離散量或者說(shuō)明在鍛煉附近與臨時(shí)基礎(chǔ)速率相關(guān)聯(lián)的離散胰島素短缺從最優(yōu)響應(yīng)中提取對(duì)應(yīng)于重要但隨機(jī)事件的特征，從而胰島素給藥的剩余時(shí)間表對(duì)應(yīng)于患者在歷史記錄中每一天的“最優(yōu)”基礎(chǔ)模式的表示；以及以追溯地計(jì)算的最優(yōu)基礎(chǔ)速率來(lái)標(biāo)識(shí)一致性，在多個(gè)持續(xù)時(shí)間段中的這樣的最優(yōu)基礎(chǔ)速率表示患者的治療持續(xù)時(shí)間。并且，所述系統(tǒng)可以被配置為:向患者或用戶提供將一直在每個(gè)段中被應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素的中等水平，其中患者或用戶能夠使用這個(gè)信息來(lái)(i)在將來(lái)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定或者(ii)調(diào)整患者的長(zhǎng)期基礎(chǔ)速率分布。
[0028]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種被配置為提供胰島素建議模型的按需自適應(yīng)校正的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)可以包括:追溯膳食和鍛煉檢測(cè)器模塊，其具有處理器來(lái)為膳食和鍛煉活動(dòng)提供追溯檢測(cè)；膳食和鍛煉隨機(jī)建模器模塊，其具有處理器以提供隨機(jī)建模以提供關(guān)于膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的描述；以及校正劑量咨詢器模塊，其具有處理器來(lái)將將會(huì)響應(yīng)患者和用戶請(qǐng)求的胰島素校正建議提供并且輸出給患者或用戶。
[0029]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種包含用于提供患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的后驗(yàn)評(píng)估的程序指令的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中程序指令通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器的執(zhí)行使處理器執(zhí)行以下步驟:提供算法以基于絕對(duì)的BG水平、BG變異性以及與低血糖的后(條件)概率P (EhylJ記錄)高度相關(guān)的胰島素給藥，以針對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且記錄指的是受試者的歷史BG、胰島素給藥以及活動(dòng)記錄；以及提供經(jīng)計(jì)算的統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，從而關(guān)于患者的低血糖的概率的可行性現(xiàn)有警告被如此提供給患者或用戶。
[0030]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種包含用于追溯地為患者提供安全水平的胰島素的程序指令的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中程序指令通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器的執(zhí)行使處理器執(zhí)行以下步驟:提供算法以追溯地計(jì)算受試者的胰島素給藥的記錄的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子；以及提供經(jīng)計(jì)算的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子并且應(yīng)用所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子，以便任何內(nèi)部閾值被提供給患者或用戶以用于在將來(lái)可以被實(shí)現(xiàn)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定。
[0031]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種包含用于提供基于“凈效應(yīng)”的患者自適應(yīng)模型的程序指令的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中程序指令通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器的執(zhí)行使處理器執(zhí)行以下步驟:計(jì)算患者的代謝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)模型，其中所述動(dòng)態(tài)模型包括模型患者的個(gè)體生理學(xué)的描述性參數(shù)；計(jì)算通過(guò)動(dòng)態(tài)模型來(lái)說(shuō)明歷史記錄中的葡萄糖變異性的行為“凈效應(yīng)”模型的對(duì)應(yīng)推斷歷史；其中所述“凈效應(yīng)”模型包括模型患者的數(shù)學(xué)表示攝動(dòng)；計(jì)算患者的生理參數(shù)基于以下二者的更新:(i)動(dòng)態(tài)模型基于已知輸入預(yù)測(cè)將來(lái)的BG的能力和(ii)模型產(chǎn)生與患者的攝動(dòng)的記錄一致的凈效應(yīng)曲線的能力；以及將更新提供給患者或用戶，從而患者或用戶能夠?qū)τ趯?lái)的動(dòng)作過(guò)程使用所述更新。
[0032]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種提供患者的胰島素給藥的最優(yōu)速率的追溯評(píng)估的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中程序指令通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器的執(zhí)行使處理器執(zhí)行以下步驟:考慮到對(duì)系統(tǒng)的干擾確切地是在該時(shí)間間隔期間針對(duì)患者所計(jì)算的凈效應(yīng)曲線的歷史追溯地計(jì)算患者的胰島素給藥在歷史時(shí)間的預(yù)定周期期間的最優(yōu)速率將是什么，其中對(duì)于凈效應(yīng)曲線的每個(gè)“歷史”，存在說(shuō)明在考慮的時(shí)間間隔中每一天的膳食、鍛煉以及校正的胰島素給藥速率的對(duì)應(yīng)“歷史”;在針對(duì)給定天的凈效應(yīng)曲線與最優(yōu)控制器的基于模型的響應(yīng)之間映射，其中最優(yōu)響應(yīng)的這些向量被收集并且分析，以及被呈現(xiàn)給患者或用戶以供胰島素治療的逐日回顧；通過(guò)減去與膳食相關(guān)聯(lián)的胰島素的離散量或者說(shuō)明在鍛煉附近與臨時(shí)基礎(chǔ)速率相關(guān)聯(lián)的離散胰島素短缺從最優(yōu)響應(yīng)中提取對(duì)應(yīng)于重要但隨機(jī)事件的特征，從而胰島素給藥的剩余時(shí)間表對(duì)應(yīng)于患者在歷史記錄中每一天的“最優(yōu)”基礎(chǔ)模式的表示；以追溯地計(jì)算的最優(yōu)基礎(chǔ)速率來(lái)標(biāo)識(shí)一致性，在多個(gè)持續(xù)時(shí)間段中的這樣的最優(yōu)基礎(chǔ)速率表示患者的治療持續(xù)時(shí)間；以及向患者或用戶提供將一直在每段中被應(yīng)用的基礎(chǔ)胰島素的中等水平，其中患者或用戶能夠使用這個(gè)信息來(lái):(i)在將來(lái)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定或者，(?)調(diào)整患者的長(zhǎng)期基礎(chǔ)速率分布。
[0033]本發(fā)明的實(shí)施例的一方面提供了一種提供胰島素建議模型的按需自適應(yīng)校正的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀 介質(zhì)，其中程序指令通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器的執(zhí)行使處理器執(zhí)行以下步驟:針對(duì)膳食和鍛煉活動(dòng)追溯地檢測(cè)；隨機(jī)建模以提供關(guān)于膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的描述；以及將將會(huì)響應(yīng)患者和用戶請(qǐng)求的胰島素校正建議提供給患者或用戶。
