專利名稱：用于使用支持向量機(jī)分析流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于使用支持向量機(jī)自動分析分布式數(shù)據(jù)特別是流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的 方法。
背景技術(shù)：
流式細(xì)胞術(shù)是懸浮在流動的液流中的微小顆粒的特征的測量。聚焦的激光光束 照亮每一個移動的顆粒，并且光在所有的方向散射。放置在交點前面或垂直于激光光束的 檢測器接收散射光的脈沖，產(chǎn)生被輸入到計算機(jī)分析器中用于解釋的信號。所檢測的前向 散射光的總量取決于顆粒尺寸和折射率，但與如激光器所看見的顆粒的橫截面面積緊密相 關(guān)，而側(cè)向散射光的量可指示形狀或粒度。流式細(xì)胞術(shù)的最廣泛使用的應(yīng)用之一是用于醫(yī)療診斷學(xué)的細(xì)胞分析，其中，所 關(guān)注的顆粒是懸浮在含鹽溶液中的細(xì)胞。如果所關(guān)注的細(xì)胞標(biāo)志可以用熒光染料標(biāo) 記，那么細(xì)胞的另外的性質(zhì)例如表面分子或細(xì)胞內(nèi)組分也可以被準(zhǔn)確地定量；例如，抗 體-熒光染料結(jié)合物可用來連接到特定的表面或細(xì)胞內(nèi)受體。通過借助于靠著表面標(biāo) 志的熒光標(biāo)記的單克隆抗體的使用來描述在不同的發(fā)展階段的細(xì)胞的特征的免疫分型 (Immunophenotyping)是流式細(xì)胞術(shù)的最普遍的應(yīng)用之一。已發(fā)展了連接到特定的結(jié)構(gòu) (例如DNA、線粒體)或?qū)植康幕瘜W(xué)性質(zhì)(例如Ca++濃度、pH等)敏感的其它染料。雖然流式細(xì)胞術(shù)在醫(yī)療診斷學(xué)中被廣泛地使用，它在非醫(yī)療應(yīng)用例如水分析或其 它液體分析中也是有用的。例如，可分析海水以識別細(xì)菌或其它有機(jī)體的存在或類型，可以 分析牛奶以檢驗微生物，以及可以對粒狀污染物或添加劑檢驗燃料。所使用的激光光束具有合適的顏色，以激發(fā)選定的一種或多種熒色物。所發(fā)射 的熒光的量可與正在討論的細(xì)胞標(biāo)志的表達(dá)相關(guān)聯(lián)。每一種流式細(xì)胞儀通常能夠根據(jù)其 配置同時檢測許多不同的熒色物。在一些儀器中，通過使用以不同波長發(fā)射的激光器， 可以同時分析多種熒色物。例如，可從Becton Dickinson (Franklin Lakes, NJ)獲得的 FACSCalibur 流式細(xì)胞術(shù)系統(tǒng)是多色流式細(xì)胞儀，此多色流式細(xì)胞儀配置成用于四色操 作。一系列光電倍增管收集來自每一個細(xì)胞的熒光發(fā)射，并且在計算機(jī)上收集和分析隨后 的電事件，計算機(jī)將熒光強(qiáng)度值分配到在流式細(xì)胞術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(FCS)數(shù)據(jù)文件中的每一個信 號。數(shù)據(jù)的分析涉及識別在多維空間中的多邊形區(qū)域的交集或并集，其用來過濾數(shù)據(jù)或?qū)?數(shù)據(jù)“設(shè)門(gating) ”，并且限定事件的分組的子集用于進(jìn)一步的分析或分類。國際分析細(xì)胞協(xié)會(ISAC)已采納了對FCM數(shù)據(jù)的一般表示的FCS數(shù)據(jù)文件標(biāo)準(zhǔn)。 記錄貫穿細(xì)胞儀的樣本的測量的所有主要分析儀器都支持這個標(biāo)準(zhǔn)，允許研究者和臨床醫(yī) 生在很多市場上可買到的儀器和軟件中間選擇而不會遇到主要的數(shù)據(jù)兼容性問題。然而， 這個標(biāo)準(zhǔn)沒有描述用于計算的后處理和數(shù)據(jù)分析的協(xié)議。
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由于存在于流式細(xì)胞術(shù)分析中的大量的數(shù)據(jù)，通過人工過程充分利用數(shù)據(jù)常常很 難。數(shù)據(jù)的高維數(shù)也使得使用傳統(tǒng)的統(tǒng)計方法和學(xué)習(xí)技術(shù)例如人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)不可行。支持 向量機(jī)是能夠處理高維數(shù)據(jù)的基于內(nèi)核的機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)。它在使用適當(dāng)?shù)卦O(shè)計的內(nèi)核處理 流式數(shù)據(jù)中可能是有效的工具。內(nèi)核在現(xiàn)代機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)例如支持向量機(jī)(SVM)中起著關(guān)鍵的作用。用于分類的 支持向量機(jī)被定義為在特征空間中的最佳超平面，此特征空間通常是高維的(甚至無限維 的)內(nèi)積空間。在特征空間中，最佳超平面的構(gòu)造需要被映射的輸入向量的內(nèi)積。定義在 輸入空間上的核函數(shù)提供計算內(nèi)積的有效方法，而事實上不將輸入映射到特征空間。