專(zhuān)利名稱(chēng)：微型比色器的生產(chǎn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于生產(chǎn)一次性使用的微型比色器或微型器件的新方法。
從美國(guó)專(zhuān)利4，088，448預(yù)先已知一種微型比色器，用于流體取樣、將樣品與試劑混合，并直接進(jìn)行樣品的光學(xué)分析，該樣品與試劑混合。這種比色器包括一個(gè)本體構(gòu)件，該本體構(gòu)件包括兩個(gè)平的表面，這兩個(gè)平的表面限定一個(gè)光程，并且安放在彼此相距一預(yù)定的距離處，以便確定光程長(zhǎng)度并限定一具有入口的空腔，該入口使上述空腔與本體構(gòu)件的外部連通。
空腔具有一預(yù)定的固定容積，并且選定預(yù)定距離，以便使樣品能通過(guò)毛細(xì)力進(jìn)入該空腔。此外，將試劑施加到空腔的表面上。
這種已知的比色器與常用的器件相比時(shí)，具有若干優(yōu)點(diǎn)。它能進(jìn)行液體的取樣，使該液體與適當(dāng)?shù)脑噭┗旌喜⑵鸹瘜W(xué)反應(yīng)，用于例如在與隨后測(cè)量所用的同一容器中顯色。因此，美國(guó)專(zhuān)利4，088，448中所揭示的比色器簡(jiǎn)化了取樣手續(xù)、減少了器皿的數(shù)目，并且根據(jù)分析的類(lèi)型，通過(guò)使分析手續(xù)與進(jìn)行分析的操作人員的操作技術(shù)無(wú)關(guān)，顯著改善了分析的正確性。
目前，銷(xiāo)售以美國(guó)專(zhuān)利4 088 488和美國(guó)專(zhuān)利5 674 457中揭示的微型比色器為基礎(chǔ)的微型比色器，用于分析例如血紅蛋白和葡萄糖。在目前使用的比色器生產(chǎn)中，準(zhǔn)確度和精密度是極好的。一個(gè)嚴(yán)重的缺點(diǎn)是，每個(gè)比色器都必須模制成一件，并且對(duì)每種類(lèi)型的空腔都要求用專(zhuān)用工具。另一個(gè)缺點(diǎn)是由于試劑混合物在例如葡萄糖比色器中分解而造成時(shí)間比較短的穩(wěn)定性。不穩(wěn)定性起因于下述事實(shí)，即在制造期間，各種試劑以溶液形式加入比色器中隨后使它們變干時(shí)，各試劑的不同成分在保存期間實(shí)際上不能分開(kāi)。因此，在比色器腔中形成的干試劑層包括一種不同試劑成分的相似混合物。另外，設(shè)計(jì)尤其是具有一個(gè)以上的比色器深度不能隨意并考慮對(duì)特殊分析測(cè)定的特殊要求來(lái)選擇，而是受制造方法限制。例如，不能生產(chǎn)一種具有兩個(gè)不同深度空腔的比色器，按現(xiàn)行的比色器制造技術(shù)，其中最深的空腔離入口孔最遠(yuǎn)。
由于目前使用的比色器及其制造存在這些問(wèn)題，因此，希望新的制造方法滿(mǎn)足下列條件。新的制造方法應(yīng)滿(mǎn)足下列要求應(yīng)能將各試劑分開(kāi)，這使比色器具有延長(zhǎng)的穩(wěn)定性。
應(yīng)能在空腔表面上有效地控制試劑分布和各試劑成分的分離。
在選擇空腔設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)允許有高度的靈活性。
應(yīng)允許生產(chǎn)用于高準(zhǔn)確度和高精度光度分析的微型比色器。
應(yīng)允許生產(chǎn)微型比色器，其中較深的空腔設(shè)置在比較淺的毛細(xì)管入口空腔離樣品入口孔更遠(yuǎn)的地方。該較深的空腔可以是毛細(xì)管式或非毛細(xì)管式。當(dāng)用毛細(xì)管式空腔時(shí)，較深的空腔比毛細(xì)管入口空腔的毛細(xì)管少。
