專利名稱：利用近紅外光譜分析方法識(shí)別藥物的方法與裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種利用近紅外光譜分析方法識(shí)別藥物的方法與裝置。具體而言，涉及一種應(yīng)用近紅外光譜分析技術(shù)、結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)于藥物是否與其標(biāo)示名稱一致進(jìn)行無(wú)損識(shí)別的方法和裝置。
背景技術(shù)：
假藥、劣藥的銷售以及由此帶來(lái)的問(wèn)題是世界性的。假藥的常見(jiàn)形式主要表現(xiàn)為以非藥物冒充藥物，或以低值藥物冒充高價(jià)藥物；劣藥則主要表現(xiàn)為藥物有效成分含量等指標(biāo)達(dá)不到藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。
現(xiàn)有的藥典通常建議用薄層色譜法(TLC)、液相色譜法、氣相色譜法、紅外光譜法、質(zhì)譜法、顏色反應(yīng)等方法對(duì)藥物進(jìn)行鑒別。這些方法的優(yōu)點(diǎn)是作為法定方法已得到普遍的認(rèn)同，缺點(diǎn)則是所進(jìn)行的鑒別需要花費(fèi)較長(zhǎng)的時(shí)間。例如，世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的藥物快檢箱中使用了包括薄層色譜(TLC)、顏色反應(yīng)等方法，但是由于檢測(cè)效果較差導(dǎo)致上述方法使用率不高。除檢測(cè)效果差這一不足之外，以上方法亦均存在需對(duì)待測(cè)藥物進(jìn)行破壞性處理的缺陷。目前，許多國(guó)家的藥物管理部門和藥物生產(chǎn)廠家致力于查禁假、劣藥物，但他們的工作基本停留在對(duì)假、劣藥物包裝的識(shí)別上。
近十年來(lái)，近紅外光譜技術(shù)、化學(xué)計(jì)量學(xué)和計(jì)算機(jī)軟件技術(shù)的發(fā)展，以及這些技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，使得近紅外光譜分析技術(shù)在藥物質(zhì)量分析、檢測(cè)等方面的應(yīng)用發(fā)展迅速，并以其測(cè)定快速、操作簡(jiǎn)便和對(duì)檢測(cè)樣品無(wú)損等特點(diǎn)日益受到重視。也有一些藥物生產(chǎn)廠家將該項(xiàng)技術(shù)用于藥物的質(zhì)量檢測(cè)中。
在建立相應(yīng)的鑒別模型時(shí)，用于藥物識(shí)別的現(xiàn)有近紅外光譜分析技術(shù)，通常需考慮如顆粒度、輔料、生產(chǎn)工藝、溫度、濕度等因素對(duì)某一具體藥物的影響。據(jù)此建立的識(shí)別模型只能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)單一來(lái)源藥物的鑒定。因此這類技術(shù)主要被藥物生產(chǎn)廠家用于某一具體產(chǎn)品的在線質(zhì)量監(jiān)測(cè)。

發(fā)明內(nèi)容
經(jīng)研究，我們發(fā)現(xiàn)，使用單一近紅外光譜分析定性識(shí)別模型，會(huì)出現(xiàn)待識(shí)別藥物與識(shí)別模型建模樣品中某一品種近紅外譜圖差異較大，但是卻被判別為同一物質(zhì)的情形，這嚴(yán)重限制了近紅外定量模型的準(zhǔn)確性，而要解決這一問(wèn)題，往往需要花費(fèi)大量人力、物力。
為解決這一問(wèn)題，經(jīng)多方思考和反復(fù)研究，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用兩個(gè)近紅外光譜分析定性模型，例如，本發(fā)明的近紅外光譜分析識(shí)別模型I(以下簡(jiǎn)稱“識(shí)別模型I”)和本發(fā)明的近紅外光譜分析識(shí)別模型II(以下簡(jiǎn)稱“識(shí)別模型II”)，可以準(zhǔn)確判別待識(shí)別樣品是否與其標(biāo)示的藥物一致，進(jìn)而有效地解決了對(duì)假、劣藥物進(jìn)行準(zhǔn)確、快速、無(wú)損識(shí)別的問(wèn)題。
因此，本發(fā)明提供了一種使用近紅外光譜分析法識(shí)別藥物的方法，更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種使用近紅外光譜分析法確定待識(shí)別樣品是否與其所標(biāo)示的藥物一致的方法，即，一種使用近紅外光譜分析法確定待識(shí)別樣品是否含有其所標(biāo)示的活性化合物的方法，該方法包括以下步驟a.收集建模樣品；b.依據(jù)所述建模樣品建立和調(diào)整所述識(shí)別模型I；c.依據(jù)所述建模樣品建立和調(diào)整所述識(shí)別模型II；d.分別使用所述識(shí)別模型I和II對(duì)于所述待識(shí)別樣品進(jìn)行識(shí)別；e.比較上述兩種識(shí)別模型的識(shí)別結(jié)果，確定所述待識(shí)別樣品。