[0034]應(yīng)該了解的是，雖然特定時(shí)間周期可以指的是一天，但是可以標(biāo)識(shí)不同的時(shí)間周期(或日期)，或者可以根據(jù)期望或需要取代較長(zhǎng)的或較短的周期。
[0035]這些和其它目的、連同本文中所公開(kāi)的本發(fā)明的實(shí)施例的各種方面的優(yōu)點(diǎn)和特征一起，將從以下的描述、附圖以及權(quán)利要求將變得更加顯而易見(jiàn)。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0036]當(dāng)連同附圖一起閱讀時(shí)，將從優(yōu)選實(shí)施例的以下說(shuō)明更全面地理解本發(fā)明的前述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)以及本發(fā)明本身。
[0037]圖1用圖表呈現(xiàn)了在來(lái)自先前報(bào)告的研究的受試者膳食觀察的情況下的引導(dǎo)結(jié)果，其表示膳食行為模式的概率評(píng)估的示例。
[0038]圖2用圖表圖示了低血糖發(fā)作典型地遵循如由受試者所提供的系統(tǒng)干擾的可檢測(cè)模式的觀察，其表示低血糖和高血糖風(fēng)險(xiǎn)的概率評(píng)估的示例。
[0039]圖3用圖表描繪了針對(duì)先前報(bào)告的研究中的參與者清楚地標(biāo)識(shí)空腹過(guò)夜?fàn)顟B(tài)(明亮區(qū)域繼續(xù)直到7AM)的葡萄糖改變速率以及醒來(lái)和上床睡覺(jué)的通常時(shí)間(IlPM)，其表示系統(tǒng)穩(wěn)定性模式(睡著/醒來(lái)模式)的概率評(píng)估的示例。[0040]圖4提供了自適應(yīng)咨詢(AA)系統(tǒng)的概要的簡(jiǎn)圖。
[0041]圖5提供了追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全評(píng)估的簡(jiǎn)圖。
[0042]圖6提供了基于“凈效應(yīng)”的患者自適應(yīng)模型的簡(jiǎn)圖。
[0043]圖7提供了最優(yōu)胰島素給藥的追溯評(píng)估的簡(jiǎn)圖。
[0044]圖8提供了按需自適應(yīng)校正胰島素建議的簡(jiǎn)圖。
[0045]圖9用圖表圖不了按需自適應(yīng)校正膜島素系統(tǒng)的不例。
[0046]圖10-15提供了 AA系統(tǒng)的實(shí)施例的一個(gè)實(shí)現(xiàn)方式的截屏。
[0047]圖16是整個(gè)地或部分地用于本發(fā)明的實(shí)施例的系統(tǒng)或相關(guān)方法的示意框圖。
[0048]發(fā)明具體說(shuō)明
[0049]AA系統(tǒng)10的一些示例性元素在圖4中被圖示。除了別的之外，系統(tǒng)的所有四個(gè)主要功能還提供患者對(duì)碳水化合物攝取和胰島素以及對(duì)患者的自我治療、食物以及鍛煉行為的生理響應(yīng)的長(zhǎng)期歷史趨勢(shì)?！白匪?retroactive) ”咨詢組件被設(shè)計(jì)成向患者圖示安全監(jiān)督的和/或最優(yōu)的胰島素嚴(yán)格管制將如何不同于患者實(shí)際上所做的，從而提供患者改變他/她自己的治療行為所需要的證據(jù)。除歷史數(shù)據(jù)之外還依靠實(shí)時(shí)BG和胰島素?cái)?shù)據(jù)的“按需”組件能夠針對(duì)校正胰島素量給予患者建議，在一定意義上作為自適應(yīng)劑量計(jì)算器，即，適于患者的生理學(xué)、預(yù)期的將來(lái)行為以及實(shí)時(shí)代謝狀態(tài)。
[0050]值得注意的是，上面的AA系統(tǒng)能夠容易地與實(shí)時(shí)安全監(jiān)督系統(tǒng)相結(jié)合地使用，在所述實(shí)時(shí)安全監(jiān)督系統(tǒng)中，CGM和胰島素?cái)?shù)據(jù)實(shí)時(shí)地通知胰島素的基于模型的減少(例如基礎(chǔ)速率的衰減)。這樣的安全監(jiān)督系統(tǒng)的使用是完全可選的。
[0051]以下的細(xì)目提供了四個(gè)主要系統(tǒng)組件的具體描述:(i)追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全，
(ii)基于“凈效應(yīng)”的患者自適應(yīng)模型，(iii)最優(yōu)胰島素給藥的追溯評(píng)估，以及(iv)按需自適應(yīng)校正胰島素建議。
[0052]應(yīng)該了解的是，可以以各種形式來(lái)整體地或者分別地形成與本發(fā)明相關(guān)聯(lián)的模塊、系統(tǒng)、子系統(tǒng)以及裝置，并且該模塊、系統(tǒng)、子系統(tǒng)以及裝置可利用本領(lǐng)域的技術(shù)人員可得到的技術(shù)和方法無(wú)線地或者通過(guò)有線(或兩者的組合)進(jìn)行通信。裝置、模塊、網(wǎng)絡(luò)以及系統(tǒng)接口和通信的一些非限制性示例可以被本文中所公開(kāi)的所有引用、應(yīng)用以及出版物參考(并且通過(guò)引用結(jié)合)。而且，在各種系統(tǒng)、裝置以及網(wǎng)絡(luò)之間可能的接口和通信的示例是(但不限于)2008年10月31日提交的Magni等人標(biāo)題為“Model PredictiveControl Based Method for Closed-Loop Control of Insulin Delivery in DiabetesUsing Continuous Glucose Sensing”的國(guó)際專利申請(qǐng)序號(hào) PCT/US2008/082063 和 2010 年4 月 28 日提交的 Magni 等人標(biāo)題為“Predictive Control Based System and Method forControl of Insulin Delivery in Diabetes Using Glucose Sensing，，的美國(guó)專利申請(qǐng)序號(hào)12/740，275中被公開(kāi)的內(nèi)容-特別見(jiàn)Magni等人的圖1_4和6_10 (其中該兩個(gè)公開(kāi)都通過(guò)引用整體地結(jié)合在本文中)。
[0053]組件1-追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全:
[0054]致力于追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全評(píng)估的系統(tǒng)的部分在圖5中被圖示，產(chǎn)生兩個(gè)主要輸出，其中兩者都能夠被顯示給患者，以增強(qiáng)他/她對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的理解，如下:
[0055]輸出1:低血糖風(fēng)險(xiǎn)的后驗(yàn)評(píng)估:追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全子系統(tǒng)的這個(gè)部分分析歷史記錄并且使用患者的BG時(shí)間系列的核心密度估計(jì)值來(lái)基于絕對(duì)的BG水平、BG變異性以及與低血糖的后(條件)概率P (EhylJ record)高度相關(guān)的胰島素給藥，以針對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且記錄指的是患者歷史BG22、胰島素32以及活動(dòng)記錄52。通過(guò)顯式地向患者通知低血糖在下一個(gè)治療日期間的后概率26，患者得到低血糖概率的可行性現(xiàn)有警告?；颊吣軌蚴褂眠@個(gè)信息來(lái)降低他/她自己的內(nèi)部閾值以便在膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定。低血糖風(fēng)險(xiǎn)的這個(gè)“后驗(yàn)評(píng)估”旨在補(bǔ)充用于計(jì)算貫穿治療日使低血糖“風(fēng)險(xiǎn)區(qū)”突出的“BG分布”的現(xiàn)有方法(如在圖2中一樣)。本發(fā)明不要求保護(hù)“BG分布”的觀念，而是要求保護(hù)考慮到患者的歷史記錄(22，32，52)來(lái)計(jì)算低血糖的后概率的方法。