應(yīng)能連續(xù)地高效率生產(chǎn)。
應(yīng)允許組件式生產(chǎn)系統(tǒng)，并且對(duì)于特殊應(yīng)用可以更換或很方便地改變組件。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)采用按照本發(fā)明的新制造方法，可以滿(mǎn)足這些條件。
簡(jiǎn)單地說(shuō)，這種制造方法涉及一次性使用的毛細(xì)管微型比色器或微型器件的生產(chǎn)，該方法包括以下步驟準(zhǔn)備一塊第一薄片和一塊第二薄片；在其中至少一塊薄片中的預(yù)定地方，設(shè)置至少一個(gè)具有預(yù)定深度的凹槽；將至少一種添加劑和／或試劑加到至少一個(gè)凹槽中；將兩塊薄片以疊加的關(guān)系安放；將第一薄片和第二薄片接合，以得到一個(gè)本體構(gòu)件，該本體構(gòu)件包括至少一個(gè)具有預(yù)定容積的毛細(xì)管空腔，空腔的內(nèi)壁由至少一個(gè)凹槽和對(duì)置薄片的預(yù)定面積限定，這些內(nèi)壁之間的距離限定一預(yù)定的光程長(zhǎng)度；以這種方式從本體構(gòu)件中切割微型比色器，該微型比色器包括至少一個(gè)空腔，并具有預(yù)定的尺寸和形狀，以便至少其中一個(gè)微型比色器空腔通過(guò)毛細(xì)管樣品入口孔與該微型比色器的外部大氣連通。入口孔最好是通過(guò)這種切割來(lái)形成。
按照該方法，得到一種新型一次性使用的毛細(xì)管式塑料微型比色器或微型器件，用于對(duì)液體取樣、樣品與試劑的混合，和直接對(duì)與試劑混合的樣品進(jìn)行分析。這種微型比色器包括一個(gè)毛細(xì)管樣品入口孔和至少一個(gè)空腔，該空腔包括至少一種干的試劑和／或添加劑。空腔通過(guò)毛細(xì)管入口孔與微型比色器的外面大氣連通，樣品如全血通過(guò)毛細(xì)作用經(jīng)該毛細(xì)管式入口孔吸入。新型微型比色器與眾不同之處在于它由兩塊接合起來(lái)的薄片構(gòu)成，其中至少一塊薄片在預(yù)定地方設(shè)置至少一個(gè)凹槽，并具有預(yù)定的長(zhǎng)度。凹槽的位置和方向不重要。最好是以這種方式設(shè)置凹槽，以使每個(gè)凹槽都被薄片狀材料包圍。然而，其中在薄片的邊緣處設(shè)置凹槽的替代方案也屬于本發(fā)明的范圍。在該替代方案中，毛細(xì)管入口孔由接合薄片的邊緣形成。
本發(fā)明的一個(gè)最重要的特點(diǎn)基于下述發(fā)現(xiàn)，即用真空成形法或沖壓技術(shù)能生產(chǎn)非常準(zhǔn)確的適合于非常精密光學(xué)測(cè)量的預(yù)定深度，因?yàn)樵谶@種情況下采用陽(yáng)模，并且面向毛細(xì)管空腔的表面不受模具影響，所以?xún)?yōu)選真空成形技術(shù)。用陽(yáng)模的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，它與薄膜材料的厚度無(wú)關(guān)，這使空腔成形能具有很高的精度。
空腔的內(nèi)壁由凹槽和結(jié)合板內(nèi)表面的預(yù)定面積形成。
可選擇地，在至少一塊薄片中設(shè)置一些孔。這些孔以這種方式配置，以使它們?cè)谧罱K的微型比色器中形成通氣孔。
最好是空腔具有預(yù)定的容積。限定空腔的壁內(nèi)表面最好是基本上成平行面的、并按照比耳定律限定光程長(zhǎng)度和容積。