當(dāng)上述兩種識(shí)別模型的識(shí)別結(jié)果相同，且與所述待識(shí)別樣品標(biāo)示名稱相同時(shí)，判定所述待識(shí)別樣品為其所標(biāo)示的藥物。
當(dāng)上述兩種識(shí)別模型的識(shí)別結(jié)果不同時(shí)，判定所述待識(shí)別樣品與其所標(biāo)示的藥物不同。
本發(fā)明所述建模樣品應(yīng)為符合藥典規(guī)范要求的市售藥物，其中包括其所含活性化合物與待識(shí)別樣品所標(biāo)示含有的活性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，以及其所含活性化合物與待識(shí)別樣品標(biāo)示含有的活性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的藥物。
優(yōu)選地，所述建模樣品為其所含活性化合物與待識(shí)別樣品標(biāo)示含有的活性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或者結(jié)構(gòu)相近的藥物。例如，頭孢氨芐和頭孢羥氨芐，它們?cè)诒景l(fā)明中被視為結(jié)構(gòu)相近的化合物。
本發(fā)明所述建模樣品優(yōu)選與所述待識(shí)別樣品具有相同的工藝特征和包裝形式。其中，本發(fā)明所稱“相同的工藝特征”是指藥物劑型相同。相同的包裝形式是指藥物外包裝相同。例如，當(dāng)所述待識(shí)別樣品為鋁塑包裝時(shí)，與其外包裝相同的建模樣品為鋁塑包裝。
本發(fā)明的方法優(yōu)選的包裝形式為鋁塑包裝。
本發(fā)明的方法優(yōu)選適用的劑型為片劑、膠囊劑、注射用粉針劑、注射液、軟膏、混懸劑、糖衣片劑或配方比例恒定的復(fù)方制劑；更優(yōu)選適用于片劑、注射用粉針劑和膠囊劑藥物的識(shí)別和確認(rèn)。
當(dāng)所述建模樣品或所述待識(shí)別樣品為糖衣片劑時(shí)，采集其近紅外光譜數(shù)據(jù)前應(yīng)去除其糖衣。
本發(fā)明所述建模樣品及待識(shí)別樣品中所含活性化合物的濃度均應(yīng)在近紅外光譜分析法可檢測(cè)范圍內(nèi)。
本發(fā)明所述識(shí)別模型I應(yīng)能夠完成對(duì)于所述各建模樣品品種間的彼此區(qū)分、識(shí)別。在需要時(shí)，所述識(shí)別模型I對(duì)于所述建模樣品品種間的彼此區(qū)分、識(shí)別是通過(guò)多層識(shí)別方式完成的。
本發(fā)明所稱的多層識(shí)別是指，在某一近紅外光譜譜段上建立的近紅外光譜分析識(shí)別模型，當(dāng)其不能完成對(duì)所有的建模樣品品種間的彼此識(shí)別、區(qū)分，而只能使其中的一部分彼此識(shí)別、區(qū)分時(shí)，可以選擇另外的近紅外光譜譜段再建立一個(gè)識(shí)別模型，以區(qū)分、識(shí)別前一模型不能區(qū)分、識(shí)別的那部分建模樣品品種。這樣的過(guò)程可以重復(fù)多次，直至能夠?qū)⑺械慕悠菲贩N都彼此區(qū)分、識(shí)別。
在使用所述多層識(shí)別方式時(shí)，本發(fā)明所述識(shí)別模型I包含為完成前述多層識(shí)別所建立的多個(gè)識(shí)別模型。
本發(fā)明所述識(shí)別模型I對(duì)于所述建模樣品品種間的區(qū)分、識(shí)別準(zhǔn)確率為100％。對(duì)于待識(shí)別樣品的區(qū)分、識(shí)別準(zhǔn)確率不低于90％，優(yōu)選不低于95％。
現(xiàn)有技術(shù)近紅外光譜分析法中建立與調(diào)整近紅外定性分析模型的方法均可用于建立和調(diào)整本發(fā)明所述識(shí)別模型I。
優(yōu)選基于下述原理建立本發(fā)明所述識(shí)別模型I
首先使用主成分分析法(Principal Component Analysis，以下簡(jiǎn)稱PCA法)對(duì)于測(cè)得的建模樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理，然后利用計(jì)算原理為模式識(shí)別法(Pattern Recognition)，優(yōu)選PCA判別分析法(PCA Discriminant Analysis)的近紅外光譜分析軟件中的不同數(shù)據(jù)處理方式建立本發(fā)明所述識(shí)別模型I。
本發(fā)明所述主成分分析法是指，將原變量進(jìn)行轉(zhuǎn)換，使數(shù)目較少的新變量成為原變量的線性組合的方法，其中，新變量應(yīng)最大限度地表征原變量的數(shù)據(jù)特征，并且不丟失信息。
本發(fā)明所稱的模式識(shí)別法是一種多元分析方法，主要用于樣品的分類判別。它揭示的是事物內(nèi)部規(guī)律和隱含性質(zhì)，借助數(shù)學(xué)方法和計(jì)算機(jī)技術(shù)來(lái)完成的一種綜合技術(shù)。模式識(shí)別法對(duì)被表征事物或現(xiàn)象的各種形式的(數(shù)值的，文字的和邏輯關(guān)系的)信息進(jìn)行處理和分析，是對(duì)事物或現(xiàn)象進(jìn)行描述、辨認(rèn)、分類和解釋的過(guò)程，是信息科學(xué)和人工智能的重要組成部分。
