自動(dòng)確定至少兩個(gè)不同過程參數(shù)的裝置制造方法
【專利摘要】自動(dòng)確定至少兩個(gè)不同過程參數(shù)的裝置。本發(fā)明涉及一種用于自動(dòng)確定過程尤其是生物過程的過程液體的至少兩個(gè)不同過程參數(shù)的裝置，包括：第一測量元件，所述第一測量元件被實(shí)現(xiàn)以提供依賴于過程液體的第一樣品的第一過程參數(shù)的第一測量信號(hào)；第二測量元件，所述第二測量元件被實(shí)現(xiàn)以提供依賴于過程液體的第二樣品的第二過程參數(shù)的第二測量信號(hào)；控制和評(píng)估系統(tǒng)，所述控制和評(píng)估系統(tǒng)用于監(jiān)視和/或控制過程，并且被實(shí)現(xiàn)來接收和處理第一和第二測量信號(hào)，尤其是基于第一檢測信號(hào)來確定第一過程參數(shù)的測量值以及基于第二測量信號(hào)來確定第二過程參數(shù)的測量值；其中，第一測量信號(hào)和第二測量信號(hào)在過程的監(jiān)視和/或控制的環(huán)境中用于不同的功能。第一過程參數(shù)是過程的控制參數(shù)（關(guān)^鍵過程參數(shù)CPP)，第二過程參數(shù)是過程的產(chǎn)品質(zhì)g量參數(shù)（關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA)。1—H
【專利說明】自動(dòng)確定至少兩個(gè)不同過程參數(shù)的裝置

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種自動(dòng)確定過程的過程液體的樣品中的至少兩個(gè)不同過程參數(shù)的 裝置及方法。所述過程可以是生物過程。特別地，本發(fā)明涉及一種自動(dòng)確定過程液體的樣 品的例如代謝物含量的控制參數(shù)和例如靶蛋白含量的產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)的裝置和方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 在FDA(美國食品和藥品監(jiān)督管理局）的PAT指南的背景下，（生物）過程分析的 首要目標(biāo)是持續(xù)改進(jìn)的生產(chǎn)率，同時(shí)在努力縮短產(chǎn)品引入時(shí)間的情況下獲得恒定質(zhì)量?？s 略詞PAT代表"過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology)"。PAT指南是由FDA建 立的，用于促進(jìn)和幫助藥物生產(chǎn)過程的優(yōu)化、分析和控制。對(duì)應(yīng)于該指南，影響關(guān)鍵質(zhì)量特 性的生物藥品生產(chǎn)過程的關(guān)鍵過程參數(shù)都應(yīng)被分析和控制。關(guān)鍵過程參數(shù)（根據(jù)PAT指南， 縮寫CPP)是過程的控制變量，其被代入用于過程控制的相應(yīng)控制算法。在下文中，這些參 數(shù)被稱為控制參數(shù)。需要與之區(qū)分的是有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)（PAT指南中被稱為關(guān)鍵質(zhì)量 屬性，縮寫CQA)。這些參數(shù)作為用于產(chǎn)品質(zhì)量的度量，但是目前沒有被用作生產(chǎn)過程的控制 參數(shù)?？刂茀?shù)能夠影響有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)。
[0003] 重組蛋白的生產(chǎn)提供了生物過程控制的重要性的示例。只有達(dá)到特定的細(xì)胞密度 以后才能誘導(dǎo)異源基因的表達(dá)。因此，在兩階段培養(yǎng)過程中，細(xì)胞的生長還有在產(chǎn)品形成發(fā) 生的代謝階段的變化都必須被精確地監(jiān)視和控制。在不能直接過程依賴地彼此相關(guān)的細(xì)胞 生長和產(chǎn)品生產(chǎn)兩者之間，必須通過優(yōu)化培養(yǎng)條件來確定魯棒的、可再生的過程方法/體 系。
[0004] 如在論文 "Rodrigues，Μ. E.，Costa，A. R.，Henriques，M. Azeredo, J.，Oliveira, R. (2010). Technological progresses in monoclonal antibody production systems. BiotechnoloProg，26 (2)，Pgs. 332-351"中解釋的，一種途徑是營養(yǎng)供應(yīng)的優(yōu)化。對(duì)比營養(yǎng) 尤其是代謝離析物，首先是葡萄糖、谷氨酰胺以及代謝產(chǎn)品，例如乳酸、谷氨酸，因此通常是 代謝物，被可靠的確定（Rodrigues等，第343頁左欄第4段）。術(shù)語"代謝物"在此處以及下 文中不僅指代謝作用的產(chǎn)品或中間產(chǎn)品，而且可替代的，通常指參與所有代謝作用的材料， 尤其是代謝離析物，代謝作用的中間產(chǎn)品和代謝作用的產(chǎn)品。