[0056]應(yīng)該了解的是，絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自患者的CGM裝置(或葡萄糖讀數(shù)的記錄或數(shù)據(jù)儲(chǔ)存器)的數(shù)據(jù)，并且絕對(duì)的胰島素給藥可以是根據(jù)多個(gè)每日注射從患者的胰島素泵裝置(或胰島素給藥的記錄或數(shù)據(jù)儲(chǔ)存器)獲得的數(shù)據(jù)。例如，在如全文所公開(kāi)的各種實(shí)施例中，AA系統(tǒng)的表現(xiàn)是基于CGM和胰島素泵數(shù)據(jù)或胰島素?cái)?shù)據(jù)的手動(dòng)注射的。然而，在可替代實(shí)施例中，能夠在沒(méi)有CGM或胰島素泵的情況下實(shí)現(xiàn)AA系統(tǒng)的組件，但是用于做出計(jì)算的時(shí)標(biāo)將必須改變相當(dāng)大。例如，能夠計(jì)算基于SMBG和胰島素泵數(shù)據(jù)的“凈效應(yīng)”曲線，但是這樣的方法將需要非常多這樣的“凈效應(yīng)”曲線來(lái)獲得患者行為的準(zhǔn)確表示。作為另外的示例，可以與諸如胰島素筆、針或類似類型的裝置之類的手動(dòng)胰島素注射裝置一起利用SMBG裝置。
[0057]輸出2:追溯安全胰島素給藥28:追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全子系統(tǒng)的這個(gè)部分分析歷史記錄并且追溯地計(jì)算患者的胰島素給藥的記錄的基于風(fēng)險(xiǎn)的胰島素衰減因子。在該方法的一個(gè)實(shí)現(xiàn)方式中，基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子(可替代地，胰島素約束)將像在[30]中那樣被計(jì)算:
【權(quán)利要求】
1.一種用于提供患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的后驗(yàn)評(píng)估的基于處理器的方法，所述方法包括: 提供算法以基于絕對(duì)的BG水平、BG變異性以及與低血糖的后驗(yàn)(條件)概率P (EhylJ記錄)高度相關(guān)的胰島素給藥，以針對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且記錄指的是受試者的歷史BG、胰島素給藥以及活動(dòng)記錄；以及 提供經(jīng)計(jì)算的統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，從而關(guān)于所述患者的低血糖的概率的可行性現(xiàn)有警告被如此提供給患者或用戶。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
6.一種用于追溯地為患者提供安全水平的胰島素的基于處理器的方法，所述方法包括: 提供算法以追溯地計(jì)算所述受試者的胰島素給藥的記錄的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子；以及 提供所計(jì)算的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子并且應(yīng)用所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子，以便任何內(nèi)部閾值被提供給所述患者或用戶以用于在將來(lái)可以被實(shí)現(xiàn)的在膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述胰島素給藥的記錄可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述胰島素給藥的記錄可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子將被計(jì)算如下:
10.一種用于提供基于“凈效應(yīng)”的患者自適應(yīng)模型的基于處理器的方法，所述方法包括: 提供算法以計(jì)算: 所述患者的代謝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)模型，其中所述動(dòng)態(tài)模型包括模型患者的個(gè)體生理學(xué)的描述性參數(shù)； 通過(guò)所述動(dòng)態(tài)模型來(lái)說(shuō)明歷史記錄中的葡萄糖變異性的行為“凈效應(yīng)”模型的對(duì)應(yīng)推斷歷史；其中所述“凈效應(yīng)”模型包括所述模型患者的數(shù)學(xué)表示攝動(dòng)；以及所述患者的生理參數(shù)基于以下二者的更新:(i)所述動(dòng)態(tài)模型基于已知輸入預(yù)測(cè)將來(lái)的BG的能力和(ii)所述模型產(chǎn)生與所述患者的 所述攝動(dòng)的記錄一致的凈效應(yīng)曲線的能力；以及 將所述更新提供給所述患者或用戶，從而患者或用戶能夠?qū)τ趯?lái)的動(dòng)作過(guò)程使用所述更新。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述描述性參數(shù)包括口服碳水化合物d(g/min)、身體活動(dòng)e(cal/min)、皮下胰島素u(U/hr)以及其元素包括身體的各種隔室中的葡萄糖和胰島素濃度(mg/dl)和腸中的碳水化合物質(zhì)量(mg)的所述模型患者的代謝狀態(tài)向量X之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系的表不。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
16.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述描述性參數(shù)的關(guān)系能夠被描述為一組離散時(shí)間非線性差分方程:
X (k+1) = F ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k))
BGmodel (k) = G ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k)) 其中F和G是非線性系統(tǒng)方程并且Θ (k)是作為所述患者的特性的參數(shù)值的向量，所述患者的特性諸如身體重量、各種隔室中分配的容積、描述各種隔室之間的吸收和清除的速率的各種時(shí)間常數(shù)，其中的一些易于作為時(shí)間k的函數(shù)而變化。
17.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述描述性參數(shù)的關(guān)系能夠被描述為一組連續(xù)時(shí)間非線性差分方程:
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中能夠在任何期望的工作點(diǎn)(例如穩(wěn)態(tài)葡萄糖濃度)附近直線化非線性表示以產(chǎn)生線性動(dòng)態(tài)模型:
X (k 十 I) = Ax (k) +BuU δ (k) +Bdd (k) +Bee (k)
y (k) = Cx (k) 其中X是代謝狀態(tài)微分(遠(yuǎn)離工作點(diǎn))的向量，us(U/hr)是胰島素給藥中與所述患者的穩(wěn)態(tài)(基礎(chǔ))胰島素給藥速率的偏差，A、Bu、Bd、Be是所述線性模型的狀態(tài)空間度量，并且y(k)表示遠(yuǎn)離所期望的工作點(diǎn)的BG偏差，以及對(duì)Θ (k)的依賴性被嵌入在所述狀態(tài)空間度量 A、Bu、Bd、Be 內(nèi)。
19.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述攝動(dòng)包括膳食分布、身體活動(dòng)以及睡著/醒來(lái)周期。
20.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述“凈效應(yīng)”模型提供使所述患者的BG的歷史記錄和胰島素給藥的歷史記錄一致的虛擬系統(tǒng)輸入的“歷史”。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述患者的BG濃度的歷史記錄{BG(k)}keday&及胰島素給藥的歷史記錄Iu(k)}keday、使歷史信息一致的所述凈效應(yīng)是虛擬碳水化合物輸入{dn.e.(k) Ikeday的向量，其最小化誤差函數(shù):
dist ({BG (k) }ke day，(BGmodel (k) Ikeday {u (k)} k e day，{dn e.(k)} k e day)， 其中dist考慮胰島素給藥的固定記錄{u(k)}ke day和候選凈效應(yīng)向量{(1η.α (k)}keday來(lái)測(cè)量BG濃度的兩個(gè)向量之間的距離(在這種情況下， 實(shí)際的BG與模型預(yù)測(cè)的BG)。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中結(jié)果得到的最優(yōu)凈效應(yīng)向量(亦稱為凈效應(yīng)曲線){d_.(k)}keday最優(yōu)地使由所述患者通過(guò)虛擬碳水化合物信號(hào)所收集到的所述BG和胰島素?cái)?shù)據(jù)一致，所述虛擬碳水化合物信號(hào)捕獲對(duì)所述患者的所有外部影響作為以(mg/min)測(cè)量的單個(gè)外部干擾信號(hào)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中: 當(dāng)所述凈效應(yīng)曲線為正時(shí)，這將對(duì)應(yīng)于所述患者實(shí)際上進(jìn)食，或者它可以對(duì)應(yīng)于其中所述患者正在經(jīng)歷增強(qiáng)的胰島素敏感性的天的時(shí)期；并且 當(dāng)所述凈效應(yīng)曲線為負(fù)時(shí)，則這將對(duì)應(yīng)于所述患者從事密集身體活動(dòng)或鍛煉。