本發(fā)明所述PCA判別分析法為模式識(shí)別法的一種，是利用所述PCA法對(duì)數(shù)據(jù)降維處理后，對(duì)樣品進(jìn)行分類判別的方法。
本發(fā)明識(shí)別模型I以所述建模樣品近紅外圖譜至該建模樣品品種的平均近紅外圖譜間的距離為指標(biāo)，進(jìn)行聚類分析(ClusterAnalysis)，從而確定所述建模樣品的閾值。
本發(fā)明優(yōu)選使用歐式距離(Euclidian Distance)作為分類基礎(chǔ)進(jìn)行聚類分析。
本發(fā)明所稱的聚類分析是指，根據(jù)近紅外圖譜間的相關(guān)性或者相似性對(duì)所述圖譜進(jìn)行歸類，把相似的圖譜歸為一類，而與差異大的圖譜區(qū)分開(kāi)來(lái)的一種多元分析方法。
本發(fā)明所述的近紅外光譜分析軟件包括德國(guó)BRUKER公司生產(chǎn)的近紅外光譜儀隨機(jī)附帶的定性分析軟件。
優(yōu)選通過(guò)下述步驟建立本發(fā)明所述識(shí)別模型I采集并提取所述各建模樣品品種近紅外光譜中代表其所含活性化合物的相關(guān)近紅外光譜信息，依據(jù)這些信息，建立可區(qū)分、識(shí)別所述建模樣品的所述識(shí)別模型I。
當(dāng)建立本發(fā)明所述識(shí)別模型I時(shí)，所述建模樣品優(yōu)選含有3個(gè)或3個(gè)以上不同品種的藥物；5個(gè)或5個(gè)以上品種更為優(yōu)選；每個(gè)藥物品種優(yōu)選收集3個(gè)或3個(gè)以上廠家的產(chǎn)品。
本發(fā)明所述識(shí)別模型II通過(guò)以下步驟建立a.近紅外光譜數(shù)據(jù)采集使用近紅外光譜儀分別測(cè)量、采集所述各建模樣品品種的近紅外光譜信息；b.建立與調(diào)整所述識(shí)別模型II針對(duì)建模樣品各品種，使用現(xiàn)有技術(shù)的近紅外光譜分析軟件中不同的數(shù)據(jù)處理方式建立多個(gè)近紅外分析初步模型；選擇這些初步模型中對(duì)于各建模樣品品種識(shí)別能力最強(qiáng)者作為相應(yīng)識(shí)別模型II的初步模型；依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)近紅外光譜分析法中建立和調(diào)整近紅外定性識(shí)別模型的方法建立和調(diào)整所述識(shí)別模型II的初步模型，將所得到的模型作為相應(yīng)建模樣品品種的識(shí)別模型II。
建立本發(fā)明識(shí)別模型II所使用的模式識(shí)別法優(yōu)選所述的PCA判別分析法。
建立所述識(shí)別模型II過(guò)程中，本發(fā)明所稱的對(duì)于建模樣品品種識(shí)別能力最強(qiáng)是指，每?jī)蓚€(gè)建模樣品品種(例如品種A與B)的平均近紅外圖譜間距離(DAB)與相應(yīng)建模樣品品種的閾值(DTA，DTB)之和的差，與使用所述軟件計(jì)算所得的兩個(gè)相應(yīng)建模樣品品種近紅外圖譜距相應(yīng)品種平均近紅外圖譜距離的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDevA，SDevB)之和的商最大，即，下述算式計(jì)算所得值最大DAB-(DTA+DTB)SDevA+SDevB]]>優(yōu)選使用歐式距離作為所述識(shí)別模型II的分類基礎(chǔ)進(jìn)行聚類分析。
本發(fā)明所述的兩個(gè)建模樣品品種的平均近紅外圖譜間距離是指，兩個(gè)建模樣品品種的平均近紅外圖譜間的歐式距離。
本發(fā)明所述閾值是指，建模樣品實(shí)際近紅外圖譜與相應(yīng)建立的識(shí)別模型平均近紅外圖譜間的最大距離，與標(biāo)準(zhǔn)偏差的一定倍數(shù)(做為修正項(xiàng))之和。
作為本發(fā)明的優(yōu)選方式之一，對(duì)于同一建模樣品品種而言，建立所述識(shí)別模型II的近紅外光譜譜段應(yīng)不同于，例如，寬于建立相應(yīng)的所述識(shí)別模型I的譜段。
本發(fā)明所述識(shí)別模型II的平均近紅外圖譜距離DM和標(biāo)準(zhǔn)偏差SDev的計(jì)算方法如下本發(fā)明所述平均近紅外圖譜距離DM是指一個(gè)建模樣品品種的各建模樣品近紅外圖譜與該品種建模樣品的平均近紅外圖譜的距離的平均值，其計(jì)算方法為DM=ΣDin]]>n表示該品種建模樣品近紅外圖譜的個(gè)數(shù)，i表示該品種第i個(gè)建模樣品的近紅外圖譜，i為1，2，3，...n的整數(shù)，D表示歐式距離。
不同的建模樣品品種(例如品種A和品種B)的近紅外圖譜間的歐式距離(DAB)按下述方式進(jìn)行計(jì)算DAB=Σk(ak-bk)2]]>式中，矢量ak為A品種平均近紅外圖譜在第k個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的縱坐標(biāo)，矢量bk為B品種平均近紅外圖譜在第k個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的縱坐標(biāo)，k表示在相應(yīng)圖譜中采集數(shù)據(jù)的點(diǎn)數(shù)，本計(jì)算中對(duì)所選全部數(shù)據(jù)點(diǎn)求和。
