血液中存在的水抑制由在存在于體內(nèi)水平下的丙酮得出的可見(jiàn)顏色變化。甚至正常呼氣 中的濕度足夠防止丙酮、伯胺及硝普鹽之間反應(yīng)的顏色形成。
[0095] 考慮到丙酮與伯胺及硝普鹽的更為緩慢及更弱反應(yīng)，必須進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)及反應(yīng)方 法的多種變化來(lái)實(shí)現(xiàn)在存在于呼氣中水平下的檢測(cè)。首先，所有水或基本所有痕量水必須 被從呼氣樣品移除。這可通過(guò)多種干燥方法達(dá)成，包括但不限于使用干燥劑。優(yōu)選干燥劑 包括燒堿石棉、氫氧化鈉和氯化鈉。大氯化鈉顆粒不提供足夠的表面積來(lái)萃取小室中的濕 度。在約20目和約200目之間、在約30目和100目之間、在約35目和60目之間的較小氯 化鈣顆粒為優(yōu)選。
[0096] 然后，必須有用于將來(lái)自呼氣的丙酮濃縮到可檢測(cè)水平的方法。這可通過(guò)使呼氣 樣品經(jīng)過(guò)對(duì)丙酮具有親和性的填充床或類似高表面積的介質(zhì)達(dá)成。在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí) 施方案和方法中，對(duì)丙酮具有親和性的填充床中的組分是用于與丙酮形成希夫堿的伯胺。 為了迫使呼氣穿過(guò)填充床，呼氣以使得可進(jìn)行氣密密封且樣品只有一個(gè)流動(dòng)方向方式被容 納。這可通過(guò)將用于丙酮的親和性試劑包封在腔中達(dá)成。
[0097] 可將流速最佳化以：1)移除足夠的水含量；及2)將丙酮濃縮在填充床的充分小區(qū) 域上以形成可見(jiàn)顏色變化所必需的濃度。最佳流速取決于干燥劑的量及尺寸以及填充床的 尺寸。流速優(yōu)選足以沖洗掉無(wú)用體積且在小于l〇min或更優(yōu)選小于5min內(nèi)提供呼氣中良好 平均丙酮水平。此外，流速必須足夠慢使得不使用過(guò)量干燥劑或試劑，且不需要樣品收集袋 大于10L或更優(yōu)選大于1L。優(yōu)選流速是在約10mL/min和約1000mL/min之間、在約50mL/ min和約250mL/min之間、在約100mL/min和150mL/min之間。流速還優(yōu)選地為恒定，在目 標(biāo)流速的30%左右或更優(yōu)選地10%或甚至更優(yōu)選地1%內(nèi)。這將提供一致可重復(fù)顏色形 成。
[0098] 反應(yīng)還應(yīng)比在對(duì)丙酮的尿液分析和血液測(cè)試中常用具有更大的堿性。反應(yīng)的堿度 應(yīng)匹配伯胺的共軛酸的pKa以便具有快速靈敏的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。由于硝普鹽在堿性環(huán)境中降 解，因此在目前優(yōu)選實(shí)施方案和方法中，其存儲(chǔ)在與伯胺分開(kāi)的位置或者在單獨(dú)步驟中被 調(diào)整pH。在任何情況下，單獨(dú)展開(kāi)劑溶液用于溶劑化硝普鹽和/或改變反應(yīng)的pH。
[0099] 上述變化中每一種顯著改良檢測(cè)丙酮的能力，尤其在丙酮存在于呼氣中的濃度 下。相比之下，這些特征中沒(méi)有一個(gè)是對(duì)血液和尿液中的乙酰乙酸和b-HBA的檢測(cè)所需的。 但是由于已知尿液分析和血液測(cè)試方法不一起并入有上述變化，因此其能夠檢測(cè)尤其在存 在于呼氣中的濃度下的丙酮。
[0100] 根據(jù)本發(fā)明的方法及裝置優(yōu)選使用經(jīng)配置以進(jìn)行通常如本文中及其等同物中所 述的方法的呼氣分析裝置來(lái)實(shí)施。盡管并非必要地限制，但在2012年2月1日提交的且共 同受讓給本發(fā)明受讓人的第61/593, 862號(hào)美國(guó)申請(qǐng)（'862申請(qǐng)"）（Invoy Technologies， LLC)提供各種裝置的描述、說(shuō)明及實(shí)施例以及由此可實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案和方法實(shí) 行方案的輔助方法。'862申請(qǐng)如本文中所述通過(guò)引入方式并入本文中，且閱讀者旨在從該 申請(qǐng)中獲得細(xì)節(jié)和替代變化形式的描述。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明根據(jù)這些方面不必限于該申 請(qǐng)的此類特定說(shuō)明性裝置和方法。