內(nèi)核 定義了在兩個向量之間的相似性測量。SVM方法的優(yōu)勢是其僅基于內(nèi)核的自然的相似性測 量來獲得隱含模式而不使用顯式特征提取的能力。在許多應(yīng)用例如圖像識別和流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)分析中，輸入數(shù)據(jù)通常是高維數(shù)的并 且是大量的。這種數(shù)據(jù)的重要特征通常在于某些空間中點的分布，而不是個別的點的孤立 的值。標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)核(例如多項式內(nèi)核和高斯內(nèi)核)對這種類型的數(shù)據(jù)通常是無效的，因為標(biāo) 準(zhǔn)內(nèi)核同等地處理所有的向量分量，使得大的輸入量趨向于使內(nèi)核對特定問題的基本結(jié)構(gòu) 和分布特征不敏感。作為結(jié)果，它們并不非常適合于分布式數(shù)據(jù)。例如，已報導(dǎo)了使用徑 向基函數(shù)(RBF)內(nèi)核的流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的SVM分析，徑向基函數(shù)內(nèi)核的例子是高斯內(nèi)核 和 B-樣條函數(shù)內(nèi)核。(見 Rajwa，B.等人的 “AutomatedClassif ication of Bacterial Particles in Flow by Multiangle ScatterMeasurement and Support Vector Machine Classifier”，Cytometry Part A，73A =369-379(2008)。)所描述的方法需要使用“增強(qiáng)型散 射-檢測系統(tǒng)”以獲得所報導(dǎo)的高分類準(zhǔn)確性。此外，作者得出結(jié)論，如果問題的維數(shù)高于 2，那么可能不容易解釋SVM結(jié)果。這種限制最小化了這種技術(shù)的實際應(yīng)用。Toedling等人 在“Automated in-silico detection of cell populations inflow cytometry readouts and its application to leukemia disease monitoring”，BMC Bioinformatics，7 :282， June 2006中描述了通過將單一的細(xì)胞分配到預(yù)先定義的組中使用徑向基函數(shù)內(nèi)核來檢測 白血病細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的SVM分析。事實上，SVM分析取代了手工設(shè)門，但是沒有考 慮數(shù)據(jù)的任何式分布特征。因此，仍需要一種用于分析流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)和其它類型的分布式數(shù)據(jù)的方法，這 些分布式數(shù)據(jù)包括基本結(jié)構(gòu)內(nèi)的重要信息和分布，并能夠用于更高維數(shù)。本發(fā)明目的在于 這樣的方法。發(fā)明的簡要概述根據(jù)本發(fā)明，使用SVM內(nèi)核來分析流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)，SVM內(nèi)核是特別為具有分布 性質(zhì)的數(shù)據(jù)創(chuàng)建的。輸入數(shù)據(jù)P集是在空間中的大量點的集合。例如，圖像可被看作是在 2-維空間中的點的集合。在適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化后，ρ可被看作是概率分布。為了定義關(guān)于兩個 這種輸入數(shù)據(jù)P和q的內(nèi)核以捕獲分布趨勢，定義關(guān)于P和q的函數(shù)，以測量兩個完整的分 布之間的相似性，而不僅是在分布中的單獨(dú)的點。支持向量機(jī)的實例通常在美國專利第6，760，715號、第7，117，188號和第 6，996，549號中公開，這些專利連同其它專利一起在此通過引用被并入，支撐向量機(jī)用來分 析流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)由常規(guī)的商業(yè)流式細(xì)胞術(shù)裝置產(chǎn)生。用于實施流 式細(xì)胞術(shù)測量的示例性的系統(tǒng)在美國專利第5，872，627號和第4，284，412號中被描述，以上專利在此通過引用被并入。在此描述的特定的實施例中，數(shù)據(jù)涉及醫(yī)療診斷學(xué)的應(yīng)用，特 別是用于檢測血液疾病，例如骨髓增生異常綜合癥(MDS)。流式細(xì)胞術(shù)免疫分型已被證明是 用于造血細(xì)胞中定量和定性異常的檢測的精確和高度敏感的方法，甚至在組合的形態(tài)學(xué)和 細(xì)胞遺傳學(xué)是非診斷的時。根據(jù)本發(fā)明，提供了用于接收流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的輸入并使用一個或多個支持向量 機(jī)分析所述數(shù)據(jù)以產(chǎn)生輸出的自動方法和系統(tǒng)，其中，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)被分類成兩種 或多種類別。