SDev表示建模樣品(對(duì)于品種A，該值為SDevA)各近紅外圖譜與該品種平均近紅外圖譜的距離的標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算方法如下SDev=ΣiDi2n-1]]>其中，i表示該品種第i個(gè)原始近紅外圖譜，n表示原始近紅外圖譜的數(shù)目；i為1，2，3，...n，Di表示該品種第i個(gè)近紅外圖譜距該品種平均近紅外圖譜的歐式距離。
當(dāng)建立本發(fā)明所述識(shí)別模型II時(shí)，所述建模樣品至少包含待識(shí)別藥物所標(biāo)示的藥物品種；優(yōu)選地，所述建模樣品包含待識(shí)別藥物所標(biāo)示的藥物品種及其輔料，例如淀粉。
在建立近紅外光譜定性模型時(shí)，需要進(jìn)行閾值的計(jì)算?，F(xiàn)有技術(shù)的計(jì)算方法如下DT＝Maximum Hit+0.25SDevDT為閾值；Hit為原始近紅外圖譜距平均近紅外圖譜的距離Maximum Hit表示原始近紅外圖譜距平均近紅外圖譜的最大距離。
需要時(shí)，例如當(dāng)某一品種的建模樣品數(shù)目較少時(shí)，本發(fā)明所述識(shí)別模型I的閾值通過(guò)下述步驟a-e進(jìn)行調(diào)整，識(shí)別模型II的閾值通過(guò)下述步驟a進(jìn)行調(diào)整步驟a對(duì)建模樣品品種中可實(shí)現(xiàn)彼此區(qū)分、識(shí)別的品種，在不與其它品種混淆的情況下，調(diào)整其閾值為DTA＝Mean hitA+3SD(99％置信限)；A代表建模樣品品種中可被區(qū)分、識(shí)別的任一品種。
DTA為品種A的閾值。
Mean hitA為品種A諸樣品近紅外圖譜至該品種平均近紅外圖譜距離的平均值。
SD表示建模樣品近紅外圖譜距平均近紅外圖譜的距離與該品種所有近紅外圖譜至平均近紅外圖譜距離的平均值之差的標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算方法如下SD=Σi(Xi-Xm)2n-1]]>i表示該品種第i個(gè)原始近紅外圖譜，n表示該品種原始近紅外圖譜的數(shù)目；i為1，2，3，...n，Xi表示第i個(gè)原始近紅外圖譜到平均近紅外圖譜的歐式距離，Xm表示該品種所有近紅外圖譜到該品種平均近紅外圖譜歐式距離的平均值。
步驟b對(duì)建模樣品品種中可被彼此區(qū)分、識(shí)別的品種，例如品種A，當(dāng)按上述方法調(diào)整閾值可能與其它建模樣品品種引起混淆時(shí)，保持其它品種建模樣品的閾值不變，將該品種A的閾值調(diào)整為DTA＝Mean hitA+2SD(95％置信限)其中，所述各符號(hào)含義同步驟a；步驟c對(duì)建模樣品品種中可實(shí)現(xiàn)彼此區(qū)分、識(shí)別的品種，例如品種A，如果調(diào)整為Mean hitA+2SD后與其它品種引起混淆時(shí)，保持其它品種的閾值不變，將品種A的閾值調(diào)整為DTA＝Mean hitA+1.65SD(90％置信限)其中，所述各符號(hào)含義同步驟a；步驟d如果品種A的閾值調(diào)整為Mean hitA+1.65SD后與其它品種仍可能發(fā)生混淆，則不再調(diào)整其閾值，將該品種A放入下一層識(shí)別模型中繼續(xù)進(jìn)行識(shí)別。
其中，所述各符號(hào)含義同步驟a。
但是，當(dāng)建模樣品數(shù)量少而導(dǎo)致樣品的代表性不足時(shí)，采用上述計(jì)算方法所獲得的閾值偏低，繼而導(dǎo)致對(duì)于待識(shí)別樣品的識(shí)別率偏低。為了解決這一問(wèn)題，在建模樣品代表性不足時(shí)，本發(fā)明按照以下步驟調(diào)整所述識(shí)別模型I和II的閾值步驟e當(dāng)某一品種用于建立所述模型的樣品數(shù)較少，代表性不足時(shí)，將其閾值設(shè)定為與其結(jié)構(gòu)相近的品種的閾值。
需要說(shuō)明的是，在使用本發(fā)明所述識(shí)別模型時(shí)，對(duì)所述識(shí)別模型I及II的使用順序并無(wú)限制。換言之，可以先使用所述識(shí)別模型I，再使用所述識(shí)別模型II對(duì)待識(shí)別樣品進(jìn)行識(shí)別，也可以先使用所述識(shí)別模型II，然后再使用所述識(shí)別模型I對(duì)待識(shí)別樣品進(jìn)行識(shí)別。
任何近紅外光譜儀，例如，德國(guó)BRUKER公司近紅外光譜儀(MATRIX-F)，及其隨機(jī)附帶的近紅外分析軟件均可以用于本發(fā)明所需的近紅外數(shù)據(jù)的采集和相應(yīng)模型的建立。