24.如權(quán)利要求10所述的方法，其中: 所述患者生理模型參數(shù){Θ (k)}keday包括由于所述患者晝夜節(jié)律而導(dǎo)致的每日變異性；并且 所述模型更新器包括采取具有下列的形式的公式:
Θ:= Θ+U(BGres, NEres ； Θ), 其中U是遞歸參數(shù)更新函數(shù)，其能夠是基于梯度的，BGms是BG模型預(yù)測(cè)誤差(殘差)的向量并且NEms是經(jīng)計(jì)算的凈效應(yīng)曲線與所述患者的實(shí)際的(驗(yàn)證的)行為輸入的記錄之間的誤差的向量。
25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述動(dòng)態(tài)模型在多個(gè)時(shí)標(biāo)上被調(diào)整，從而能夠基于BG殘差每日計(jì)算參數(shù)更新:
Θ:= Θ +U1 (BGres ； Θ ), 并且能夠在較長(zhǎng)的時(shí)標(biāo)上，例如每周或每月，計(jì)算基于凈效應(yīng)失配的更新:
Θ:= Θ+U2 (NEres ; Θ)。
26.如權(quán)利要求10所述的方法，進(jìn)一步包括提供所述患者的胰島素給藥的最優(yōu)速率的追溯評(píng)估，其中所述算法: 考慮到對(duì)系統(tǒng)的干擾確切地是在該時(shí)間間隔期間針對(duì)所述患者所計(jì)算的凈效應(yīng)曲線的歷史，追溯地計(jì)算所述患者的胰島素給藥在歷史時(shí)間的預(yù)定周期期間的最優(yōu)速率將是什么，其中對(duì)于凈效應(yīng)曲線的每個(gè)“歷史”，存在說(shuō)明在所考慮的時(shí)間間隔中每一天的膳食、鍛煉以及校正的胰島素給藥速率的對(duì)應(yīng)“歷史”; 在針對(duì)給定天的所述凈效應(yīng)曲線與最優(yōu)控制器的基于模型的響應(yīng)之間映射，其中最優(yōu)響應(yīng)的這些向量被收集并且分析，以及被呈現(xiàn)給所述患者或用戶以供胰島素治療的逐日回顧； 通過(guò)減去與膳食相關(guān)聯(lián)的胰島素的離散量或者說(shuō)明在鍛煉附近與臨時(shí)基礎(chǔ)速率相關(guān)聯(lián)的離散胰島素短缺從所述最優(yōu)響應(yīng)中提取對(duì)應(yīng)于重要但隨機(jī)事件的特征，從而胰島素給藥的剩余時(shí)間表對(duì)應(yīng)于所述患者在所述歷史記錄中每一天的“最優(yōu)”基礎(chǔ)模式的表示；以及 以追溯地計(jì)算的最優(yōu)基礎(chǔ)速率來(lái)標(biāo)識(shí)一致性，在多個(gè)持續(xù)時(shí)間段中的這樣的最優(yōu)基礎(chǔ)速率表示所述患者的治療持續(xù)時(shí)間；并且 所述方法進(jìn)一步包括: 向所述患者或用戶提供將一直在每個(gè)段中被應(yīng)用的中等水平的基礎(chǔ)胰島素，其中所述患者或用戶能夠使用這個(gè)信息來(lái)(i)在將來(lái)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定或者(ii)調(diào)整所述患者的長(zhǎng)期基礎(chǔ)速率分布。
27.如權(quán)利要求10所述的方法，進(jìn)一步包括提供胰島素建議模型的按需自適應(yīng)校正，所述方法包括: 提供算法以包括以下計(jì)算: 對(duì)于膳食和鍛煉活動(dòng)的 追溯檢測(cè)； 用來(lái)提供關(guān)于膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的描述的隨機(jī)建模；以及 將將會(huì)響應(yīng)患者和用戶請(qǐng)求的胰島素校正建議提供給患者或用戶。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中: 對(duì)于膳食和鍛煉活動(dòng)的所述追溯檢測(cè)包括用于使所述患者“凈效應(yīng)曲線”的當(dāng)前歷史與患者確認(rèn)的膳食和鍛煉事件的歷史記錄一致以產(chǎn)生相關(guān)患者行為的經(jīng)證實(shí)的(高置信)記錄的算法，其中使一致包括標(biāo)識(shí)(i)針對(duì)所述患者根據(jù)可用的BG和胰島素?cái)?shù)據(jù)計(jì)算的所述凈效應(yīng)曲線與(ii)由所述患者或用戶通過(guò)系統(tǒng)用戶接口確認(rèn)的膳食和鍛煉事件之間的不同；并且 所述方法包括: 根據(jù)所述不同來(lái)提供建議，其中建議被傳送給患者或用戶；以及 接收來(lái)自用戶或患者的作為結(jié)果的任何響應(yīng)以形成相關(guān)患者活動(dòng)的最后經(jīng)證實(shí)的記錄。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中: 所述隨機(jī)建模包括用于接收相關(guān)患者活動(dòng)的所述最后經(jīng)證實(shí)的記錄并且追溯地建模以表示所述患者的行為的膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的算法。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中: 所述胰島素校正包括用于監(jiān)控所述患者的狀態(tài)并且基于(i)針對(duì)即將到來(lái)的行為干擾的隨機(jī)建模和(ii)允許各種可替代校正胰島素量的影響的預(yù)測(cè)的所述患者的代謝系統(tǒng)的當(dāng)前動(dòng)態(tài)模型在所述患者或用戶要求時(shí)提供胰島素校正建議的算法。
31.一種用于提供患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的后驗(yàn)評(píng)估的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全模塊，其具有處理器以基于絕對(duì)的BG水平、BG變異性以及與低血糖的后驗(yàn)(條件)概率P (EhylJ記錄)高度相關(guān)的胰島素給藥，以針對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且記錄指的是受試者的歷史BG、胰島素給藥以及活動(dòng)記錄；以及 所述處理器輸出經(jīng)計(jì)算的統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，從而關(guān)于所述患者的低血糖的概率的可行性現(xiàn)有警告被如此提供給患者或用戶。
32.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
33.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
34.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
35.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)并且所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
36.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括: CGM裝置，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自所述CGM裝置的數(shù)據(jù)；以及 胰島素泵裝置，其中所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從所述胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
37.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括: CGM裝置，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自所述CGM裝置的數(shù)據(jù)；以及手動(dòng)胰島素注射裝置，其中所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從所述手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
