對(duì)介質(zhì)的磁輔助處理的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于對(duì)處理室(121)中的介質(zhì)進(jìn)行處理的處理設(shè)備(100)與方法。所述處理包括磁性粒子(M)到所述介質(zhì)的添加，以及通過(guò)利用時(shí)變磁場(chǎng)(B)，尤其是利用部分振蕩或旋轉(zhuǎn)場(chǎng)，來(lái)操縱所述介質(zhì)的混合?？梢岳枚鄻O磁場(chǎng)發(fā)生器(110)生成所述磁場(chǎng)(B)，所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器包括四個(gè)子單元(111A、111B)，每個(gè)子單元具有芯(113A、113B)，所述芯(113A、113B)具有包圍線圈(112A、112B)并且具有頂表面(114A、114B)，其中，所述子單元的全部頂表面優(yōu)選地被布置在相同平面中，并且其中，全部的芯基本上相互平行。
【專利說(shuō)明】對(duì)介質(zhì)的磁輔助處理

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及能夠被用于以磁方式對(duì)處理室中的介質(zhì)進(jìn)行處理的處理設(shè)備與方法。

【背景技術(shù)】
[0002] WO 2010/044006A2公開(kāi)一種生物傳感器系統(tǒng)，包括具有四個(gè)子單元的四極磁性組 件。每個(gè)子單元包括芯、頂表面和線圈。磁性組件被用于在傳感器表面生成磁場(chǎng)，通過(guò)磁場(chǎng)， 磁性粒子能夠被吸引到傳感器表面或從該表面去除。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供允許對(duì)處理室中的介質(zhì)的更多功能的處理的手段。
[0004] 該目的通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1的方法和根據(jù)權(quán)利要求2的處理設(shè)備得以實(shí)現(xiàn)。在從 屬權(quán)利要求中公開(kāi)優(yōu)選的實(shí)施例。
[0005] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及一種用于處理包括靶粒子的介質(zhì)的方法，所述介質(zhì)例 如為包括核酸作為靶粒子的生物樣品流體。所述方法包括以下步驟，所述步驟可以以所列 的或任意其他合適的順序執(zhí)行：
[0006] a)提供具有處理室的盒，能夠利用待處理的所述介質(zhì)填充所述處理室。所述盒通 常可以為由例如通過(guò)注塑成型的玻璃或塑料制成的可更換（一次性）部件。所述"處理室" 一般為相連的腔體，具有例如立方形的幾何形狀，或?yàn)橥ㄟ^(guò)通道相連的立方體的系統(tǒng)。
[0007] b)提供具有至少四個(gè)子單元的磁場(chǎng)發(fā)生器，每個(gè)子單元具有芯，所述芯具有頂表 面和包圍所述芯的線圈，其中，全部子單元的所述頂表面被布置為毗鄰前面提及的盒（并 因此毗鄰所述處理室）。出于參考的目的，下文中將該磁場(chǎng)發(fā)生器稱作"多極磁場(chǎng)發(fā)生 器"（其中，多極具有至少四個(gè)極）。
[0008] c)利用包括所述靶粒子的所述介質(zhì)填充所述處理室。而且，所述磁性粒子（M)在 所述填充步驟之前、期間和/或之后，被添加到所述介質(zhì)。在該上下文中，術(shù)語(yǔ)"磁性粒子" 應(yīng)包括永磁粒子以及可磁化粒子兩者，例如超順磁珠。所述磁性粒子的大小通常在3nm到 50 μ m范圍之間。所述磁性粒子例如可以在利用所述介質(zhì)填充所述處理室之前，以干燥形式 存在于所述處理室中。
[0009] d)控制所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器，使得生成時(shí)變磁場(chǎng)，所述時(shí)變磁場(chǎng)操縱所述磁性粒 子并因此混合所述處理室中的所述介質(zhì)。最優(yōu)選地，在該步驟中個(gè)體地控制，即利用個(gè)體驅(qū) 動(dòng)電流供應(yīng)，所述多級(jí)磁場(chǎng)發(fā)生器的所述至少四個(gè)子單元。
[0010] e)將所述介質(zhì)的靶粒子結(jié)合到所述磁性粒子。