本發(fā)明的再一個(gè)目的為，提供一種可以對(duì)于藥物進(jìn)行檢測(cè)、識(shí)別的儀器，例如近紅外光譜分析儀。所述近紅外光譜分析儀器除具有已有近紅外光譜分析儀的功能外，還安裝有本發(fā)明所述用于確定藥物活性化合物的近紅外識(shí)別模型I和/或識(shí)別模型II。
本發(fā)明的又一個(gè)目的為，提供一種可以對(duì)于藥物活性化合物進(jìn)行檢測(cè)、識(shí)別的交通工具，該交通工具上安裝有本發(fā)明對(duì)于藥物進(jìn)行檢測(cè)、識(shí)別的儀器，如本發(fā)明所述的近紅外光譜分析儀。


附圖1為本發(fā)明具體實(shí)施方式
所建立的識(shí)別模型I。圖中示出了該識(shí)別模型I對(duì)于建模樣品的識(shí)別順序。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明所公開(kāi)的技術(shù)內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚地得知本發(fā)明的其它實(shí)施方案，因此，本發(fā)明下述實(shí)施例僅作為本發(fā)明的示例而不是限制。在不違反本發(fā)明主旨及范圍的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和改進(jìn)，但所有這些改變和改進(jìn)，均應(yīng)在本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例大環(huán)內(nèi)酯類抗生素鋁塑包裝片劑類藥物的識(shí)別1.收集建模樣品為建立大環(huán)內(nèi)酯類抗生素鋁塑包裝片劑識(shí)別模型I與識(shí)別模型II，采集的建模樣品列于下表1表1大環(huán)內(nèi)酯類抗生素鋁塑包裝片劑建模樣品

2.識(shí)別模型I的建立采用德國(guó)BRUKER公司近紅外光譜儀(MATRIX-F)進(jìn)行近紅外光譜數(shù)據(jù)的采集，使用該近紅外光譜儀隨機(jī)附帶的定性分析軟件進(jìn)行計(jì)算。
a.建模樣品近紅外光譜數(shù)據(jù)的采集采用德國(guó)BRUKER公司近紅外光譜儀(MATRIX-F)，銦鎵砷(InGaAs)檢測(cè)器。
測(cè)定條件固體光纖探頭漫反射掃描法；分辨率為8cm-1；背景掃描次數(shù)64次；樣品掃描次數(shù)64次；掃描范圍為12000-4000cm-1。每批建模樣品取6片分別掃描。
b.識(shí)別模型I的建立與調(diào)整選擇4500～6800cm-1和7300～10000cm-1作為建立鋁塑包裝大環(huán)內(nèi)酯類抗生素識(shí)別模型I的建模譜段，然后，在該譜段上，利用前述BRUKER公司近紅外光譜儀所附軟件提供的6種譜圖預(yù)處理方法，只改變預(yù)處理方法，但不改變其它建模條件建立不同的近紅外定性識(shí)別模型，選擇不同建模樣品品種間最不易發(fā)生交叉混淆的識(shí)別模型作為識(shí)別模型I的初步模型，并按照現(xiàn)有技術(shù)中所記載的方法對(duì)該模型進(jìn)行調(diào)整，使其對(duì)于所述鋁塑包裝的大環(huán)內(nèi)酯類建模樣品的整體區(qū)分、識(shí)別正確率等于100％。
據(jù)此建立的識(shí)別模型I分為兩層，其對(duì)于建模樣品的識(shí)別順序參見(jiàn)附圖1。
3.識(shí)別模型II的建立a.初步識(shí)別模型II的建立根據(jù)PCA分析原理，結(jié)合OPUS軟件(BRUKER公司為近紅外光譜儀配制的軟件)的具體計(jì)算方法，在4200～6000cm-1譜段上建立識(shí)別模型II的三種初步方案方案一對(duì)于每個(gè)品種的建模樣品中的所有樣品譜圖近紅外圖譜和該品種活性化合物的近紅外圖譜進(jìn)行主成分分析，由上述OPUS軟件拆得兩個(gè)主成分，第一主成分代表了該品種活性化合物的主要信息，第二主成分則包括輔料和其它測(cè)量誤差的信息，選擇第一主成分用于定性分析。
方案二對(duì)于該品種建模樣品中的所有近紅外圖譜和收集到的所有非建模樣品藥物的其他藥物的近紅外圖譜進(jìn)行主成分分析，其中，將所述其他藥物作為輔料信息。由上述OPUS軟件拆得兩個(gè)主成分，第一主成分代表了該品種輔料的主要信息，而第二主成分則包括活性化合物和測(cè)量誤差的信息，選擇第二個(gè)主成分用于定性分析。
方案三對(duì)于該品種建模樣品中的所有樣品近紅外圖譜、該品種活性化合物的近紅外圖譜、以及建模樣品輔料的近紅外圖譜進(jìn)行主成分分析，由上述OPUS軟件拆得三個(gè)主成分，前兩個(gè)主成分涵蓋了該品種活性化合物和輔料的大量信息，第三個(gè)主成分為測(cè)量誤差信息，選擇前兩個(gè)主成分用于定性分析。
以羅紅霉素非鋁塑片劑模型為例，分析三套方案的優(yōu)劣。三個(gè)模型均選擇該品種的主要特征譜段(4200～6000cm-1)作為建模譜段，并采用一階導(dǎo)數(shù)(5點(diǎn)平滑)+矢量歸一化的預(yù)處理方法。比較各模型中的實(shí)際近紅外圖譜距模型平均近紅外圖譜距離的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SDev)、平均光譜距離(DM)和閾值等參數(shù)(參見(jiàn)表2)。