[0101] 根據(jù)'862申請(qǐng)的裝置及方法可包括或并入有以下項(xiàng)中任一者或全部：基座、呼氣 輸入端、用于料筒的插入機(jī)構(gòu)、感測(cè)子系統(tǒng)、氣動(dòng)操作器、反應(yīng)引發(fā)器、動(dòng)力增強(qiáng)器、呼氣調(diào) 節(jié)器、數(shù)字化儀或料筒。這些組件中的每一個(gè)也可含有子組件。任何或所有組件可含在基 座中或以其他方式偶聯(lián)到基座。所述基座任選地形成用于構(gòu)成呼氣分析儀裝置的其它組件 的殼體或連接點(diǎn)。
[0102] 圖1顯示用于測(cè)量呼氣中至少一種分析物的系統(tǒng)的優(yōu)選但說(shuō)明性實(shí)施方案。所述 系統(tǒng)包括：基座，其呈基座單元（2)形式；分配裝置，其在此處呈用于料筒的插入機(jī)構(gòu)（8) 形式；光學(xué)感測(cè)子系統(tǒng)（10);流促進(jìn)器，其在此處具體而言呈氣動(dòng)操作器（12)形式；以及 數(shù)字化儀（14)?；鶈卧?)經(jīng)由呼氣輸入端（4)從使用者接收呼氣。用于料筒的插入機(jī) 構(gòu)包括用于插入料筒的構(gòu)件，其中所述料筒容納能夠在至少一種分析物以小于約5ppm的 濃度存于呼氣中時(shí)與所述分析物反應(yīng)以產(chǎn)生光學(xué)變化的反應(yīng)性化學(xué)品。所述光學(xué)感測(cè)子系 統(tǒng)測(cè)量光學(xué)變化。所述氣動(dòng)操作器優(yōu)選包括在所述基座單元內(nèi)，但并非總是如此。所述氣 動(dòng)操作器允許呼氣與反應(yīng)性化學(xué)品在料筒中反應(yīng)。所述數(shù)字化儀定量由光學(xué)感測(cè)子系統(tǒng)測(cè) 量的光學(xué)變化并輸出含有關(guān)于呼氣中所述至少一種分析物的信息的顯示。
[0103] 所述基座單元可為從使用者接收呼氣的任何設(shè)備。在某些實(shí)施方案中，所述基座 單元含有所述氣動(dòng)操作器。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述基座單元為便攜式且能夠由個(gè)體患者 使用。所述基座單元還可以能夠耐受（測(cè)量并補(bǔ)償）溫度及濕度變化以便改善測(cè)量過(guò)程的 準(zhǔn)確度。
[0104] 呼氣輸入端可為能夠從使用者接收呼氣且任選地執(zhí)行呼氣計(jì)量功能的任何物體。 所述呼氣輸入端可以任選地包括呼氣調(diào)節(jié)步驟，但該步驟也可由基座單元自身處理。所述 呼氣輸入端還可以包括呼氣取樣，其優(yōu)選地使用用于容納呼氣樣品的儲(chǔ)器。
[0105] 一般而言，呼氣收集涉及以呼氣樣品形式收集呼氣。這種呼氣收集可為直接或間 接的。為了改善由呼氣分析儀做出的測(cè)量結(jié)果的相關(guān)性，可在進(jìn)行呼氣收集時(shí)注意諸如 以下項(xiàng)的細(xì)節(jié)：(a)所收集呼氣的總體積；(b)所收集呼氣的來(lái)源（例如，上呼吸道與肺泡 氣）；（c)所收集呼氣的數(shù)量；（d)在呼氣收集之前及期間受試者的生理狀態(tài)（例如，例如， 正常呼吸下的平靜狀態(tài)與增大呼氣速率下的活動(dòng)狀態(tài)與換氣過(guò)度）；以及（e)樣品收集機(jī) 構(gòu)的呼吸努力（例如，個(gè)體需要在延長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間下通過(guò)高阻力收集設(shè)備呼氣還是機(jī)構(gòu)允 許正常呼出呼氣）。