38.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括: SMBG裝置，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自所述SMBG裝置的數(shù)據(jù)；和/或 胰島素泵裝置，其中所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從所述胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
39.如權(quán)利要求31所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括: SMBG裝置，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自所述SMBG裝置的數(shù)據(jù)；和/或 手動(dòng)胰島素注射裝置，其中所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從所述手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
40.一種用于追溯地為患者提供安全水平的胰島素的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 追溯基于風(fēng)險(xiǎn)的安全模塊，其具有處理器以追溯地計(jì)算所述受試者的胰島素給藥的記錄的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子；并且 所述處理器輸出經(jīng)計(jì)算的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子并且應(yīng)用所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子，以便任何內(nèi)部閾值被提供給所述患者或用戶以用于在將來(lái)可以被實(shí)現(xiàn)的在膳食和/或隨后鍛煉之如對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定。
41.如權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述胰島素給藥可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
42.如權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述胰島素給藥可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
43.如權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括:胰島素泵裝置，其中所述胰島素給藥可以是從所述胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
44.如權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括: 手動(dòng)胰島素注射裝置，其中所述胰島素給藥可以是從所述手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
45.如權(quán)利要求40所述的系統(tǒng)，其中所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子將被計(jì)算如下:
46.一種用于提供基于“凈效應(yīng)”的患者自適應(yīng)模型的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括: 凈效應(yīng)估計(jì)器模塊，其具有處理器以計(jì)算: 所述患者的代謝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)模型，其中所述動(dòng)態(tài)模型包括模型患者的個(gè)體生理學(xué)的描述性參數(shù)；和 通過(guò)所述動(dòng)態(tài)模型來(lái)說(shuō)明歷史記錄中的葡萄糖變異性的行為“凈效應(yīng)”模型的對(duì)應(yīng)推斷歷史；其中所述“凈效應(yīng)”模型包括所述模型患者的數(shù)學(xué)表示攝動(dòng)；以及 模型更新器模塊，其具有 處理器以計(jì)算: 所述患者的生理參數(shù)基于以下二者的更新:(i)所述動(dòng)態(tài)模型基于已知輸入預(yù)測(cè)將來(lái)的BG的能力和(ii)所述模型產(chǎn)生與所述患者的所述攝動(dòng)的記錄一致的凈效應(yīng)曲線的能力；并且 所述系統(tǒng)將所述更新輸出給患者或用戶，從而患者或用戶能夠?qū)τ趯?lái)的動(dòng)作過(guò)程使用所述更新。
47.如權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述描述性參數(shù)包括口服碳水化合物d(g/min)、身體活動(dòng)e(cal/min)、皮下胰島素u(U/hr)以及其元素包括身體的各種隔室中的葡萄糖和胰島素濃度(mg/dl)和腸中的碳水化合物質(zhì)量(mg)的所述模型患者的代謝狀態(tài)向量X之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系的表不。
48.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
49.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
50.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
51.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
52.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括: CGM裝置，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自所述CGM裝置的數(shù)據(jù)；以及胰島素泵，其中所述皮下胰島素U和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
53.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步包括: SMBG裝置，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自所述SMBG裝置的數(shù)據(jù)；以及 胰島素泵裝置或胰島素注射裝置，其中所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從所述胰島素泵裝置或所述胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
54.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng),其中所述描述性參數(shù)的關(guān)系能夠被描述為一組離散時(shí)間非線性差分方程:
X (k+1) = F ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k))
BGmodel (k) = G ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k)) 其中F和G是非線性系統(tǒng)方程并且Θ (k)是作為所述患者的特性的參數(shù)值的向量，所述患者的特性諸如身體重量、各種隔室中分配的容積、描述各種隔室之間的吸收和清除的速率的各種時(shí)間常數(shù)，其中的一些易于作為時(shí)間k的函數(shù)而變化。
55.如權(quán)利要求47所述的系統(tǒng)，其中所述描述性參數(shù)的關(guān)系能夠被描述為一組連續(xù)時(shí)間非線性差分方程:
56.如權(quán)利要求55所述的系統(tǒng)，其中能夠在任何期望的工作點(diǎn)(例如穩(wěn)態(tài)葡萄糖濃度)附近直線化非線性表示以產(chǎn)生線性動(dòng)態(tài)模型:
X (k+1) = Ax (k) +BuU δ (k) +Bdd (k) +Bee (k)
y (k) = Cx (k) 其中X是代謝狀態(tài)微分(遠(yuǎn)離工作點(diǎn))的向量，us(U/hr)是胰島素給藥中與所述患者的穩(wěn)態(tài)(基礎(chǔ))胰島素給藥速率的偏差，A、Bu、Bd、Be是所述線性模型的狀態(tài)空間度量，并且y(k)表示遠(yuǎn)離所期望的工作點(diǎn)的BG偏差，以及對(duì)Θ (k)的依賴性被嵌入在所述狀態(tài)空間度量 A、Bu、Bd、Be 內(nèi)。
57.如權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述攝動(dòng)包括膳食分布、身體活動(dòng)以及睡著/醒來(lái)周期。
