使用作為流體輸入的接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器來(lái)提高液滴計(jì)量的準(zhǔn)確度和精度的方法
【專利說(shuō)明】使用作為流體輸入的接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器來(lái)提高液滴計(jì)量的 準(zhǔn)確度和精度的方法 1發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及關(guān)于使用作為流體輸入的接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器來(lái)提高液滴計(jì)量的準(zhǔn)確 度的方法和系統(tǒng)。
[0002] 2 背景
[0003] 液滴致動(dòng)器通常包括被配置為形成用于進(jìn)行液滴操作的表面或間隙的一個(gè)或多 個(gè)基底。該一個(gè)或多個(gè)基底建立用于進(jìn)行液滴操作的液滴操作表面或間隙并且也可包括經(jīng) 布置進(jìn)行液滴操作的電極。液滴操作基底或基底之間的間隙可涂覆或填充有與形成液滴的 液體不互溶的填充流體。控制分發(fā)在液滴致動(dòng)器中的液滴大小和體積可能是很困難的。存 在對(duì)準(zhǔn)確分發(fā)液滴致動(dòng)器中的液滴的新方法的需要。
[0004] 3發(fā)明簡(jiǎn)述
[0005] 提供一種包括至少一個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的液滴致動(dòng)器，至少一個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ) 液器包括：a)加載端口；b)液體儲(chǔ)存區(qū)；c)液滴計(jì)量區(qū)；以及d)液滴分發(fā)區(qū)；其中，至少一 個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器經(jīng)設(shè)計(jì)用于提高液滴計(jì)量的準(zhǔn)確度。在某些實(shí)施例中，液滴分發(fā)區(qū)包 括被分開(kāi)以形成液滴操作間隙的頂部基底和底部基底。在其它實(shí)施例中，底部基底包括液 滴處理區(qū)，具體地，其中，液滴處理區(qū)包括被設(shè)置在底部基底上的液滴操作電極的至少一個(gè) 布置。在另外的實(shí)施例中，液滴操作電極的至少一個(gè)布置包括電潤(rùn)濕介導(dǎo)液滴操作電極的 至少一個(gè)布置。在其它實(shí)施例中，多組儲(chǔ)液器電極被設(shè)置在底部基底上。在另外的其它實(shí) 施例中，在每組儲(chǔ)液器電極處在頂部基底中形成接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器。在其它實(shí)施例中，計(jì)量 區(qū)是散裝液體計(jì)量區(qū)。
[0006] 在另一實(shí)施例中，液滴致動(dòng)器的接通儲(chǔ)液器的儲(chǔ)存區(qū)、計(jì)量區(qū)和分發(fā)區(qū)中的每個(gè) 通過(guò)不同的間隙高度來(lái)表征。在某些實(shí)施例中，儲(chǔ)存區(qū)的間隙高度是hl，計(jì)量區(qū)的間隙高 度是h2,以及分發(fā)區(qū)的間隙高度是h3。在其它實(shí)施例中，hl>h2>h3。在其它實(shí)施例中，具 體地，在接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的容量為約61. 58μL或?yàn)榧s47. 45μL的情況下，hi為約3mm， h2為約800μm，以及h3為約300μm。在另外的實(shí)施例中，具體地，在接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的 容量為約45. 17μL或?yàn)榧s33. 25μL的情況下，hi為約2400μm，h2為約800μm，以及h3 為約300μm。在其它實(shí)施例中，具體地，在接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的容量為約35. 