表2 識(shí)別模型II三種建模方案的比較 將不同品種的平均近紅外圖譜作為該品種的近紅外圖譜，在每一確證方案模型中，計(jì)算其到羅紅霉素片劑平均近紅外圖譜的距離(參見(jiàn)表3)，發(fā)現(xiàn)方案二中氨茶堿仍可能被誤認(rèn)為羅紅霉素，并存在其它一些潛在混淆的可能；而方案一與方案三的識(shí)別能力相當(dāng)；實(shí)際中可根據(jù)具體情況選擇使用。但方案三中用不含活性成分的淀粉近紅外圖譜代替輔料近紅外圖譜，不定因素較多，而方案一中只用到活性化合物的對(duì)照品近紅外圖譜，因此選擇方案一作為識(shí)別模型II的初步模型，并使用現(xiàn)有技術(shù)中的方法對(duì)其進(jìn)行調(diào)整，將調(diào)整后模型作為識(shí)別模型II。
表3 不同初步識(shí)別模型II中羅紅霉素片平均近紅外圖譜距其它品種平均近紅外圖譜的距離


4.對(duì)于待識(shí)別樣品的檢測(cè)使用本實(shí)施例識(shí)別模型I和識(shí)別模型II，檢測(cè)與建模樣品不同的、10種含有不同活性化合物的藥物(鋁塑包裝片劑形式)。上述識(shí)別模型I與II的識(shí)別結(jié)果相同時(shí)，將該識(shí)別結(jié)果所示化合物作為待識(shí)別樣品的活性化合物。將該結(jié)果與檢測(cè)結(jié)果如下表4表4實(shí)施例1識(shí)別模型對(duì)于10種藥物的鑒別結(jié)果

注相對(duì)于中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方法的準(zhǔn)確率。這些樣品已用中國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)方法檢驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種使用近紅外光譜分析法識(shí)別藥物的方法，該方法包括以下步驟a.收集建模樣品；b.依據(jù)所述建模樣品建立和調(diào)整近紅外光譜分析識(shí)別模型I；c.依據(jù)所述建模樣品建立和調(diào)整近紅外光譜分析識(shí)別模型II；d.分別使用所述近紅外光譜分析識(shí)別模型I和II對(duì)于待識(shí)別樣品進(jìn)行識(shí)別；e.比較上述兩種識(shí)別模型的識(shí)別結(jié)果，確定所述待識(shí)別樣品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述識(shí)別通過(guò)以下方式進(jìn)行當(dāng)上述兩種識(shí)別模型的識(shí)別結(jié)果相同，且與所述待識(shí)別樣品標(biāo)示名稱相同時(shí)，判定所述待識(shí)別樣品為其所標(biāo)示的藥物；當(dāng)上述兩種識(shí)別模型的識(shí)別結(jié)果不同時(shí)，判定所述待識(shí)別樣品與其所標(biāo)示的藥物不同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述建模樣品為符合藥典規(guī)范要求的市售藥物，其所含活性化合物與待識(shí)別樣品標(biāo)示含有的活性化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同或相近。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征在于，當(dāng)建立所述識(shí)別模型I時(shí)，所述建模樣品的藥物品種應(yīng)為3個(gè)或3個(gè)以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，當(dāng)建立所述識(shí)別模型I時(shí)，所述建模樣品的品種應(yīng)為5個(gè)或5個(gè)以上，且每個(gè)品種收集3個(gè)或3個(gè)以上廠家的產(chǎn)品。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征在于，所述建模樣品與所述待識(shí)別樣品具有相同的劑型和外包裝形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的方法，其特征在于，當(dāng)建立所述識(shí)別模型II時(shí)，所述建模樣品包含待識(shí)別樣品所標(biāo)示的藥物品種及其輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述識(shí)別模型I能夠完成對(duì)于所述各建模樣品品種間的區(qū)分、識(shí)別。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，在需要時(shí)，所述識(shí)別模型I對(duì)于所述建模樣品品種間的區(qū)分、識(shí)別是通過(guò)多層識(shí)別方式完成的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述識(shí)別模型I對(duì)于建模樣品品種間的區(qū)分、識(shí)別準(zhǔn)確率為100％，對(duì)于待識(shí)別樣品的區(qū)分、識(shí)別準(zhǔn)確率不小于90％。