[0011] f)控制所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器，使得所述磁性粒子被吸引到所述處理室的表面，并 從所述處理室去除剩余的介質(zhì)。
[0012] 以上方法中使用的重要部件為"多極磁場(chǎng)發(fā)生器"，能夠利用其生成尤其適合于操 縱諸如生物樣品流體的介質(zhì)的磁場(chǎng)。該磁體的全部子單元的所述頂表面優(yōu)選地被布置在相 同平面中，并且所述芯優(yōu)選地基本上相互平行。
[0013] 前面提及的"在相同平面中"的布置按照定義應(yīng)在與整體裝置的大小有關(guān)的尺度 上測(cè)量。更具體地，如果第四個(gè)頂表面距包括前三個(gè)頂表面或至少與所述前三個(gè)頂表面相 交的平面（這樣的平面總是存在的）的距離小于兩個(gè)頂表面之間的最大距離的約10%，優(yōu) 選地小于約5%，最優(yōu)選地小于約1 %，則所述第四個(gè)頂表面應(yīng)被視為被布置在該平面中。
[0014] 類似地，如果兩個(gè)芯的延伸的軸以小于約20°，優(yōu)選地小于約10°的相對(duì)角度取 向，則所述兩個(gè)芯被視為"基本上"相互平行。
[0015] 大體上，所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器的所述四個(gè)子單元可以在它們的尺寸和/或設(shè)計(jì)上 不同。然而優(yōu)選地，全部四個(gè)子單元基本上彼此相同。而且，它們優(yōu)選地被設(shè)置在具有旋轉(zhuǎn) 對(duì)稱的布置中，例如在正方形的角上。
[0016] 所述多極磁體的至少一個(gè)子單元可以任選地具有參與所述處理室中的磁場(chǎng)的生 成的多于一個(gè)頂表面。所述子單元可以例如被設(shè)計(jì)為具有毗鄰所述盒布置的兩個(gè)頂表面 (極）的馬蹄形磁體。優(yōu)選地，所述多極磁體的全部子單元可以被設(shè)計(jì)為這樣的馬蹄形磁 體。
[0017] 可以有多于四個(gè)具有上述特征的子單元（即具有芯、頂表面、包圍所述芯的線圈、 以及任選的另外的特征），其中這樣的子單元（或線圈）的總數(shù)目一般將為偶數(shù)。
[0018] 應(yīng)注意，能夠任選地在包括靶粒子的介質(zhì)的連續(xù)流中執(zhí)行所述方法。能夠例如連 續(xù)地并且平行地，在所述處理室的不同位置處（例如在其不同的子室中），執(zhí)行所述方法的 不同步驟。因此，能夠由所述磁性粒子連續(xù)地捕獲靶粒子。
[0019] 根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及一種用于處理包括靶粒子的介質(zhì)的處理設(shè)備。所述處 理設(shè)備例如可以為生物傳感器設(shè)備，能夠在其中使生物樣品流體任選地經(jīng)受特定處理步 驟，并且能夠在其中測(cè)量所述流體的性質(zhì)。所述處理設(shè)備包括以下部件：
[0020] -具有處理室的盒，所述介質(zhì)能夠被提供在所述處理室中。
[0021] -包括至少四個(gè)磁性子單元的"多極磁場(chǎng)發(fā)生器"，每個(gè)磁性子單元具有芯，所述芯 具有頂表面和包圍線圈，其中，所述頂表面被布置為毗鄰所述盒。
[0022] -控制單元，通過(guò)所述控制單元，個(gè)體驅(qū)動(dòng)電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器 的所述子單元，所述個(gè)體驅(qū)動(dòng)電流包括通過(guò)其進(jìn)行以下操作的驅(qū)動(dòng)電流：
[0023] a)操縱磁性粒子以混合所述處理室中的介質(zhì)；
[0024] b)吸引磁性粒子到所述處理室的表面。
[0025] 所述磁性粒子在概念上可以被視為是或不是所述處理設(shè)備的部分。它們例如可以 在所述設(shè)備的使用之前，以干燥形式被儲(chǔ)存在所述盒內(nèi)。
[0026] 所述處理設(shè)備和所述方法基于相同的概念，即它們?cè)试S在操縱所述介質(zhì)中的特定 實(shí)體（例如磁性粒子）的磁場(chǎng)的幫助下，混合所述介質(zhì)。額外地，所述磁場(chǎng)發(fā)生器具有這樣 的有利設(shè)計(jì)，使得允許其布置毗鄰包括所述介質(zhì)的盒的平面?zhèn)取?br> [0027] 由于它們的關(guān)系，針對(duì)所述處理設(shè)備或所述方法提供的解釋這對(duì)其他部件也類似 地有效。而且，將在下文中描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，所述優(yōu)選實(shí)施例，加以必要的變通，適 用于所述處理設(shè)備和所述方法。