37μL或?yàn)榧s 25. 09μL的情況下，hi為約200μm，h2為約800μm，以及h3為約300μm。在另外的實(shí)施 例中，具體地，在接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的容量為約26. 48μL的情況下，hi為約1600μm，h2 為約1000μm，以及h3為約312. 5μm。在其它實(shí)施例中，具體地，在接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的 容量為約61. 58μL的情況下，hi為約3000μm，h2為約1600μm，以及h3為約312. 5μm。 在另外的實(shí)施例中，具體地，在接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的容量為約62. 58μL的情況下，hi為約 3000μm，h2為約1200μm，以及h3為約312. 5μm。在其它實(shí)施例中，具體地，在接通致動(dòng) 器儲(chǔ)液器的容量為約25. 09μL的情況下，hi為約2000μm，h2為約1000μm，以及h3為約 300μm。在另外的實(shí)施例中，具體地，在接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的容量約為47. 45μL的情況下， hi為約3000μm，h2為約1600μm，以及h3為約300μm。在其它實(shí)施例中，具體地，在接通 致動(dòng)器儲(chǔ)液器的容量為約47. 45μL的情況下，hi為約3000μm，h2為約1200μm，以及h3 為約300μm。在另外的實(shí)施例中，hi為約800μm，h2為約800μm，以及h3為約300μm。 在其它實(shí)施例中，分發(fā)區(qū)的長(zhǎng)度選自由1. 5倍的高度h2、2倍的高度h2、2. 5倍的高度h2和 3倍的高度h2組成的組。在另外的實(shí)施例中，分發(fā)區(qū)的寬度選自由1.5倍的高度h2、2倍的 高度h2、2. 5倍的高度h2和3倍的高度h2組成的組。在另外的其它實(shí)施例中，分發(fā)區(qū)的長(zhǎng) 度和寬度每個(gè)獨(dú)立地選自由1. 5倍的高度h2、2倍的高度h2、2. 5倍的高度h2和3倍的高 度h2組成的組。
[0007] 在另外的實(shí)施例中，液滴致動(dòng)器的頂部基底包括用于從計(jì)量區(qū)的間隙高度過(guò)渡到 分發(fā)區(qū)的過(guò)渡區(qū)。在另一實(shí)施例中，過(guò)渡區(qū)包括在頂部基底的表面中的面向液滴操作間隙 的斜面，具體地，其中斜面為約45度，。
[0008] 在另一實(shí)施例中，液滴致動(dòng)器的加載端口包括用于容納一定量液體的杯部。在另 外的實(shí)施例中，杯部被裝配在向上突起的出口部上。在另一實(shí)施例中，杯部包括上部，進(jìn)一 步地，其中，上部被封閉但在其中包括開(kāi)口。在另外的實(shí)施例中，杯部的上部的開(kāi)口的占位 面積（footprint)基本上是三角形的。在另一實(shí)施例中，出口部在其中包括開(kāi)口。在另外 的實(shí)施例中，出口部的開(kāi)口的占位面積基本上是圓形的。在另一實(shí)施例中，加載端口的杯部 填充有至少多達(dá)加載端口的出口部的高度的液體。在另外的實(shí)施例中，壓力加載源耦合至 加載端口的杯部的開(kāi)口。
[0009] 在另一實(shí)施例中，液滴致動(dòng)器的加載端口包括上部和下部，其中，上部是打開(kāi)的。 在另外的實(shí)施例中，加載端口的下部包括允許液體流入液滴操作間隙中的出口。在另一實(shí) 施例中，壓力加載源被耦合至加載端口的出口。在另外的實(shí)施例中，壓力加載源是包括移液 管尖端的移液管，具體地，其中，在加載端口的出口被設(shè)計(jì)用于將被安裝在其中的移液管尖 端。
[0010] 在另一實(shí)施例中，液滴致動(dòng)器還包括多個(gè)液滴處理通道，其中，液滴處理通道通過(guò) 液滴操作電極的至少一個(gè)布置來(lái)形成并流體連接，具體地，其中，多個(gè)液滴處理通道包括八 個(gè)液滴處理通道。