然而，代謝物濃度無論過高還 是過低（毒性產(chǎn)品的形成增加）都可以導(dǎo)致細(xì)胞生長和/或生產(chǎn)率的降低。已形成的產(chǎn) 品的直接監(jiān)視將對(duì)于細(xì)胞株的篩選和培養(yǎng)參數(shù)的優(yōu)化是相當(dāng)有價(jià)值和重要的（Rodrigues 等，第343頁右欄第4段）。在同一個(gè)過程連接的自動(dòng)化平臺(tái)內(nèi)能夠精確確定多個(gè)關(guān)鍵過程 參數(shù)的系統(tǒng)會(huì)變得更加有幫助，所述過程參數(shù)一方面來自于代謝物組，另一方面來自于特 定的產(chǎn)品組。
[0005] 支撐PAT指南的概念致力于通過定義合適的控制參數(shù)來控制過程，參數(shù)是可以在 線記錄的，并且由此以更有效率的方式達(dá)到期望的產(chǎn)品質(zhì)量。因此，從PAT指南的意義上 說，生物過程控制需要合適的在線可用的傳感器技術(shù)的出現(xiàn)以及相應(yīng)的開發(fā)，即傳感器和 連接到過程的分析測量技術(shù)。
[0006] 典型的控制參數(shù)，尤其是還對(duì)于生物過程的控制，通常包括化學(xué)的/物理的狀態(tài) 變量，諸如溫度、pH值、CO2含量、O2含量，這些變量的確定被建立或至少可能利用聯(lián)機(jī)傳感 器技術(shù)。利用基于生物傳感器的測量系統(tǒng)，其它的控制參數(shù)可以被確定，而這些參數(shù)無法利 用常規(guī)建立的測量方法取得。由于生物組成的不穩(wěn)定性，這樣的系統(tǒng)還沒有證明它們自身 足夠用于日常聯(lián)機(jī)使用，因此對(duì)于基于生物傳感器的測量系統(tǒng)，樣品的獲取并將其遞送至 測量元件（measuring cell)是必要的。為了調(diào)整至要求質(zhì)量的產(chǎn)品制造的優(yōu)化條件，生物 傳感器確定的控制參數(shù)例如包括代謝物，即代謝作用的營養(yǎng)物或產(chǎn)物，其含量曲線在生物 過程期間對(duì)過程的控制具有直接影響。
[0007] 產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)CQA的確定，傳送了關(guān)于產(chǎn)品是否具有在設(shè)立的容差范圍內(nèi)的、尤 其是由相關(guān)政府主管部門對(duì)于制藥生產(chǎn)所限定的容差范圍內(nèi)的要求特性的直接信息。目前 對(duì)于CQA的確定，隨著一段時(shí)間在實(shí)驗(yàn)室中檢測從過程中每天手動(dòng)獲取的樣品，在這種情 況下，多種產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)利用相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室分析設(shè)備被確定。通常情況下，只有在過程結(jié)束 后所有的樣品才一起被檢測。樣品的測試需要專門的人員執(zhí)行所涉及的任務(wù)并解釋結(jié)果。 在這樣的流程的情況下，對(duì)于失敗的反應(yīng)/處理以達(dá)到所期望的產(chǎn)品特性是不可能的。
[0008] 從現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)獲知用于確定個(gè)別的CQA和CPP的一些方法，以及用于執(zhí)行這 些方法的市售的分析設(shè)備。這些在后面的表I中闡述。為了使這些設(shè)備能夠以自動(dòng)化方式 在用于監(jiān)視或用于生產(chǎn)過程的控制的過程測量技術(shù)中應(yīng)用，需要過程連接器，通過過程連 接器它們能與過程相連接，以執(zhí)行測量或把樣品從測量過程中移出。表I示出了各種分析 設(shè)備是否利用了過程連接器。
[0009] 表 I :
[0010]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于自動(dòng)確定過程一尤其是生物過程一的過程液體的至少兩個(gè)不同過程 參數(shù)的裝置，包括： -第一測量元件，所述第一測量元件被實(shí)現(xiàn)以提供第一測量信號(hào)，該第一測量信號(hào)依賴 于所述過程液體的第一樣品的第一過程參數(shù)； -第二測量元件，所述第二測量元件被實(shí)現(xiàn)以提供第二測量信號(hào)，該第二測量信號(hào)依賴 于所述過程液體的第二樣品的第二過程參數(shù)； -控制和評(píng)估系統(tǒng)，所述控制和評(píng)估系統(tǒng)用于監(jiān)視和/或控制所述過程，并且所述控制 和評(píng)估系統(tǒng)被實(shí)現(xiàn)以用來接收和處理所述第一測量信號(hào)和所述第二測量信號(hào)，尤其是基于 所述第一測量信號(hào)來確定所述第一過程參數(shù)的測量值以及基于所述第二測量信號(hào)來確定 所述第二過程參數(shù)的測量值； 其中，所述第一測量信號(hào)和所述第二測量信號(hào)在所述過程的監(jiān)視和/或控制的環(huán)境中 用于不同的功能。