[0028] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器的所述至少四個(gè)子單元被布置在 所述處理室之下（其中術(shù)語(yǔ)"之下"不應(yīng)指關(guān)于重力的特定取向，而應(yīng)表達(dá)在一手側(cè)上的所 述至少四個(gè)子單元與在另一手側(cè)上的所述處理室被布置在特定給定平面的不同側(cè)）。優(yōu)選 地，所述子單元也被布置在所述盒（其包含所述處理室）之下。所述盒則能夠有利地被放 置在所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器的頂上。
[0029] 根據(jù)另一優(yōu)選布置，所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器的所述至少四個(gè)子單元被布置為包圍所 述處理室。尤其地，所述子單元的所述頂表面可以被布置為使得所述處理室（至少部分地） 位于它們之間。所述至少四個(gè)子單元例如可以突出到所述盒中，因此包圍所述處理器。
[0030] 在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，可以提供額外的磁場(chǎng)發(fā)生器，其被布置為關(guān)于所述處 理室與所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器相對(duì)（即所述處理室被至少部分地設(shè)置在所述多極磁場(chǎng)發(fā)生 器與所述額外的磁場(chǎng)發(fā)生器之間）。所述額外的磁場(chǎng)發(fā)生器例如可以為永磁體或電磁體。 而且，優(yōu)選地，能夠獨(dú)立于所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器控制所述額外的磁場(chǎng)發(fā)生器。然而，應(yīng)注意， "多極磁場(chǎng)發(fā)生器"與"額外的磁場(chǎng)發(fā)生器"之間的區(qū)別是任意的，因?yàn)楹笳咭部梢员灰暈樗?述"多極磁場(chǎng)發(fā)生器"的部分。
[0031] 被添加到所述待處理介質(zhì)的所述磁性粒子優(yōu)選地形成磁流變結(jié)構(gòu)，同時(shí)它們被操 縱以混合所述介質(zhì)。這樣的結(jié)構(gòu)例如可以包括磁性粒子的鏈的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。
[0032] 被填充有所述待處理介質(zhì)的所述處理室的體積通常小于約2000 μ 1，優(yōu)選地小于 約500 μ 1并且可以低至10 μ 1，可能甚至為1 μ 1。這樣小的流體體積的混合是個(gè)問(wèn)題，因 為基于湍流的生成的常規(guī)途徑通常失敗了。因此，巨大的優(yōu)勢(shì)在于，本發(fā)明允許對(duì)這樣小的 體積的磁誘導(dǎo)混合。
[0033] 在所述方法的第一步驟中被添加到所述介質(zhì)的所述磁性粒子，在所述混合的步驟 期間，優(yōu)選地被（均勻地或非均勻地）分布在整個(gè)處理室上。因此，磁耦合與混合基本上發(fā) 生在整個(gè)處理室內(nèi)。
[0034] 由所述（一個(gè)或多個(gè)）磁場(chǎng)發(fā)生器生成的磁場(chǎng)，和/或在所述方法的所述混合步 驟期間施加的時(shí)變磁場(chǎng)，優(yōu)選地包括至少一個(gè)振蕩（向量）分量。而且，所述磁場(chǎng)可以至少 部分地為旋轉(zhuǎn)的（即其可以包括在給定的固定平面中旋轉(zhuǎn)的向量和垂直于所述平面的向 量）。具有振蕩分量的磁場(chǎng)和/或部分旋轉(zhuǎn)的磁場(chǎng)能夠誘導(dǎo)對(duì)應(yīng)的振蕩和/或所述磁性粒 子的旋轉(zhuǎn)移動(dòng)，所述振蕩和/或旋轉(zhuǎn)移動(dòng)被證明是有效的混合操作。