空腔包括至少一種干的試劑和／或添加劑。如果試劑由一種以上物質(zhì)制成，則可以通過(guò)用例如一種印刷技術(shù)(如噴墨印刷或絲網(wǎng)印刷)在同一空腔中使不同物質(zhì)彼此分開(kāi)。試劑根據(jù)進(jìn)行的分析選定，它最好是以溶液的形式加入，隨后例如用熱空氣吹干。
兩塊薄片最好是用同一種聚合物材料制造，至少薄片其中之一以連續(xù)薄膜的形式設(shè)置，聚合物材料應(yīng)是熱塑性的和透明的。還可優(yōu)選的是，聚合物是自支撐式的。一些合適聚合物的材料的例子是聚氯乙烯(PVC)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚苯乙烯類(lèi)和聚碳酸酯類(lèi)。
凹槽最好用真空成形法或沖壓法得到。并且優(yōu)選的是在其中一塊薄片中設(shè)置許多個(gè)凹槽而另一塊薄片是平面。在這種情況下，每個(gè)空腔都由一個(gè)平的蓋或帽和凹槽構(gòu)成。
在薄片接合之前，可以將試劑和／或添加劑，如表面改性劑設(shè)置在一個(gè)或多個(gè)凹槽中。
然后，將欲匹配的薄片表面加一種對(duì)紫外線(UV)敏感的粘合劑，如用于PVC的Loctite 3106和用于聚碳酸酯類(lèi)材料的Loctite 3108，上述粘合劑不需要可能損害聚合物材料的溶劑，并且當(dāng)用UV光照射時(shí)會(huì)固化。最好是粘合劑用絲網(wǎng)印刷法施加。當(dāng)表面已擠壓在一起時(shí)，利用照射如UV照射使粘合劑固化。接合薄片的另一些方法如超聲焊接法，由于獲得準(zhǔn)確而再現(xiàn)的空腔深度，亦即光程方面存在問(wèn)題，結(jié)果是較少引起注意。按照本發(fā)明的實(shí)施例，薄片的內(nèi)表面，亦即朝向空腔的表面有一些凸起物，它們決定毛細(xì)管空腔的深度，并以這種方式將可選擇的多余粘合劑引導(dǎo)到各凸起物之間的區(qū)域，以使粘合劑對(duì)空腔深度沒(méi)有任何影響。因?yàn)樵谏a(chǎn)微型比色器時(shí)，空腔的深度很小(至多1mm)，并且該深度的預(yù)定準(zhǔn)確值對(duì)隨后比色器的使用來(lái)說(shuō)很關(guān)鍵，所以?xún)?yōu)選的是準(zhǔn)備凸起物。有利的是，這些凸起物以預(yù)定的圖案排列。
當(dāng)要求很精確的比色器空腔深度時(shí)，重要的是以這種方式完成凹槽或薄片的接合，以使空腔深度與比色器生產(chǎn)方法中以后的步驟無(wú)關(guān)。按照本發(fā)明，最好是凹槽用陽(yáng)模通過(guò)真空成形技術(shù)完成。另外最好是在粘合薄片之前將薄片的內(nèi)表面設(shè)置一些凸起物。利用凸起物來(lái)將可選擇的多余粘合劑引導(dǎo)到凸起物之間的區(qū)域。另外可優(yōu)選的是使用一種粘合劑，該粘合劑不改變薄片如一種粘合劑的表面，該表面用UV光固化。
按照本發(fā)明的微型比色器或微型器件，特別適合對(duì)液體如全血、血清、血漿、尿、脊髓液和間質(zhì)液等進(jìn)行光學(xué)分析。在例如通過(guò)毛細(xì)作用將血從病人的指尖吸入微型比色器中時(shí)的取樣手續(xù)之后，將微型比色器插入一分開(kāi)校準(zhǔn)過(guò)的分光光度計(jì)中，用于所希望類(lèi)型的分析。使用一分開(kāi)的分光光度計(jì)是本發(fā)明與歐洲專(zhuān)利EP 172 450所公開(kāi)的發(fā)明之間的主要不同，其目的是提供一種分析儀器，在該儀器中使反應(yīng)室(也叫做比色器)在分析儀器內(nèi)產(chǎn)生?？