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置， 其中，所述第一過程參數(shù)是所述過程的控制參數(shù)（關(guān)鍵過程參數(shù)，CPP)，以及其中，所 述第二過程參數(shù)是所述過程的產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)（關(guān)鍵質(zhì)量屬性，CQA)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的裝置， 其中，所述裝置被實(shí)現(xiàn)以在經(jīng)過系統(tǒng)的流中測量所述第一過程參數(shù)和/或所述第二過 程參數(shù)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中的一項(xiàng)所述的裝置， 其中，所述第一過程參數(shù)是所述樣品的代謝物含量，尤其是合成代謝物或分解代謝物 的含量，或者是活細(xì)胞和/或死細(xì)胞含量。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中的一項(xiàng)所述的裝置， 其中，所述第二過程參數(shù)是在所述液體樣品中的所述過程的產(chǎn)品的含量或產(chǎn)品活性。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中的一項(xiàng)所述的裝置， 其中，所述裝置被實(shí)現(xiàn)以利用標(biāo)準(zhǔn)加入法確定所述第一參數(shù)和/或第二參數(shù)，尤其是 代謝物含量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6中的一項(xiàng)所述的裝置， 其中，所述第一測量元件或者所述第二測量元件被實(shí)現(xiàn)來執(zhí)行固相結(jié)合的免疫化驗(yàn)以 產(chǎn)生它的測量信號(hào)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的裝置， 其中，相應(yīng)另外的測量元件在不執(zhí)行固相結(jié)合的免疫化驗(yàn)的情況下產(chǎn)生它的測量信 號(hào)，尤其是利用光學(xué)或者電流傳感器和/或光度試管測試。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8中的一項(xiàng)所述的裝置， 其中，所述第一測量元件具有至少一個(gè)酶傳感器。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中的一項(xiàng)所述的裝置， 其中，進(jìn)一步包括過程連接器，尤其是所述過程連接器包括用于從包含所述過程液體 的過程容器中自動(dòng)地取樣的裝置和/或用于樣品處理的裝置。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置， 其中，所述取樣的裝置與實(shí)驗(yàn)室用生物反應(yīng)器和過程生物反應(yīng)器兩者可相連。
12. -種利用權(quán)利要求1至11所述的裝置的用于自動(dòng)確定過程--尤其是生物過 程--的過程液體的至少兩個(gè)過程參數(shù)的方法， 其中，對(duì)所述第一過程參數(shù)和第二過程參數(shù)的確定是彼此獨(dú)立發(fā)生的。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法， 其中，所述第一參數(shù)是利用酶傳感器確定的控制參數(shù)，尤其是代謝物含量，并且所述第 二參數(shù)是利用親和化驗(yàn)確定的產(chǎn)品質(zhì)量參數(shù)，尤其是產(chǎn)品含量。
14. 根據(jù)權(quán)利要求12至13中的一項(xiàng)所述的方法， 其中，由重復(fù)可執(zhí)行的步驟序列確定所述第一參數(shù)和第二參數(shù)，所述步驟序列包括，在 過程的進(jìn)行期間，一種或多種液體--尤其是所述過程液體的樣品--經(jīng)所述測量元件的 多次流過。
15. 根據(jù)權(quán)利要求12至14中的一項(xiàng)所述的方法， 其中，標(biāo)準(zhǔn)加入法被用于確定所述第二參數(shù)，尤其是作為代謝物含量。
【文檔編號(hào)】G01N33/50GK104215752SQ201410317167
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2014年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月28日
【發(fā)明者】邁克爾·漢克, 安哥拉·奧比施 申請(qǐng)人:恩德萊斯和豪瑟爾測量及調(diào)節(jié)技術(shù)分析儀表兩合公司