58.如權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述“凈效應(yīng)”模型提供使所述患者的BG的歷史記錄和胰島素給藥的歷史記錄一致的虛擬系統(tǒng)輸入的“歷史”。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述患者的BG濃度的歷史記錄{BG(k)}keday&及胰島素給藥的歷史記錄Iu(k)}keday、使歷史信息一致的所述凈效應(yīng)是虛擬碳水化合物輸入{dn.e.(k) Ikeday的向量，最小化誤差函數(shù):
dist ({BG (k) }ke day? (BGmodel (k)} k e day I {u (k) Ike day? Wn e.(k)} k e day)，其中 dist 考慮膜島素給藥的固定記錄lu(k)}keday和候選凈效應(yīng)向量{dn.a (k)}keday來(lái)測(cè)量BG濃度的兩個(gè)向量之間的距離(在這種情況下，實(shí)際的BG與模型預(yù)測(cè)的BG)。
60.如權(quán)利要求59所述的系統(tǒng)，其中結(jié)果得到的最優(yōu)凈效應(yīng)向量(亦稱為凈效應(yīng)曲線){d_.(k)}keday最優(yōu)地使由所述患者通過(guò)虛擬碳水化合物信號(hào)所收集到的所述BG和胰島素?cái)?shù)據(jù)一致，所述虛擬碳水化合物信號(hào)捕獲對(duì)所述患者的所有外部影響作為以(mg/min)測(cè)量的單個(gè)外部干擾信號(hào)。
61.如權(quán)利要求60所述的系統(tǒng)，其中: 當(dāng)所述凈效應(yīng)曲線為正時(shí)，這將對(duì)應(yīng)于所述患者實(shí)際上進(jìn)食，或者它可以對(duì)應(yīng)于其中所述患者正在經(jīng)歷增強(qiáng)的胰島素敏感性的天的時(shí)期；并且 當(dāng)所述凈效應(yīng)曲線為負(fù)時(shí)，則這將對(duì)應(yīng)于所述患者從事密集身體活動(dòng)或鍛煉。
62.如權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中: 所述患者生理模型參數(shù){Θ (k)}keday包括由于所述患者晝夜節(jié)律而導(dǎo)致的每日變異性；并且 所述模型更新器的處理器被配置為計(jì)算下列內(nèi)容:
Θ:= Θ+U(BGres, NEres ； Θ), 其中U是遞歸參數(shù)更新函數(shù)，其能夠是基于梯度的，BGms是BG模型預(yù)測(cè)誤差(殘差)的向量并且NEms是經(jīng)計(jì)算的凈效應(yīng)曲線與所述患者的實(shí)際的(驗(yàn)證的)行為輸入的記錄之間的誤差的向量。
63.如權(quán)利要求62所述的系統(tǒng)，其中所述動(dòng)態(tài)模型在多個(gè)時(shí)標(biāo)上被調(diào)整，從而能夠基于BG殘差每日計(jì)算參數(shù)更新:
Θ:= Θ +U1 ( BGres ； Θ ).并且能夠在較長(zhǎng)的時(shí)標(biāo)上，例如每周或每月，計(jì)算基于凈效應(yīng)失配的更新:
Θ:= Θ+U2 (NEres ; Θ)。
64.如權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步被配置為提供所述患者的胰島素給藥的最優(yōu)速率的追溯評(píng)估，其中所述系統(tǒng)包括: 追溯最優(yōu)控制分析器模塊，其具有配置為執(zhí)行以下步驟的處理器: 考慮到對(duì)系統(tǒng)的干擾確切地是在該時(shí)間間隔期間針對(duì)所述患者所計(jì)算的凈效應(yīng)曲線的歷史追溯地計(jì)算所述患者的胰島素給藥在歷史時(shí)間的預(yù)定周期期間的最優(yōu)速率將是什么，其中對(duì)于凈效應(yīng)曲線的每個(gè)“歷史”，存在說(shuō)明在所考慮的時(shí)間間隔中每一天的膳食、鍛煉以及校正的胰島素給藥速率的對(duì)應(yīng)“歷史”；并且 在針對(duì)給定天的所述凈效應(yīng)曲線與最優(yōu)控制器的基于模型的響應(yīng)之間映射，其中最優(yōu)響應(yīng)的這些向量被收集并且分析，以及被呈現(xiàn)給所述患者或用戶以供胰島素治療的逐日回顧；追溯最優(yōu)基礎(chǔ)速率提取器模塊，其具有配置為執(zhí)行以下步驟的處理器:通過(guò)減去與膳食相關(guān)聯(lián)的胰島素的離散量或者說(shuō)明在鍛煉附近與臨時(shí)基礎(chǔ)速率相關(guān)聯(lián)的離散胰島素短缺從所述最優(yōu)響應(yīng)中提取對(duì)應(yīng)于重要但隨機(jī)事件的特征，從而胰島素給藥的剩余時(shí)間表對(duì)應(yīng)于所述患者在所述歷史記錄中每一天的“最優(yōu)”基礎(chǔ)模式的表示；并且以追溯地計(jì)算的最優(yōu)基礎(chǔ)速率來(lái)標(biāo)識(shí)一致性，在多個(gè)持續(xù)時(shí)間段中的這樣的最優(yōu)基礎(chǔ)速率表示所述患者的治療持續(xù)時(shí)間；以及所述系統(tǒng)被配置為: 向所述患者或用戶提供將一直在每個(gè)段中被應(yīng)用的中等水平的基礎(chǔ)胰島素的輸出，其中所述患者或用戶能夠使用這個(gè)信息來(lái)(i)在將來(lái)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定或者(ii)調(diào)整所述患者的長(zhǎng)期基礎(chǔ)速率分布。
65.如權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，進(jìn)一步被配置為提供胰島素建議模型的按需自適應(yīng)校正，所述系統(tǒng)包括: 追溯膳食和鍛煉檢測(cè)器模塊，其具有處理器以為膳食和鍛煉活動(dòng)提供追溯檢測(cè)； 膳食和鍛煉隨機(jī)建模器模塊，其具有處理器以提供隨機(jī)建模以提供關(guān)于膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的描述；以及 校正劑量咨詢器模塊，其具有處理器以將將會(huì)響應(yīng)患者和用戶請(qǐng)求的胰島素校正建議提供并且輸出給患者和用戶。
66.如權(quán)利要求65所述的系統(tǒng),其中: 對(duì)于膳食和鍛煉活動(dòng)的所述追溯檢測(cè)包括用于使所述患者“凈效應(yīng)曲線”的當(dāng)前歷史與患者確認(rèn)的膳食和鍛煉事件的歷史記錄一致以產(chǎn)生相關(guān)患者行為的經(jīng)證實(shí)的(高置信)記錄的算法，其中使一致包括標(biāo)識(shí)(i)針對(duì)所述患者根據(jù)可用的BG和胰島素?cái)?shù)據(jù)計(jì)算的所述凈效應(yīng)曲線與(ii)由所述患者或用戶通過(guò)系統(tǒng)用戶接口確認(rèn)的膳食和鍛煉事件之間的不同；并且 所述系統(tǒng)被配置為包括: 用來(lái)根據(jù)所述不同來(lái)提供建議的輸出模塊，其中建議被傳送給患者或用戶；以及 用來(lái)接收來(lái)自用戶或患者的作為結(jié)果的任何響應(yīng)以形成相關(guān)患者活動(dòng)的最后經(jīng)證實(shí)的記錄的輸入模塊。
67.如權(quán)利要求66所述的系統(tǒng)，其中: 所述隨機(jī)建模模塊的所述處理器被配置用于接收相關(guān)患者活動(dòng)的所述最后經(jīng)證實(shí)的記錄并且追溯地建模以表示所述患者的行為的膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容。
68.如權(quán)利要求67所述的系統(tǒng)，其中: 所述校正劑量咨詢器模塊的所述處理器被配置用于監(jiān)測(cè)所述患者的狀態(tài)并且配置為基于(i)用于即將到來(lái)的行為干擾的所述隨機(jī)建模和(ii)允許各種可替代校正胰島素量的影響的預(yù)測(cè)的患者的代謝系統(tǒng)的當(dāng)前動(dòng)態(tài)模型來(lái)在所述患者或用戶要求時(shí)提供胰島素校正建議。
69.一種包含用于提供患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)的后驗(yàn)評(píng)估的程序指令的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中其中由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器對(duì)程序指令的執(zhí)行來(lái)使得處理器執(zhí)行下述步驟: 提供算法以基于絕對(duì)的BG水平、BG變異性以及與低血糖的后驗(yàn)(條件)概率P (EhylJ記錄)高度相關(guān)的胰島素給藥，以針對(duì)低血糖風(fēng)險(xiǎn)來(lái)計(jì)算統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且記錄指的是受試者的歷史BG、胰島素給藥以及活動(dòng)記錄；以及 提供經(jīng)計(jì)算的統(tǒng)計(jì)量Rhyp。(記錄)，從而關(guān)于所述患者的低血糖的概率的可行性現(xiàn)有警告被如此提供給患者或用戶。