梢钥闯?，這種配置提供一種經(jīng)濟(jì)上的優(yōu)點(diǎn)，在于它消除了事先形成反應(yīng)室的成本。當(dāng)反應(yīng)室或比色器離開(kāi)儀器時(shí)，反應(yīng)及分析均完成，并將比色器清除掉。因此，EP專(zhuān)利涉及只能與其中形成比色器的分析儀器聯(lián)用，而不能用于在不同的其它分析儀器中分析的比色器。另外，在這些已知比色器中生產(chǎn)比色器的原理是基于通過(guò)采用一股熱空氣將塑料變形成與模腔緊密接觸，這與按照本發(fā)明的原理十分矛盾，本發(fā)明是利用真空成形法來(lái)得到空腔。另一個(gè)重要的差別是用于試劑和樣品的入口孔類(lèi)型、及引入樣品和試劑的方法不同。
本發(fā)明用

圖1所示的例子但不限于該例子來(lái)進(jìn)一步加以說(shuō)明。
分別提供PVC制的第一薄片或蓋片和第二薄片或底片。在蓋片中設(shè)置8個(gè)通氣孔，并在這些孔附近噴墨印刷一種試劑如酶。在底片上同時(shí)真空成形8個(gè)空腔?？涨坏纳疃冗x定為140μm，但也可以用別的空腔深度。在風(fēng)道中烘干薄板，并用UV敏感的膠(Locktite 3106)接合在一起。隨后通過(guò)切割、鉆孔和封裝，從多塊比色器薄片中切下該比色器。
權(quán)利要求
1．用于生產(chǎn)一次性使用的毛細(xì)管式塑料微型比色器的方法，包括以下步驟設(shè)置第一薄片和第二薄片；在至少其中之一薄片中的預(yù)定地方，設(shè)置至少一個(gè)具有預(yù)定深度的凹槽；將至少一種粘合劑和／或試劑引入至少一個(gè)凹槽中；以疊加的關(guān)系安放薄片；將第一薄片和第二薄片接合，用于得到一個(gè)本體構(gòu)件，該本體構(gòu)件包括至少一個(gè)具有預(yù)定容積的毛細(xì)管式空腔，空腔的內(nèi)壁由至少一個(gè)凹槽和預(yù)定的對(duì)置薄片面積限定，這些內(nèi)壁之間的距離限定一預(yù)定的光程長(zhǎng)度；從本體構(gòu)件中切下微型比色器，該微型比色器包括至少一個(gè)空腔，并具有預(yù)定的尺寸和形狀，在該方式下，微型比色器至少其中之一空腔通過(guò)一毛細(xì)管式樣品入口孔與微型比色器的外部大氣相通，該樣品入口孔最好是用這種切割法形成。
2．按照權(quán)利要求1所述的方法，用于連續(xù)生產(chǎn)，其特征在于以連續(xù)塑料薄膜形式設(shè)置至少一塊薄片。
3．按照權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于用真空成形法設(shè)置至少一個(gè)凹槽。
4．按照權(quán)利要求1—3其中任一個(gè)所述的方法，其特征在于在至少一塊薄片中配置許多個(gè)凹槽。
5．按照權(quán)利要求1—4其中任一個(gè)所述的方法，其特征在于圍繞各凹槽以一種預(yù)定的圖案設(shè)置一些凸起物。
6．按照權(quán)利要求1—5其中任一個(gè)所述的方法，其特征在于在一塊薄片中設(shè)置一些通氣孔。
7．按照權(quán)利要求1—6其中任一個(gè)所述的方法，包括在欲接合的那些薄片表面上設(shè)置一種對(duì)UV敏感的粘合劑。
8．按照權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于用絲網(wǎng)印刷法施加粘合劑。
9．按照權(quán)利要求1—8其中任一個(gè)所述的方法，其特征在于粘合劑和／或試劑是液體，并用印刷法提供。