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述識(shí)別模型I對(duì)于待識(shí)別樣品的區(qū)分、識(shí)別準(zhǔn)確率不小于95％。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)近紅外光譜分析法中建立與調(diào)整近紅外定性分析模型的方法建立與調(diào)整所述識(shí)別模型I。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于，所述識(shí)別模型I通過(guò)下述步驟建立首先使用主成分分析法對(duì)于測(cè)得的建模樣品的近紅外光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行降維處理；然后利用計(jì)算原理為模式識(shí)別法的近紅外光譜分析軟件中的不同數(shù)據(jù)處理方式建立本發(fā)明所述識(shí)別模型I。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于，所述模式識(shí)別法為PCA判別分析法。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，所述PCA判別分析法以所述建模樣品近紅外圖譜到該建模樣品品種的平均近紅外圖譜間的距離為指標(biāo)，進(jìn)行聚類分析，并進(jìn)而確定所述建模樣品的閾值。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于，所述聚類分析以歐式距離作為分類基礎(chǔ)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述近紅外模型II通過(guò)以下步驟建立a.近紅外光譜數(shù)據(jù)采集使用近紅外光譜儀分別測(cè)量、采集所述各建模樣品品種的近紅外光譜信息；b.建立與調(diào)整所述識(shí)別模型II針對(duì)建模樣品各品種，使用現(xiàn)有技術(shù)的近紅外光譜分析軟件中不同的數(shù)據(jù)處理方式，建立多個(gè)近紅外分析初步模型；選擇這些初步模型中對(duì)于各建模樣品品種識(shí)別能力最強(qiáng)者，作為相應(yīng)識(shí)別模型II的初步模型；依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)近紅外光譜分析法中建立與調(diào)整近紅外定性識(shí)別模型的方法，建立和調(diào)整所述識(shí)別模型II的初步模型，將所得到的模型作為相應(yīng)建模樣品品種的識(shí)別模型II。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于，所述對(duì)于建模樣品品種識(shí)別能力最強(qiáng)是指，每?jī)蓚€(gè)建模樣品品種的平均近紅外圖譜間距離與相應(yīng)建模樣品品種的閾值之和的差，與使用所述軟件計(jì)算所得的兩個(gè)相應(yīng)建模樣品品種近紅外圖譜距相應(yīng)品種平均近紅外圖譜距離的標(biāo)準(zhǔn)偏差SDev之和的商最大。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其特征在于，所述建模樣品品種的平均近紅外圖譜間距離是指，建模樣品品種的平均近紅外圖譜間的歐式距離。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于，所述識(shí)別模型II的平均近紅外圖譜距離DM的計(jì)算方法如下DM=ΣDin]]>n表示該品種建模樣品近紅外圖譜的個(gè)數(shù)，i表示該品種第i個(gè)建模樣品的近紅外圖譜，i為1，2，3，...n的整數(shù)，D表示所述歐式距離，其中，近紅外圖譜間的歐式距離DAB計(jì)算方法如下DAB=Σk(ak-bk)2]]>式中，矢量ak為A品種平均近紅外圖譜在第k個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的縱坐標(biāo)，矢量bk為B品種平均近紅外圖譜在第k個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)的縱坐標(biāo)，k表示在相應(yīng)圖譜中采集數(shù)據(jù)的點(diǎn)數(shù)，本計(jì)算中對(duì)所選全部數(shù)據(jù)點(diǎn)求和；SDev表示建模樣品各近紅外圖譜距該品種平均近紅外圖譜距離的標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算方法如下SDev=ΣiDi2n-1]]>i表示該品種第i個(gè)原始近紅外圖譜，n表示原始近紅外圖譜的數(shù)目；i為1，2，3，...n，Di表示該品種第i個(gè)近紅外圖譜距該品種平均近紅外圖譜的歐式距離。