[0106] 圖2顯示具有一體化流量測(cè)量能力的呼氣收集袋的實(shí)例。由對(duì)目標(biāo)分析物以及在 一些情況下其周圍干擾物不可滲透的壁材料組成的呼氣取樣袋（20)含有安裝有吹口（22) 的呼吸入口（24)。組裝的上部部分裝納可用于分析或調(diào)節(jié)呼氣樣品的電子器件和/或機(jī)械 裝置，在一些情況下包括可視指示器（26)。電子器件可由多種有用物件組成，視應(yīng)用而定包 括溫度探頭、壓力傳感器、計(jì)時(shí)電路、濕度感測(cè)器及其它物件。機(jī)械裝置可包括單向呼吸閥、 流量限制器、洗滌器或干燥室、計(jì)算機(jī)控制或自動(dòng)閥、手動(dòng)閥以及其它物件。在一個(gè)實(shí)施方 案中，單向閥（24)被設(shè)計(jì)成與配備有被設(shè)計(jì)以打開(kāi)所述單向閥的指狀件或凸出部的基座 單元上的接納端口配合。該系統(tǒng)使得能夠從使用者收集呼氣樣品且在無(wú)使用者相互作用的 情況下將呼氣樣品容納在取樣袋內(nèi)。將袋附接到基座單元允許指狀件或凸出部打開(kāi)單向閥 (例如，擋板閥），以便袋的內(nèi)容物可通過(guò)（例如）基座單元的氣動(dòng)操作器來(lái)移除。使用者 無(wú)需與閥發(fā)生手動(dòng)相互作用。圖2還顯示使用者界面按鈕（28)，例示使用者與電子器件的 可能相互作用，諸如開(kāi)啟計(jì)時(shí)器。袋的第二端（25)可安裝有類似設(shè)施。例如，使下部部分 (25)安裝有第二單向閥，以便使用者向第一單向閥（24)中呼氣且通過(guò)第二單向閥（25)呼 出，從而致使空氣的最后所呼出部分捕獲于袋中。這可用以取樣（例如）深肺泡氣腔，而在 無(wú)第二單向閥的情況下所收集空氣是吹入裝置中的第一部分。同樣，所述袋可安裝在其它 點(diǎn)處，（例如）側(cè)面或前面/背面上。
[0107] 常常需要在分析之前或作為分析的部分來(lái)調(diào)節(jié)呼氣。呼氣調(diào)節(jié)的具體實(shí)例包括： (a)干燥（例如，移除水）；(b)洗滌（例如，移除二氧化碳或揮發(fā)性有機(jī)化合物）；以及（c) 加熱或冷卻氣流（防止/促使凝結(jié)）。如果執(zhí)行呼氣調(diào)節(jié)功能，則可通過(guò)呼氣輸入端或單獨(dú) 系統(tǒng)來(lái)實(shí)施。
[0108] 所述光學(xué)感測(cè)子系統(tǒng)可為能夠測(cè)量光學(xué)變化的任何檢測(cè)器或其它感測(cè)器。這種 測(cè)量可為光學(xué)變化的直接測(cè)量。其還可為光學(xué)變化的間接測(cè)量（例如，通過(guò)其它能態(tài)的轉(zhuǎn) 換）。光學(xué)變化可涉及但不限于以下項(xiàng)中任一個(gè)（單獨(dú)或組合）：反射率、吸光度、熒光、化 學(xué)發(fā)光、生物發(fā)光、偏振變化、相變、發(fā)散、散射性質(zhì)、消散波以及表面等離子共振方法或本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它光學(xué)變化。
[0109] 所述光學(xué)感測(cè)子系統(tǒng)可含在基座單元內(nèi)或其可為插接到基座單元中的單獨(dú)模組。 所述光學(xué)感測(cè)子系統(tǒng)可被單次使用或其可被多次使用。所述光學(xué)感測(cè)子系統(tǒng)還可包括協(xié)同 工作以測(cè)量光學(xué)變化的檢測(cè)器陣列。