10．按照權(quán)利要求1—9其中任一個(gè)所述的方法，其特征在于在以疊加關(guān)系安放薄片之前，將添加劑和／或試劑烘干。
11．按照權(quán)利要求1—10其中任一個(gè)所述的方法，其特征在于預(yù)定的限定光程長(zhǎng)度的毛細(xì)管空腔壁間距離小于1mm。
12．一次性使用的塑料微型比色器，包括一個(gè)毛細(xì)管式樣品入口孔，一個(gè)毛細(xì)管式空腔具有預(yù)定的容積并包括至少一種干的化學(xué)添加劑和／或試劑，并通過(guò)入口孔與微型比色器的外部大氣相通，其微型比色器通過(guò)用一種粘合劑將至少兩塊薄片接合制成，在微型比色器的至少其中之一中，設(shè)置至少一個(gè)真空成形的凹槽，該凹槽具有預(yù)定的深度，空腔的內(nèi)壁由凹槽和接合薄片預(yù)定面積的內(nèi)表面形成。
13．按照權(quán)利要求12所述的微型比色器，用于進(jìn)行光學(xué)分析，其特征在于壁由一種基本上透明的材料組成。
14．按照權(quán)利要求12—13其中任一個(gè)所述的微型比色器，其特征在于配置一些凸起物，用于提供一種準(zhǔn)確而精密的光程長(zhǎng)度。
15．按照權(quán)利要求12—14其中任一個(gè)所述的微型比色器，其特征在于一塊薄片基本上是平的。
16．按照權(quán)利要求12—15其中任一個(gè)所述的微型比色器，其特征在于空腔包括一種液體改性劑，該液體改性劑在分析中基本上是惰性的。
17．按照權(quán)利要求12—16其中任一個(gè)所述的微型比色器，包括具有不同深度的空腔。
18．按照權(quán)利要求12—17其中任一個(gè)所述的微型比色器，其特征在于根據(jù)水溶性，將空腔中的試劑設(shè)置在預(yù)定的面積上和／或凹槽中。
19．按照權(quán)利要求1—11其中之一制備的一次性使用的塑料微型比色器，包括一個(gè)毛細(xì)管式樣品入口孔，毛細(xì)管式空腔包括至少一種干的化學(xué)粘合劑和／或試劑，并且通過(guò)入口孔與微型比色器的外部大氣相通，其微型比色器由至少兩塊接合的薄片制成，在至少其中之一薄片中，設(shè)置至少一個(gè)具有預(yù)定深度的凹槽，空腔的內(nèi)壁由凹槽和接合薄片預(yù)定面積的內(nèi)表面形成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于連續(xù)生產(chǎn)一次性使用的毛細(xì)管式塑料微型比色器的方法,該方法包括以下步驟:設(shè)置一塊第一薄片和一塊第二薄片;在至少其中之一的薄片預(yù)定位置處,設(shè)置至少一個(gè)具有預(yù)定深度的凹槽;將第一薄片和第二薄片接合,用于得到一個(gè)包括至少一個(gè)空腔的本體構(gòu)件,空腔的內(nèi)壁由至少一個(gè)凹槽和預(yù)定的對(duì)置薄片面積限定,并以這種方式從本體構(gòu)件中切割一些微型比色器,該微型比色器包括至少一個(gè)空腔,并具有預(yù)定的尺寸和形狀,以便至少微型比色器的其中之一空腔通過(guò)一毛細(xì)管取樣入口孔與微型比色器的外部大氣連通。本發(fā)明還涉及按照新方法制備的比色器。
文檔編號(hào)G01N21/03GK1278914SQ9881110
公開(kāi)日2001年1月3日 申請(qǐng)日期1998年10月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年10月3日
發(fā)明者拉爾斯·揚(yáng)松, 佩爾·烏爾松, 諾伯特·波格澤爾斯克, 英格麗德·胡爾特格倫 申請(qǐng)人:海莫庫(kù)公司