70.如權(quán)利要求69所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
71.如權(quán)利要求69所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
72.如權(quán)利要求69所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
73.如權(quán)利要求69所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述絕對(duì)的BG水平和BG變異性可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述絕對(duì)的胰島素給藥可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
74.—種包含用于追溯地為患者提供安全水平的胰島素的程序指令的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中其中由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器對(duì)程序指令的執(zhí)行來(lái)使得處理器執(zhí)行下述步驟: 提供算法以追溯地計(jì)算所述受試者的胰島素給藥的記錄的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子；以及 提供所計(jì)算的基于風(fēng)險(xiǎn)的孤立衰減因子并且應(yīng)用所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子，以便任何內(nèi)部閾值被提供給所述患者或用戶以用于在將來(lái)可以被實(shí)現(xiàn)的在膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定。
75.如權(quán)利要求74所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述胰島素給藥的記錄可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
76.如權(quán)利要求74所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述胰島素給藥的記錄可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
77.如權(quán)利要求202所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述基于風(fēng)險(xiǎn)的衰減因子將被計(jì)算如下:
78.—種包含用于提供基于“凈效應(yīng)”的患者自適應(yīng)模型的程序指令的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中其中由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器對(duì)程序指令的執(zhí)行來(lái)使得處理器執(zhí)行下述步驟: 計(jì)算所述患者的代謝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)模型，其中所述動(dòng)態(tài)模型包括模型患者的個(gè)體生理學(xué)的描述性參數(shù)； 計(jì)算通過(guò)所述動(dòng)態(tài)模型來(lái)說(shuō)明歷史記錄中的葡萄糖變異性的行為“凈效應(yīng)”模型的對(duì)應(yīng)推斷歷史；其中“凈效應(yīng)”模型包括所述模型患者的數(shù)學(xué)表示攝動(dòng)； 計(jì)算所述患者的生理參數(shù)基于以下二者的更新:(i)所述動(dòng)態(tài)模型基于已知輸入預(yù)測(cè)將來(lái)的BG的能力和(ii)所述模型產(chǎn)生與所述患者的所述攝動(dòng)的記錄一致的凈效應(yīng)曲線的能力；以及 將所述更新提供給所述患者或用戶，從而患者或用戶能夠?qū)τ趯?lái)的動(dòng)作過(guò)程使用所述更新。
79.如權(quán)利要求78所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述描述性參數(shù)包括口服碳水化合物d(g/min)、身體活動(dòng)e(cal/min)、皮下胰島素u(U/hr)以及其元素包括身體的各種隔室中的葡萄糖和胰島素濃度(mg/dl)和腸中的碳水化合物質(zhì)量(mg)的所述模型患者的代謝狀態(tài)向量X之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系的表示。
80.如權(quán)利要求79所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
81.如權(quán)利要求79所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自CGM裝置的數(shù)據(jù)并且所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
82.如權(quán)利要求79所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從胰島素泵裝置獲得的數(shù)據(jù)。
83.如權(quán)利要求79所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述葡萄糖濃度(mg/dl)可以是得自SMBG裝置的數(shù)據(jù)和/或所述皮下胰島素u和所述胰島素濃度(mg/dl)可以是從手動(dòng)胰島素注射裝置獲得的數(shù)據(jù)。
84.如權(quán)利要求79所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述描述性參數(shù)的關(guān)系能夠被描述為一組離散時(shí)間非線性差分方程:
X (k+1) = F ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k))
BGmodel (k) = G ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k)) 其中F和G是非線性系統(tǒng)方程并且Θ (k)是作為所述患者的特性的參數(shù)值的向量，所述患者的特性諸如身體重量、各種隔室中分配的容積、描述各種隔室之間的吸收和清除的速率的各種時(shí)間常數(shù)，其中的一些易于作為時(shí)間k的函數(shù)而變化。
85.如權(quán)利要 求79所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述描述性參數(shù)的關(guān)系能夠被描述為一組連續(xù)時(shí)間非線性差分方程:
86.如權(quán)利要求185所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中能夠在任何期望的工作點(diǎn)(例如穩(wěn)態(tài)葡萄糖濃度)附近直線化非線性表示以產(chǎn)生線性動(dòng)態(tài)模型:
X (k+1) = Ax (k) +BuU δ (k) +Bdd (k) +Bee (k)
y (k) = Cx (k) 其中X是代謝狀態(tài)微分(遠(yuǎn)離工作點(diǎn))的向量，us(U/hr)是胰島素給藥中與所述患者的穩(wěn)態(tài)(基礎(chǔ))胰島素給藥速率的偏差，A、Bu、Bd、Be是所述線性模型的狀態(tài)空間度量，并且y(k)表示遠(yuǎn)離所期望的工作點(diǎn)的BG偏差，以及對(duì)Θ (k)的依賴性被嵌入在所述狀態(tài)空間度量 A、Bu、Bd、Be 內(nèi)。
87.如權(quán)利要求78所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述攝動(dòng)包括膳食分布、身體活動(dòng)以及睡著/醒來(lái)周期。
88.如權(quán)利要求78所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述“凈效應(yīng)”模型提供使所述患者的BG的歷史記錄和胰島素給藥的歷史記錄一致的虛擬系統(tǒng)輸入的“歷史”。
