本發(fā)明涉及氣相色譜檢測(cè)，具體的，涉及一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法。

背景技術(shù)：

1、現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)檢測(cè)的方法均為檢測(cè)伊班膦酸鈉原料的殘留，如直接拿來(lái)使用，方法粗糙，檢測(cè)靈敏度（檢出限）達(dá)不到溶劑檢測(cè)的要求，同時(shí)已有方法系統(tǒng)適用性較差，不符合藥品監(jiān)控的要求。根據(jù)伊班膦酸鈉的生產(chǎn)過程中用到的化學(xué)物料及反應(yīng)條件，如文獻(xiàn)朱君,趙會(huì),徐瑞.伊班膦酸鈉的合成[j].遼寧化工,2015,44(11):1298-1299.中公開的以3-甲胺基丙腈為起始原料，依次合成3-(n-甲基-n-正戊胺基)丙腈、3-(n-甲基-n-正戊胺基)丙酸鹽酸鹽，最終制備得到伊班膦酸鈉，合成路線為：

2、

3、因此，伊班膦酸鈉產(chǎn)品中還可能會(huì)殘留一定的關(guān)鍵起始物料（3-甲胺基丙腈）、中間體（3-(n-甲基-n-正戊胺基)丙腈）、副產(chǎn)物（n，n-二戊基甲胺），影響伊班膦酸鈉的產(chǎn)品質(zhì)量。

4、現(xiàn)有技術(shù)中還未見到檢測(cè)伊班膦酸鈉中起始物料、中間體和副產(chǎn)物殘留等胺類雜質(zhì)的方法。因此，建立一種能夠分離且檢測(cè)伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)（起始物料、中間體和副產(chǎn)物）殘留的測(cè)定方法，將對(duì)于伊班膦酸鈉原料藥的質(zhì)量控制意義十分重大。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提出一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，解決了相關(guān)技術(shù)中檢測(cè)伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)存在檢測(cè)胺類雜質(zhì)單一、系統(tǒng)適用性較差、靈敏度較低的問題。

2、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

3、本發(fā)明提出一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，采用氣相色譜法檢測(cè)伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的殘留；

4、所述胺類雜質(zhì)包括3-甲胺基丙腈、中間體i、n，n-二戊基甲胺，中間體ⅰ為3-(n-甲基-n-正戊胺基)丙腈。

5、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述氣相色譜法為直接進(jìn)樣氣相色譜法。

6、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述氣相色譜法檢測(cè)時(shí)的進(jìn)樣口溫度為220℃，檢測(cè)器溫度為250℃，分流比為8~12:1，柱流量為1.4~1.6ml/min，進(jìn)樣體積為1μl；

7、所述氣相色譜法檢測(cè)時(shí)采用梯度升溫：起始溫度為115~125℃，維持5分鐘，再以38~42℃/分鐘的速率升至220℃，維持10分鐘。

8、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述氣相色譜法檢測(cè)時(shí)色譜柱為db-624色譜柱或cp-volamine色譜柱。

9、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述色譜柱為cp-volamine色譜柱。

10、本發(fā)明中，選定了胺類化合物專用毛細(xì)管柱為氣相色譜柱，在該色譜柱上可獲得更尖銳的峰形，解決了普通色譜柱上重復(fù)性差的問題。

11、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述氣相色譜法檢測(cè)時(shí)供試品溶液的制備采用加堿萃取法；

12、本發(fā)明中，因待測(cè)溶劑沸點(diǎn)高且呈堿性，與伊班膦酸鈉成鹽無(wú)法揮發(fā)采用頂空氣相色譜法檢測(cè)，萃取后可把殘留物質(zhì)提取到有機(jī)溶劑中，可排除酸性主成分及其他副產(chǎn)物的干擾，還能提高殘留溶劑回收率和提高提取的回收率。

13、所述加堿萃取法包括以下步驟：取伊班膦酸鈉和堿液、有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，分層后取有機(jī)溶劑層即為供試品溶液。

14、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述堿液包括碳酸氫鈉溶液、碳酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液中的一種；

15、所述堿液的濃度為1~3mol/l；

16、所述有機(jī)溶劑包括二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、正己烷中的一種。

17、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述堿液為氫氧化鈉溶液；

18、所述堿液的濃度為3mol/l；

19、所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷。

20、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述伊班膦酸鈉和堿液的質(zhì)量體積比為1g:10~20ml。

21、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述氣相色譜法包括以下步驟：

22、分別將供試品溶液、對(duì)照品溶液、空白溶劑注入氣相色譜儀，記錄色譜圖；按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算3-甲胺基丙腈、中間體i、n，n-二戊基甲胺的含量。