所述一個或多個支持向量機(jī)使用捕獲輸入數(shù)據(jù)內(nèi)的分布式數(shù)據(jù)的內(nèi)核。這 種分布式內(nèi)核通過使用兩個分布之間的距離函數(shù)(散度)來構(gòu)造。測量兩個概率分布之 間的差異的適當(dāng)?shù)木嚯x函數(shù)的實例包括Ku 1 Iback-Leibler散度、Bhattacharya親和性、 Jeffrey的散度、Mahalanobis距離、Kolmogorov變分距離和期望的條件熵。在優(yōu)選的實施 方案中，使用Bhattacharya親和性。所述分布式內(nèi)核直接應(yīng)用在SVM或其它學(xué)習(xí)機(jī)器中， 以產(chǎn)生分類器和其它預(yù)測系統(tǒng)。附圖的簡要說明

圖1是根據(jù)本發(fā)明的用于自動收集和分析流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)的簡圖。圖2是在對MDS的流式細(xì)胞術(shù)分析中所關(guān)注的群體的分布的示例性的雙對數(shù)顯示。圖3是根據(jù)本發(fā)明的數(shù)據(jù)分析方法的流程圖。圖4是顯示從本發(fā)明方法對用于MDS檢驗的流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的分析的應(yīng)用產(chǎn)生的 接受者操作特征(ROC)曲線的圖。示例性實施方案的詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了用于分析流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的方法和系統(tǒng)。特別地，本發(fā)明方法 包括在分析具有分布式性質(zhì)的數(shù)據(jù)中使用的內(nèi)核的產(chǎn)生。在流式細(xì)胞術(shù)應(yīng)用中的輸入數(shù)據(jù) P是在空間中的大量點的集合。例如，圖像可以被看作是在2-維空間中的點的集合。在適 當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)化之后，P可被看作是概率分布。為了定義關(guān)于兩個這種輸入數(shù)據(jù)P和q的內(nèi)核 以捕獲分布趨勢，必須定義關(guān)于P和q的函數(shù)，以測量在兩個完整的分布之間的相似性，而 不僅僅是在分布中的單獨(dú)的點。構(gòu)造這種“分布式內(nèi)核”的一種方式是使用這兩個分布之間的距離函數(shù)(散度)。 如果P (P，q)是距離函數(shù)，那么下列項是內(nèi)核k(p，P) = e-p(p,p)。存在測量兩個概率分布之間的差異的許多距離函數(shù)。Kullback-Leibler散度、 Bhattacharya親禾口性、Jeffrey的散度、Mahalanobis距離、Kolmogorov變分距離禾口期望的 條件熵都是這種距離的例子。給定一個距離函數(shù)，可以基于上面的公式構(gòu)造內(nèi)核。例如，可以基于Bhattacharya親和性構(gòu)造特定的定制內(nèi)核。對于具有平均值M和 協(xié)方差矩陣Σ的正常分布，Bhattacharya親和性具有以下形式
權(quán)利要求
一種用于流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的分析和分類的方法，其中，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)包括描述所述數(shù)據(jù)的多個特征，所述方法包括將包括流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的輸入數(shù)據(jù)集下載到包括處理器和存儲設(shè)備的計算機(jī)系統(tǒng)中，其中，所述處理器被編程以執(zhí)行至少一個支持向量機(jī)，并執(zhí)行以下步驟使用一個或多個特征選擇算法來預(yù)處理所述輸入數(shù)據(jù)集的第一部分，以選擇所述多個特征的特征子集；使用所選擇的特征子集，使用所述輸入數(shù)據(jù)集的所述第一部分來訓(xùn)練包括分布式內(nèi)核的支持向量機(jī)；使用所選擇的特征子集以所述輸入數(shù)據(jù)集的第二部分檢驗所訓(xùn)練的支持向量機(jī)，以確定是否實現(xiàn)了最優(yōu)解；如果未實現(xiàn)最優(yōu)解，重復(fù)訓(xùn)練和檢驗的步驟直至達(dá)到最優(yōu)解；一旦達(dá)到最優(yōu)解，就將實時數(shù)據(jù)集輸入到所述計算機(jī)系統(tǒng)中；使用所訓(xùn)練和所檢驗的支持向量機(jī)，使用所選擇的特征子集來處理所述實時數(shù)據(jù)集，以產(chǎn)生包括所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)到兩個不同種類之一的分類的結(jié)果；以及在顯示設(shè)備處產(chǎn)生具有流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)分類的識別的輸出顯示。