[0011] 在另外的實(shí)施例中，每組儲(chǔ)液器電極與在每組儲(chǔ)液器電極處的頂部基底中形成的 接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的關(guān)系使得儲(chǔ)液器電極的較大段朝向接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的儲(chǔ)存區(qū)以及 每組儲(chǔ)液器電極的較小段朝向接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器的分發(fā)區(qū)。
[0012] 在另一實(shí)施例中，從加載端口引入到液滴致動(dòng)器中的儲(chǔ)存區(qū)中的開(kāi)口的直徑與液 體儲(chǔ)存區(qū)域相比足夠小，以防止液體回流到儲(chǔ)存區(qū)上面的空間中。在另外的實(shí)施例中，加載 端口和儲(chǔ)存區(qū)的設(shè)計(jì)防止液體回流到頂部基底的外表面上，具體地，其中頂部基底的外表 面不包括CYT0P涂層。在另一實(shí)施例中，至少一個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器防止液體涌入分發(fā)區(qū) 中的液滴操作間隙中。在另外的實(shí)施例中，液滴致動(dòng)器的底部基底包括在其一端圖案化的 一組電源/信號(hào)I/O墊（pad)。
[0013] 在另一實(shí)施例中，液滴致動(dòng)器的至少一個(gè)儲(chǔ)液器供應(yīng)液滴處理區(qū)，具體地，其中至 少一個(gè)儲(chǔ)液器是樣品儲(chǔ)液器或試劑儲(chǔ)液器。在另外的實(shí)施例中，每組儲(chǔ)液器電極支持接通 致動(dòng)器儲(chǔ)液器，具體地，其中多組儲(chǔ)液器電極包括七組或八組儲(chǔ)液器電極。在另一實(shí)施例 中，液滴處理區(qū)供應(yīng)至少一個(gè)收集或廢物儲(chǔ)液器。在另外的實(shí)施例中，液滴處理區(qū)供應(yīng)多組 儲(chǔ)液器電極。
[0014] 也提供了使用如本文所公開(kāi)的液滴致動(dòng)器來(lái)提高關(guān)于液滴致動(dòng)器的液滴計(jì)量的 準(zhǔn)確度的方法，其中，液滴致動(dòng)器包括加載端口，所述加載端口包括用于容納一定量液體的 杯部，其中，杯部被安裝在向上突起的出口部上，并且其中，杯部包括上部，進(jìn)一步地，其中， 上部被封閉但是在其中包括開(kāi)口。該方法包括以下步驟：a)將壓力加載源耦合至加載端口 的杯部的開(kāi)口；b)將足夠的液體流入存儲(chǔ)區(qū)中以填充儲(chǔ)存區(qū)而不導(dǎo)致液體流入分發(fā)區(qū)中 或形成足夠的壓力以允許液體流入計(jì)量區(qū)中和/或分發(fā)區(qū)中或形成足夠的壓力以導(dǎo)致液 體通過(guò)加載端口逸回液滴致動(dòng)器的外部；c)在所述計(jì)量區(qū)中使用所述儲(chǔ)液器電極來(lái)計(jì)量 流入所述計(jì)量區(qū)中的來(lái)自在所述儲(chǔ)存區(qū)中的液體的子液滴以產(chǎn)生在所述計(jì)量區(qū)中所計(jì)量 的液滴；以及d)使用分發(fā)區(qū)中的儲(chǔ)液器電極分發(fā)來(lái)自計(jì)量區(qū)中計(jì)量的液滴的子液滴，以將 子液滴分發(fā)到液滴操作電極上；其中，本方法提供關(guān)于液滴致動(dòng)器的準(zhǔn)確的液滴計(jì)量。在特 定的實(shí)施例中，加載端口的杯部被填充有至少多達(dá)加載端口的出口部的高度的液體。在另 外的實(shí)施例中，壓力加載源耦合至加載端口的杯部的開(kāi)口。在一些實(shí)施例中，計(jì)量區(qū)是散裝 液體計(jì)量區(qū)，具體地，其中，在散裝液體計(jì)量區(qū)中的一定量的散裝液體的相對(duì)恒定壓力在液 體分發(fā)之前被保持。在其它實(shí)施例中，在液滴分發(fā)之前的散裝液體計(jì)量區(qū)中的散裝液體的 計(jì)量包括單個(gè)液滴的分發(fā)或多個(gè)液滴的分發(fā)。