[0110] 在利用反射率、吸光度及熒光中任一者的系統(tǒng)設(shè)計(jì)中，激發(fā)光供應(yīng)到系統(tǒng)且與感 測(cè)器系統(tǒng)的化學(xué)狀態(tài)的變化相關(guān)的該光的變化被追蹤。優(yōu)選的是最小化進(jìn)入感測(cè)子系統(tǒng)的 未調(diào)制光量且僅測(cè)量通過(guò)化學(xué)系統(tǒng)發(fā)生變化的光。例如，在400nm處產(chǎn)生最大吸光度變化 的化學(xué)系統(tǒng)相對(duì)于通過(guò)諸如白熾燈的未過(guò)濾寬頻光源來(lái)實(shí)施來(lái)說(shuō)，通過(guò)400nm的激發(fā)光來(lái) 實(shí)施為優(yōu)選。然而，如果基座單元意圖測(cè)量多種化學(xué)品的多種光譜特性，則寬頻激發(fā)源可為 優(yōu)選。
[0111] 激發(fā)源包括但不限于：白熾燈，諸如鎢絲和鹵素?zé)?；弧光燈，諸如氙、鈉、汞；發(fā)光 二極體以及激光。激發(fā)光可受益于調(diào)節(jié)努力，諸如過(guò)濾、偏振或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它 方法中的任一種。例如，僅允許波長(zhǎng)匹配化學(xué)系統(tǒng)峰值響應(yīng)的波長(zhǎng)的光用來(lái)增大光學(xué)系統(tǒng) 的信噪比。
[0112] 可通過(guò)斑點(diǎn)質(zhì)詢以及通過(guò)掃描機(jī)構(gòu)（一維或者二維）采用這些模式中的每一個(gè)。 掃描系統(tǒng)可在呼氣測(cè)量裝置中有用，尤其在分析物濃度沿軸變化的情況下以及在該變化指 示呼氣中分析物濃度的情況下。
[0113] 圖4和圖5示出可用于內(nèi)源性呼氣感測(cè)的光學(xué)配置實(shí)施方案。圖4示出相對(duì)于光 源（38)及料筒（40)包括相機(jī)（36)的光學(xué)感測(cè)子系統(tǒng)配置的總體布局。圖5從頂視圖示出 類似組件，說(shuō)明激發(fā)源（42)與料筒的入射面（44)以及與相機(jī)的焦平面（46)成相對(duì)角度。 這種實(shí)施方案減少來(lái)自激發(fā)源的強(qiáng)光且適合于捕獲感測(cè)器化學(xué)品的高質(zhì)量圖像。所述圖像 可根據(jù)分析物呼氣濃度與展開(kāi)顏色的相關(guān)性被處理以導(dǎo)出或插補(bǔ)。由于由寬光譜范圍、光 譜敏感度（圖像捕獲到紅色、綠色及藍(lán)色像素上）以及高空間分辨率賦予的額外能力，相機(jī) 尤其適合于其中多種化學(xué)品待檢測(cè)的基座系統(tǒng)。具體而言，空間分辨率允許極簡(jiǎn)單的儀表 設(shè)置來(lái)用于寬范圍應(yīng)用（例如，質(zhì)量保證）。諸如半導(dǎo)體光檢測(cè)器的其它實(shí)施方案可提供低 處理器負(fù)荷以及緊湊尺寸。
[0114] 根據(jù)本發(fā)明的一方面，提供料筒以用于根據(jù)本發(fā)明實(shí)施各種方法。所述料筒任選 但優(yōu)選地形成與呼氣分析裝置的其余部分分開(kāi)的組件，且包括各種測(cè)試或分析所使用的反 應(yīng)物或消耗品。再者，任選但優(yōu)選地，配置料筒使得在其布置于呼氣分析裝置中其"插入"位 置中時(shí)其形成實(shí)質(zhì)上不透光密封，以便避開(kāi)可能對(duì)諸如比色分析的方法的特征造成不利影 響的周圍光或類似輻射。
[0115] 根據(jù)本發(fā)明上下文的目前優(yōu)選實(shí)施方案的料筒包括至少一個(gè)"填充床"反應(yīng)區(qū)或 腔，所述反應(yīng)區(qū)或腔可容納如下文所述的一種或多種反應(yīng)物。這些料筒還可包括呼氣調(diào)節(jié) 構(gòu)件，諸如流量控制器或壓力調(diào)節(jié)器、干燥劑（例如，氯化鈣）、溫度控制器等。所述料筒還 可包括用于容納"展開(kāi)劑溶液"或類似流體以促進(jìn)分析的腔或部分，例如，如下文中更充分 描述。在一些優(yōu)選實(shí)施方案中，每一腔通過(guò)多孔保持介質(zhì)與其它腔分開(kāi)。一個(gè)實(shí)例為多孔 聚乙烯盤。
[0116] 優(yōu)選料筒包括能夠與至少一種呼氣分析物且優(yōu)選地至少一種內(nèi)源性呼氣分析物 反應(yīng)的反應(yīng)性化學(xué)品。存在可與根據(jù)本發(fā)明的用于測(cè)量