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述分布式內(nèi)核包括Bhattacharya親和性，所述 Bhattacharya親和性具有以下形式恤和一秘=,I平—Μ其中，P和q是輸入數(shù)據(jù)點，M是正態(tài)分布的平均值，并且Σ是協(xié)方差矩陣。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一個或多個特征選擇算法包括留一法誤差率 分析。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一個或多個特征選擇算法包括內(nèi)核對準(zhǔn)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述一個或多個特征選擇算法包括兩個特征選擇 算法，所述兩個特征選擇算法包括留一法誤差率分析和內(nèi)核對準(zhǔn)。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)包括從對骨髓增生異常綜合 癥篩選的患者吸出的脊髓樣本的檢驗的結(jié)果，并且其中，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)分類包括所 述綜合癥的存在或不存在。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，還包括下載對應(yīng)于一個或多個樣本的數(shù)字圖像數(shù)據(jù)集，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)從所述一個或多 個樣本獲得；將所述數(shù)字圖像數(shù)據(jù)集分成圖像訓(xùn)練集和圖像檢驗集； 預(yù)處理所述圖像訓(xùn)練集，以識別并提取在所述圖像訓(xùn)練集內(nèi)的所關(guān)注的特征； 訓(xùn)練至少一個第二支持向量機(jī)，以對在所述圖像訓(xùn)練集內(nèi)的所關(guān)注的特征分類； 檢驗所述至少一個第二支持向量機(jī)，以確定是否實現(xiàn)了最優(yōu)解，并且如果未實現(xiàn)，重復(fù) 訓(xùn)練和檢驗的步驟直至實現(xiàn)最優(yōu)解；輸入對應(yīng)于所述實時數(shù)據(jù)集的實時圖像數(shù)據(jù)集，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)從所述實時數(shù)據(jù) 集獲得；處理所述實時圖像數(shù)據(jù)，以對在所述實時圖像數(shù)據(jù)內(nèi)的所關(guān)注的特征分類，以產(chǎn)生圖 像分類；將所述圖像分類和所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)分類輸入到第二級支持向量機(jī)中，用于數(shù)據(jù)組 合的分類；產(chǎn)生包括所述圖像分類和所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)分類的組合結(jié)果的輸出分類。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述輸入數(shù)字圖像數(shù)據(jù)集和所述實時數(shù)字圖像數(shù) 據(jù)集是來自對骨髓增生異常綜合癥篩選的患者的細(xì)胞遺傳學(xué)圖像。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述輸出分類包括所述綜合癥的存在或不存在。
10.一種計算機(jī)程序產(chǎn)品，其體現(xiàn)在計算機(jī)可讀介質(zhì)上，用于流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的分析和 分類，其中，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)包括描述所述數(shù)據(jù)的多個特征，所述計算機(jī)程序產(chǎn)品包括 用于執(zhí)行支持向量機(jī)分類器并且還用于使計算機(jī)處理器執(zhí)行下列操作的指令接收輸入數(shù)據(jù)集；使用一個或多個特征選擇算法來預(yù)處理所述輸入數(shù)據(jù)集的第一部分，以選擇所述多個 特征的特征子集；使用所選擇的特征子集，使用所述輸入數(shù)據(jù)集的所述第一部分來訓(xùn)練包括分布式內(nèi)核 的至少第一支持向量機(jī)；使用所選擇的特征子集以所述輸入數(shù)據(jù)集的第二部分來檢驗所訓(xùn)練的支持向量機(jī)，以 確定是否實現(xiàn)了最優(yōu)解；如果未實現(xiàn)最優(yōu)解，重復(fù)訓(xùn)練和檢驗的步驟直至達(dá)到最優(yōu)解；一旦達(dá)到最優(yōu)解，就將實時數(shù)據(jù)集接收到所述計算機(jī)系統(tǒng)中；使用所訓(xùn)練和所檢驗的支持向量機(jī)，使用所選擇的特征子集來處理所述實時數(shù)據(jù)集， 以產(chǎn)生包括所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)到兩個不同種類之一的分類的結(jié)果；以及在顯示設(shè)備處產(chǎn)生具有所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的分類的識別的輸出顯示。