在另外的實(shí)施例中，至少一個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ) 液器被設(shè)計(jì)為防止液體回流至加載端口中。在另一實(shí)施例中，從加載端口引入儲(chǔ)存區(qū)中的 開(kāi)口的直徑與液體儲(chǔ)存區(qū)域相比足夠小，以防止液體回流到儲(chǔ)存區(qū)上面的空間中。在另外 的實(shí)施例中，加載端口和儲(chǔ)存區(qū)的設(shè)計(jì)防止液體回流到頂部基底的外表面上。在另一實(shí)施 例中，至少一個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器防止液體涌入分發(fā)區(qū)中的液滴操作間隙中。在另外的實(shí) 施例中，對(duì)功能區(qū)的設(shè)計(jì)進(jìn)行模塊化改變以提供增加的液體處理容量和/或提供不同的區(qū) 和/或間隙高度而無(wú)需改變整個(gè)液滴致動(dòng)器和/或系統(tǒng)設(shè)計(jì)。
[0015] 也提供了一種提高關(guān)于液滴致動(dòng)器的液滴計(jì)量的準(zhǔn)確度的方法，其中，液滴致動(dòng) 器包括如本文所公開(kāi)的液滴致動(dòng)器中的任何一個(gè)，進(jìn)一步地，其中，加載端口包括上部和下 部，其中，上部是打開(kāi)的。該方法包括以下步驟：a)將壓力加載源耦合至加載端口的出口； b)將足夠的液體流入存儲(chǔ)區(qū)中以填充儲(chǔ)存區(qū)而不導(dǎo)致液體流入分發(fā)區(qū)中或形成足夠的壓 力以允許液體流入計(jì)量區(qū)中和/或分發(fā)區(qū)中或形成足夠的壓力以導(dǎo)致液體通過(guò)加載端口 逸回液滴致動(dòng)器的外部；c)在所述計(jì)量區(qū)中使用所述儲(chǔ)液器電極來(lái)計(jì)量流入所述計(jì)量區(qū) 中的來(lái)自在所述儲(chǔ)存區(qū)中的液體的子液滴以產(chǎn)生在所述計(jì)量區(qū)中所計(jì)量的液滴；以及d) 在分發(fā)區(qū)中使用儲(chǔ)液器電極來(lái)分發(fā)來(lái)自在計(jì)量區(qū)中計(jì)量的液滴的子液滴，以將子液滴分發(fā) 到液滴操作電極上；其中，本方法提供關(guān)于液滴致動(dòng)器的準(zhǔn)確的液滴計(jì)量。在一個(gè)實(shí)施例 中，壓力加載源是包括移液管尖端的移液管，進(jìn)一步地，其中，加載端口的出口被設(shè)計(jì)用于 將被安裝在其中的移液管尖端。在另一實(shí)施例中，計(jì)量區(qū)是散裝液體計(jì)量區(qū)。在一些實(shí)施 例中，計(jì)量區(qū)是散裝液體計(jì)量區(qū)，具體地，其中在散裝液體計(jì)量區(qū)中的一定量的散裝液體的 相對(duì)恒定壓力在液滴分發(fā)之前被保持。在其它實(shí)施例中，在液滴分發(fā)之前計(jì)量在散裝液體 計(jì)量區(qū)中的散裝液體包括單個(gè)液滴的分發(fā)或多個(gè)液滴的分發(fā)。在另外的實(shí)施例中，至少一 個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器被設(shè)計(jì)為防止液體回流至加載端口中。在另一實(shí)施例中，從加載端口 引入儲(chǔ)存區(qū)中的開(kāi)口的直徑與液體儲(chǔ)存區(qū)域相比足夠小以防止液體回流到儲(chǔ)存區(qū)上面的 空間中。在另外的實(shí)施例中，加載端口和儲(chǔ)存區(qū)的設(shè)計(jì)防止液體回流到頂部基底的外表面 上。在另一實(shí)施例中，至少一個(gè)接通致動(dòng)器儲(chǔ)液器防止液體涌入分發(fā)區(qū)中的液滴操作間隙 中。在另外的實(shí)施例中，對(duì)功能區(qū)的設(shè)計(jì)進(jìn)行模塊化改變以提供增加的液體處理容量和/ 或提供不同的區(qū)和/或間隙高度而無(wú)需改變整個(gè)液滴致動(dòng)器和/或系統(tǒng)設(shè)計(jì)。
[0016] 也提供了一種微流體系統(tǒng)，其中，微流體系統(tǒng)被編程以執(zhí)行如本文關(guān)于如本文描 述的液滴致動(dòng)器中的任何液滴致動(dòng)器描述的方法中的任何方法。