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于，對(duì)于同一建模樣品品種而言，建立所述識(shí)別模型II的近紅外光譜譜段應(yīng)不同于，例如，應(yīng)寬于建立相應(yīng)的所述識(shí)別模型I的譜段。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述識(shí)別模型I和II可以任意順序使用。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或17的方法，其特征在于，按照以下步驟a-e調(diào)整所述識(shí)別模型I的閾值，按照以下步驟a調(diào)整所述識(shí)別模型II的閾值步驟a對(duì)建模樣品品種中可實(shí)現(xiàn)彼此區(qū)分、識(shí)別的品種，在不與其它品種混淆的情況下，調(diào)整其閾值為DTA＝Mean hitA+3SD(99％置信限)；A代表建模樣品品種中可被區(qū)分、識(shí)別的任一品種，DTA為品種A的閾值，Mean hitA為品種A諸樣品近紅外圖譜至該品種平均近紅外圖譜距離的平均值，SD表示建模樣品近紅外圖譜距平均近紅外圖譜的距離與該品種所有近紅外圖譜到平均近紅外圖譜距離的平均值之差的標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算方法如下SD=Σi(Xi-Xm)2n-1]]>i表示該品種第i個(gè)原始近紅外圖譜，n表示該品種原始近紅外圖譜的數(shù)目；i為1，2，3，...n，Xi表示第i個(gè)原始近紅外圖譜到平均近紅外圖譜的歐式距離，Xm表示該品種所有近紅外圖譜到該品種平均近紅外圖譜歐式距離的平均值；步驟b對(duì)建模樣品品種中可實(shí)現(xiàn)彼此區(qū)分、識(shí)別的品種，當(dāng)按上述方法調(diào)整閾值可能與其它建模樣品品種引起混淆時(shí)，保持其它建模樣品品種的閾值不變，將品種A的閾值調(diào)整為DTA＝Mean hitA+2SD(95％置信限)；步驟c對(duì)建模樣品品種中可實(shí)現(xiàn)彼此區(qū)分、識(shí)別的品種，如果調(diào)整為MeanhitA+2SD后與其它建模樣品品種引起混淆時(shí)，保持其它建模樣品品種的閾值不變，將品種A的閾值調(diào)整為DTA＝Mean hitA+1.65SD(90％置信限)；步驟d如果品種A的閾值調(diào)整為Mean hitA+1.65SD后，與其它建模樣品品種仍可能發(fā)生混淆，則不再調(diào)整其閾值，將該品種放入下一層識(shí)別模型中繼續(xù)進(jìn)行識(shí)別；步驟e當(dāng)某一建模樣品品種用于建立所述模型的樣品數(shù)較少、代表性不足時(shí)，將其閾值設(shè)定為與其結(jié)構(gòu)相近的品種的閾值。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述待識(shí)別樣品的劑型為片劑、膠囊劑、注射用粉針劑、注射液、軟膏、混懸劑、糖衣片劑或配方比例恒定的復(fù)方制劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于，所述待識(shí)別樣品的劑型為片劑、注射用粉針劑和膠囊劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述片劑為鋁塑包裝。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其特征在于，在采集糖衣片劑的近紅外光譜數(shù)據(jù)前，應(yīng)去除所述片劑的糖衣。
28.一種識(shí)別藥物的儀器，其特征在于，所述儀器中安裝有權(quán)利要求1-27所述的識(shí)別模型I和識(shí)別模型II。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的儀器，其特征在于，所述儀器為近紅外光譜儀。
30.一種識(shí)別藥物的交通工具，其特征在于，所述交通工具上安裝有權(quán)利要求28所述的儀器。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的交通工具，其特征在于，所述儀器為近紅外光譜儀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利用近紅外光譜分析方法識(shí)別藥物的方法與裝置。具體而言，涉及一種應(yīng)用近紅外光譜分析技術(shù)、結(jié)合化學(xué)計(jì)量學(xué)方法對(duì)于藥物是否與其標(biāo)示名稱一致進(jìn)行無(wú)損識(shí)別的方法和裝置。
文檔編號(hào)G06F19/00GK1847828SQ20061006718
公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2006年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月5日
發(fā)明者胡昌勤, 馮艷春, 尹利輝 申請(qǐng)人:中國(guó)藥品生物制品檢定所