89.如權(quán)利要求88所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述患者的BG濃度的歷史記錄{BG(k)}keday以及胰島素給藥的歷史記錄{u(k)}keday、使歷史信息一致的所述凈效應(yīng)是虛擬碳水化合物輸入{dn.a (k) Ikeday的向量，其最小化誤差函數(shù):
dist ({BG (k)) k e day，(BGmodel (k)} k e day I {u (k) Ike day? Wn e.(k)} k e day)，其中 dist 考慮膜島素給藥的固定記錄lu(k)}keday和候選凈效應(yīng)向量{dn.a (k)}keday來(lái)測(cè)量BG濃度的兩個(gè)向量之間的距離(在這種情況下，實(shí)際的BG與模型預(yù)測(cè)的BG)。
90.如權(quán)利要求89所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中結(jié)果得到的最優(yōu)凈效應(yīng)向量(亦稱為凈效應(yīng)曲線){dn.a (k)}keday最優(yōu)地使由所述患者通過(guò)虛擬碳水化合物信號(hào)所收集到的所述BG和胰島素?cái)?shù)據(jù)一致，所述虛擬碳水化合物信號(hào)捕獲對(duì)所述患者的所有外部影響作為以(mg/min)測(cè)量的單個(gè)外部干擾信號(hào)。
91.如權(quán)利要求90所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中: 當(dāng)所述凈效應(yīng)曲線為正時(shí)，這將對(duì)應(yīng)于所述患者實(shí)際上進(jìn)食，或者它可以對(duì)應(yīng)于其中所述患者正在經(jīng)歷增強(qiáng)的胰島素敏感性的天的時(shí)期；并且 當(dāng)所述凈效應(yīng)曲線為負(fù)時(shí)，則這將對(duì)應(yīng)于所述患者從事密集身體活動(dòng)或鍛煉。
92.如權(quán)利要求78所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中: 所述患者生理模型參數(shù){Θ (k)}keday包括由于所述患者晝夜節(jié)律而導(dǎo)致的每日變異性；并且 所述模型更新器包括采取具有下列的形式的公式:
Θ:= Θ+U(BGres, NEres ； Θ), 其中U是遞歸參數(shù)更新函數(shù)，其能夠是基于梯度的，BGms是BG模型預(yù)測(cè)誤差(殘差)的向量并且NEms是經(jīng)計(jì)算的凈效應(yīng)曲線與所述患者的實(shí)際的(驗(yàn)證的)行為輸入的記錄之間的誤差的向量。
93.如權(quán)利要求92所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中所述動(dòng)態(tài)模型在多個(gè)時(shí)標(biāo)上被調(diào)整，從而能夠基于BG殘差每日計(jì)算參數(shù)更新:
Θ:= Θ+U1 (BGres ; Θ )， 并且能夠在較長(zhǎng)的時(shí)標(biāo)上，例如每周或每月，計(jì)算基于凈效應(yīng)失配的更新:
Θ:= Θ+U2 (NEres ; Θ)。
94.如權(quán)利要求78所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì),進(jìn)一步包括提供所述患者的胰島素給藥的最優(yōu)速率的追溯評(píng)估，其中其中由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器對(duì)程序指令的執(zhí)行來(lái)使得處理器執(zhí)行下述步驟: 考慮到對(duì)系統(tǒng)的干擾確切地是在該時(shí)間間隔期間針對(duì)所述患者所計(jì)算的凈效應(yīng)曲線的歷史追溯地計(jì)算所述患者的胰島素給藥在歷史時(shí)間的預(yù)定周期期間的最優(yōu)速率將是什么，其中對(duì)于凈效應(yīng)曲線的每個(gè)“歷史”，存在說(shuō)明在所考慮的時(shí)間間隔中每一天的膳食、鍛煉以及校正的胰島素給藥速率的對(duì)應(yīng)“歷史”; 在針對(duì)給定天的所述凈效應(yīng)曲線與最優(yōu)控制器的基于模型的響應(yīng)之間映射，其中最優(yōu)響應(yīng)的這些向量被收集并且分析，以及被呈現(xiàn)給所述患者或用戶以供胰島素治療的逐日回顧； 通過(guò)減去與膳食相關(guān)聯(lián)的胰島素的離散量或者說(shuō)明在鍛煉附近與臨時(shí)基礎(chǔ)速率相關(guān)聯(lián)的離散胰島素短缺從所述最優(yōu)響應(yīng)中提取對(duì)應(yīng)于重要但隨機(jī)事件的特征，從而胰島素給藥的剩余時(shí)間表對(duì)應(yīng)于所述患者在所述歷史記錄中每一天的“最優(yōu)”基礎(chǔ)模式的表示； 以追溯地計(jì)算的最優(yōu)基礎(chǔ)速率來(lái)標(biāo)識(shí)一致性，在多個(gè)持續(xù)時(shí)間段中的這樣的最優(yōu)基礎(chǔ)速率表示所述患者的治療持續(xù)時(shí)間；以及 向所述患者或用戶提供將一直 在每個(gè)段中被應(yīng)用的中等水平的基礎(chǔ)胰島素，其中所述患者或用戶能夠使用這個(gè)信息來(lái)(i)在將來(lái)的膳食和/或隨后鍛煉之前對(duì)減少的臨時(shí)基礎(chǔ)速率進(jìn)行決定或者(ii)調(diào)整所述患者的長(zhǎng)期基礎(chǔ)速率分布。
95.如權(quán)利要求78所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，進(jìn)一步包括提供胰島素建議模型的按需自適應(yīng)校正，其中其中由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器對(duì)程序指令的執(zhí)行來(lái)使得處理器執(zhí)行下述步驟: 針對(duì)膳食和鍛煉活動(dòng)追溯地檢測(cè)； 隨機(jī)建模以提供關(guān)于膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的描述；以及 將將會(huì)響應(yīng)患者和用戶請(qǐng)求的胰島素校正建議提供給患者或用戶。
96.如權(quán)利要求95所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中: 對(duì)于膳食和鍛煉活動(dòng)的所述追溯檢測(cè)包括用于使所述患者“凈效應(yīng)曲線”的當(dāng)前歷史與患者確認(rèn)的膳食和鍛煉事件的歷史記錄一致以產(chǎn)生相關(guān)患者行為的經(jīng)證實(shí)的(高置信)記錄的算法，其中使一致包括標(biāo)識(shí)(i)針對(duì)所述患者根據(jù)可用的BG和胰島素?cái)?shù)據(jù)計(jì)算的所述凈效應(yīng)曲線與(ii)由所述患者或用戶通過(guò)系統(tǒng)用戶接口確認(rèn)的膳食和鍛煉事件之間的不同；并且 其中其中由計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)處理器對(duì)程序指令的執(zhí)行來(lái)使得處理器執(zhí)行下述步驟: 根據(jù)所述不同來(lái)提供建議，其中建議被傳送給患者或用戶；以及 接收來(lái)自用戶或患者的作為結(jié)果的任何響應(yīng)以形成相關(guān)患者活動(dòng)的最后經(jīng)證實(shí)的記錄。
97.如權(quán)利要求96所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中: 所述隨機(jī)建模包括用于接收相關(guān)患者活動(dòng)的所述最后經(jīng)證實(shí)的記錄并且追溯地建模以表示所述患者的行為的膳食和鍛煉的定時(shí)和內(nèi)容的算法。
98.如權(quán)利要求97所述的非暫時(shí)性計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其中: 所述胰島素校正包括用于監(jiān)控所述患者的狀態(tài)并且基于(i)針對(duì)即將到來(lái)的行為干擾的隨機(jī)建模和(ii)允許各種可替代校正胰島素量的影響的預(yù)測(cè)的所述患者的代謝系統(tǒng)的當(dāng)前動(dòng)態(tài)模型在所述患者或用戶要求時(shí)提供胰島素校正建議的算法。
【文檔編號(hào)】G06F19/00GK103907116SQ201280052869
【公開(kāi)日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年8月26日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月26日
【發(fā)明者】斯蒂芬·D·帕特克, 鮑里斯·P·寇瓦特克威 申請(qǐng)人:弗吉尼亞大學(xué)專利基金會(huì)