23、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述空白溶劑的制備包括以下步驟：將堿液和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，分層后取有機(jī)溶劑層即為空白溶劑。

24、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述對(duì)照品溶液的制備包括以下步驟：

25、s1、采用3-甲胺基丙腈、中間體ⅰ、n，n-二戊基甲胺和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，得到對(duì)照品貯備液；

26、s2、將對(duì)照品貯備液、堿液進(jìn)行混合，分層后取有機(jī)溶劑層即為對(duì)照品溶液。

27、作為進(jìn)一步的技術(shù)方案，所述氣相色譜法的系統(tǒng)適用性要求為：對(duì)照品溶液色譜圖中，出峰順序依次為3-甲胺基丙腈、n，n-二戊基甲胺、中間體i，各峰的理論板數(shù)應(yīng)不小于5000，各峰之間的分離度應(yīng)不小于1.5；

28、限度：按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，起始物料、中間體ⅰ和副產(chǎn)物（n，n-二戊基甲胺）均不得超過0.1%。

29、本發(fā)明中，加堿萃取操作、柱流速、柱溫、進(jìn)樣口溫度、檢測(cè)器溫度、氣相色譜柱等條件在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，各分析物峰面積的rsd值均<5.0%；各分析物分離度均>3.0；各分析物理論塔板數(shù)均>5000；各變化條件下樣品檢測(cè)結(jié)果與原條件檢測(cè)結(jié)果的相對(duì)偏差均<5.0%。因此，本發(fā)明的分析方法中的參數(shù)在一定范圍內(nèi)波動(dòng)時(shí)，耐用性符合要求。

30、本發(fā)明的工作原理及有益效果為：

31、本發(fā)明中，采用氣相色譜法檢測(cè)伊班膦酸鈉中3-甲胺基丙腈、中間體i、n，n-二戊基甲胺的胺類雜質(zhì)殘留，本發(fā)明的檢測(cè)方法專屬性好，在排除常規(guī)溶劑的干擾后，各分析物分離度高，空白溶劑、其他物料、雜質(zhì)、副產(chǎn)物、樣品溶液在各物料保留時(shí)間處均不干擾測(cè)定；

32、經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，優(yōu)化后系統(tǒng)適用性符合要求，可達(dá)到藥品質(zhì)量控制的目的；

33、檢測(cè)的靈敏度高：3-甲胺基丙腈、中間體i、n，n-二戊基甲胺的檢測(cè)限分別為0.00093%、0.00089%、0.00091%；重復(fù)進(jìn)樣時(shí)，定量限濃度溶液峰面積的rsd值均<10%；

34、檢測(cè)的準(zhǔn)確度高：由試驗(yàn)結(jié)果可知，加樣平均回收率在90%～105%范圍內(nèi)，各濃度水平回收率的rsd值均<5%。

技術(shù)特征：

1.一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，采用氣相色譜法檢測(cè)伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的殘留；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述氣相色譜法為直接進(jìn)樣氣相色譜法。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述氣相色譜法檢測(cè)時(shí)的進(jìn)樣口溫度為220℃，檢測(cè)器溫度為250℃，分流比為8~12:1，柱流量為1.4~1.6ml/min，進(jìn)樣體積為1μl；

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述氣相色譜法檢測(cè)時(shí)色譜柱為db-624色譜柱或cp-volamine色譜柱。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述氣相色譜法檢測(cè)時(shí)供試品溶液的制備采用加堿萃取法；

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述堿液包括碳酸氫鈉溶液、碳酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液中的一種；

7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述伊班膦酸鈉和堿液的質(zhì)量體積比為1g:10~20ml。

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，包括以下步驟：

9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述空白溶劑的制備包括以下步驟：將堿液和有機(jī)溶劑進(jìn)行混合，分層后取有機(jī)溶劑層即為空白溶劑。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，其特征在于，所述對(duì)照品溶液的制備包括以下步驟：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及氣相色譜檢測(cè)技術(shù)領(lǐng)域，提出了一種測(cè)定伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的氣相色譜法，采用氣相色譜法檢測(cè)伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)的殘留；胺類雜質(zhì)包括3?甲胺基丙腈、中間體I、N，N?二戊基甲胺；中間體I為3?(N?甲基?N?正戊胺基)丙腈。通過上述技術(shù)方案，解決了相關(guān)技術(shù)中的檢測(cè)伊班膦酸鈉中胺類雜質(zhì)存在檢測(cè)胺類雜質(zhì)單一、系統(tǒng)適用性較差、靈敏度較低的問題。

技術(shù)研發(fā)人員：康麗娟,崔芳華,李成勝,巴利坤,陳艷慧,王永豹,梁云科
受保護(hù)的技術(shù)使用者：石家莊凱達(dá)生物工程有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26