[0017] 也提供了 一種存儲(chǔ)介質(zhì)，其中，存儲(chǔ)介質(zhì)包括在介質(zhì)中體現(xiàn)的用于執(zhí)行如本文關(guān) 于如本文描述的液滴致動(dòng)器中的任何液滴致動(dòng)器描述的方法中的任何方法的程序代碼。
[0018] 也提供了一種微流體系統(tǒng)，其中，微流體系統(tǒng)包括如本文描述的耦合到處理器的 液滴致動(dòng)器中的任何液滴致動(dòng)器，具體地，其中，處理器執(zhí)行在存儲(chǔ)介質(zhì)中體現(xiàn)的程序代 碼，所述程序代碼用于執(zhí)行如本文所述的方法中的任何方法。
[0019] 在下文更充分地描述了這些實(shí)施例和其它實(shí)施例。
[0020] 4 定義
[0021 ] 如本文所使用的，下列術(shù)語(yǔ)具有所表示的含義。
[0022] 就一個(gè)或多個(gè)電極而言，"激活"意指影響所述一個(gè)或多個(gè)電極的電氣狀態(tài)中的變 化，在存在液滴的情況下，其導(dǎo)致液滴操作?？梢允褂媒涣麟娀蛑绷麟娏鱽?lái)完成電極的激 活。可以使用任何合適的電壓。例如，可使用大于約150V或大于約200V或大于約250V或 從約275V到約1000V或約300V的電壓來(lái)激活電極。在使用交流電的情況下，可采用任何 合適的頻率。例如，可使用具有從約1Hz到約10MHz或從約10Hz到約60Hz或從約20Hz到 約40Hz或約30Hz的頻率的交流電來(lái)激活電極。
[0023] 至于液滴致動(dòng)器上的小珠，"小珠"意指能夠與液滴致動(dòng)器上或接近液滴致動(dòng)器的 液滴相互作用的任何小珠或顆粒。小珠可具有各種各樣的形狀中的任何形狀（諸如球狀、 大致球狀、蛋形、盤(pán)形、立方體、無(wú)定形和其它三維形狀）。小珠可以例如能夠經(jīng)受液滴致動(dòng) 器上液滴中的液滴操作或以其它方式相對(duì)于液滴致動(dòng)器以允許液滴致動(dòng)器上的液滴被引 入與液滴致動(dòng)器上和/或離開(kāi)液滴致動(dòng)器的小珠接觸的方式來(lái)配置。小珠可被設(shè)置在液滴 中、在液滴操作間隙中或液滴操作表面上。小珠可被設(shè)置在液滴操作間隙外面或遠(yuǎn)離液滴 操作表面定位的儲(chǔ)液器中，以及儲(chǔ)液器可與允許包括小珠的液滴被引入液滴操作間隙中或 被引入與液滴操作表面接觸的流動(dòng)路徑相關(guān)聯(lián)。可使用各種各樣的材料（包括例如樹(shù)脂和 聚合物）來(lái)制造小珠。小珠可以是任何合適的尺寸（包括例如微米珠、微米顆粒、納米珠、 納米顆粒）。在一些情況下，小珠是磁響應(yīng)的；在其它情況下，小珠不是明顯磁響應(yīng)的。對(duì) 于磁響應(yīng)小珠，磁響應(yīng)材料可基本構(gòu)成小珠的全部、小珠的一部分或小珠的僅僅一種成分。 除了別的以外，小珠的剩余部分可包括允許附接檢定試劑的高分子材料、涂料和部分。合適 小珠的示例包括流式細(xì)胞術(shù)微米珠、聚苯乙烯微米顆粒和納米顆粒、功能化聚苯乙烯微米 顆粒和納米顆粒、涂覆的聚苯乙烯微米顆粒和納米顆粒、二氧化硅微米珠、熒光微米球和納 米球、功能化熒光微米球和納米球、涂覆的熒光微米球和納米球、染色的微米顆粒和納米顆 粒、磁性微米顆粒和納米顆粒、超順磁性微米顆粒和納米顆粒（例如，可從加利福利亞州卡 爾斯巴德（Carlsbad，CA)的Invitrogen集團(tuán)商購(gòu)獲得的DYNABEADS?顆粒）、熒光微 米顆粒和納米顆粒、涂覆的磁性微米顆粒和納米顆粒、鐵磁微米顆粒和納米顆粒、涂覆的鐵 磁微米顆粒和納米顆粒，以及在以下美國(guó)專利中公布的那些：在2005年11月24日公布的 名稱為"Multiplexflowassayspreferablywithmagneticparticlesassolidphase'， 的公布號(hào)為20050260686的美國(guó)專利；2003年7月17日公布的名稱為"Encapsulation ofdiscretequantaoffluorescentparticles" 的公布號(hào)為 20030132538 的美國(guó)專 利；2005 年 6 月 2 日公布的名稱為"MultiplexedAnalysisofClinica