11.如權(quán)利要求10所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，其中，所述分布式內(nèi)核包括Bhattacharya 親和性，所述Bhattacharya親和性具有以下形式
12.如權(quán)利要求10所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，其中，所述一個或多個特征選擇算法包括留一法誤差率分析。
13.如權(quán)利要求10所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，其中，所述一個或多個特征選擇算法包括 內(nèi)核對準(zhǔn)。
14.如權(quán)利要求10所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，其中，所述一個或多個特征選擇算法包括 兩個特征選擇算法，所述兩個特征選擇算法包括留一法誤差率分析和內(nèi)核對準(zhǔn)。
15.如權(quán)利要求10所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，其中，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)包括從對骨髓 增生異常綜合癥篩選的患者吸出的脊髓樣本的檢驗的結(jié)果，并且其中，所述結(jié)果包括所述 綜合癥的存在或不存在的指示。
16.如權(quán)利要求10所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，還包括用于使所述計算機(jī)處理器執(zhí)行以下 操作的指令接收對應(yīng)于一個或多個樣本的數(shù)字圖像數(shù)據(jù)集，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)從所述一個或多 個樣本獲得；將所述數(shù)字圖像數(shù)據(jù)集分成圖像訓(xùn)練集和圖像檢驗集；預(yù)處理所述圖像訓(xùn)練集，以識別并提取在所述圖像訓(xùn)練集內(nèi)的所關(guān)注的特征；訓(xùn)練至少一個第二支持向量機(jī)，以對在所述圖像訓(xùn)練集內(nèi)的所關(guān)注的特征分類；檢驗所述至少一個第二支持向量機(jī)，以確定是否已實現(xiàn)最優(yōu)解，并且如果未實現(xiàn)，重復(fù) 訓(xùn)練和檢驗的步驟直至實現(xiàn)最優(yōu)解；接收對應(yīng)于所述實時數(shù)據(jù)集的實時圖像數(shù)據(jù)集，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)從所述實時數(shù)據(jù) 集獲得；處理所述實時圖像數(shù)據(jù)，以對在所述實時圖像數(shù)據(jù)內(nèi)的所關(guān)注的特征分類，以產(chǎn)生圖 像分類；將所述圖像分類和所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)分類輸入到第二級支持向量機(jī)中，用于數(shù)據(jù)組 合的分類；以及產(chǎn)生包括所述圖像分類和所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)分類的組合結(jié)果的輸出分類。
17.如權(quán)利要求16所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，其中，所述輸入數(shù)字圖像數(shù)據(jù)集和所述實 時數(shù)字圖像數(shù)據(jù)集是來自對骨髓增生異常綜合癥篩選的患者的細(xì)胞遺傳學(xué)圖像。
18.如權(quán)利要求17所述的計算機(jī)程序產(chǎn)品，其中，所述輸出分類包括所述綜合癥的存 在或不存在。
全文摘要
提供了一種用于接收流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的輸入并使用一個或多個支持向量機(jī)分析所述數(shù)據(jù)以產(chǎn)生輸出的自動方法和系統(tǒng)，其中，所述流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)被分類成兩種或多種類別。所述一個或多個支持向量機(jī)使用捕獲輸入數(shù)據(jù)內(nèi)的分布式數(shù)據(jù)的內(nèi)核。這種分布式內(nèi)核通過使用兩個分布之間的距離函數(shù)(散度)來構(gòu)造。在優(yōu)選的實施方案中，使用了基于Bhattacharya親和性的內(nèi)核。所述分布式內(nèi)核應(yīng)用于從被懷疑有骨髓增生異常綜合癥的患者獲得的流式細(xì)胞術(shù)數(shù)據(jù)的分類。
文檔編號G06F17/50GK101981446SQ200980110847
公開日2011年2月23日 申請日期2009年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者宏·章 申請人:醫(yī)療探索公司