[0035] 前面提及的振蕩或旋轉(zhuǎn)的頻率的范圍優(yōu)選地在約0. 005Hz到約100Hz之間，約 0. 01Hz到約100Hz之間，或約0. 1Hz到約100Hz之間。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例，被添加到所述介質(zhì)的所述磁性粒子的全部或一些包括 能夠特異性地結(jié)合到所述介質(zhì)的特定靶組分的結(jié)合位點(diǎn)。所述磁性粒子例如可以被包覆以 抗原，所述抗原特異性地結(jié)合到生物樣品介質(zhì)中的抗體。在將這樣的磁性粒子添加到所述 介質(zhì)之后，磁性粒子與靶組分（如果存在的話）之間的結(jié)合將發(fā)生，所述結(jié)合為所述磁性粒 子的除所述介質(zhì)的混合以外的作用。
[0037] 在本發(fā)明的再另一實(shí)施例中，被添加到所述介質(zhì)的所述磁性粒子的全部或一些能 夠以靜電方式結(jié)合充電粒子和/或極化粒子（例如分子），尤其是核酸（例如DNA或RNA或 其他核酸）的片段。
[0038] 大體上，所述磁性粒子中的至少一些可以包括能夠以靜電方式充電（并且在附近 的介質(zhì)中保持該充電）的材料，尤其是二氧化硅（Si0 2)。這允許前面提及的粒子的靜電結(jié) 合。
[0039] 前面提及的靜電結(jié)合的強(qiáng)度通常將取決于所結(jié)合的分子的電荷的量。針對(duì)核酸的 片段，它們的電荷的量通常與片段的大小有關(guān)。核酸的片段到磁性粒子的靜電結(jié)合因此能 夠被用于選擇性地將（沒(méi)有充分結(jié)合到所述磁性粒子的）小的片段與（充分地結(jié)合的）長(zhǎng) 的那些分尚開(kāi)。
[0040] 在所述方法的處理步驟中，所述磁性粒子被吸引到所述處理室的表面。到表面的 這種吸引能夠例如被用于制備所述處理室中的大團(tuán)介質(zhì)，用于沒(méi)有所述磁性粒子的處理步 驟。額外地或備選地，可以利用在所述表面處的所述磁性粒子和/或被附接到其的組分，執(zhí) 行特定的處理步驟。
[0041] 在本發(fā)明的另一實(shí)施例中，在所述磁性粒子到表面的所述吸引期間，將新介質(zhì)引 入到所述處理室中。因此，在所述磁性粒子保留在所述處理室內(nèi)的同時(shí)，所述介質(zhì)的隔離交 換是可能的。如果所述磁性粒子結(jié)合第一介質(zhì)的靶組分，則在引入新介質(zhì)時(shí)，這些靶組分也 能夠被保留在所述處理器中。所述磁性粒子因此可以例如被用于將核酸的長(zhǎng)片段保留在所 述處理室中，同時(shí)將短片段與大團(tuán)介質(zhì)一起移除。
[0042] 根據(jù)前面提及的實(shí)施例的進(jìn)一步發(fā)展，被結(jié)合到磁性粒子的靶組分（尤其是已在 所述方法的所述結(jié)合步驟期間被結(jié)合到磁性粒子的靶組分）被釋放到新介質(zhì)中。這意味 著，在所述新介質(zhì)已被引入到所述處理室中之后，這些靶組分從所述磁性粒子離解。因此整 個(gè)流程對(duì)應(yīng)于靶組分從一種介質(zhì)到另一種的特異性轉(zhuǎn)移，其可以被用于純化和/或濃縮生 物樣品。
[0043] 在前面提及的實(shí)施例的進(jìn)一步發(fā)展中，在所述靶組分到新介質(zhì)中的所述釋放期 間，生成操縱所述磁性粒子并因此混合所述介質(zhì)的時(shí)變磁場(chǎng)。實(shí)驗(yàn)顯示，這提供了被釋放靶 組分的產(chǎn)率的令人驚訝的高增加。
[0044] 如果上述種類的額外的磁場(chǎng)發(fā)生器存在，并且被布置為關(guān)于所述處理室與所述多 極磁場(chǎng)發(fā)生器相對(duì)，則該額外的磁場(chǎng)發(fā)生器可以優(yōu)選地在所述靶組分到所述新介質(zhì)中的所 述前面提及的釋放期間被激活。
[0045] 能夠根據(jù)特定試驗(yàn)的需要，以任意合適的順序重復(fù)幾次以下所述步驟：將磁性粒 子吸引到所述處理器的表面，交換所述室中的所述介質(zhì)，和/或以磁性方式混合所述室中 的所述介質(zhì)。因此，例如能夠?qū)崿F(xiàn)有效的DNA純化流程。
[0046] 大體上，被處理的所述介質(zhì)中的所述靶粒子可以優(yōu)選地包括核酸（例如DNA或 RNA)、蛋白、多肽、脂質(zhì)、碳水化合物、代謝物、激素、藥物、藥用材料、細(xì)胞碎片、細(xì)胞、組織元 素、或前面提及的組分中的一些的混合物。
[0047] 已提及，對(duì)所述介質(zhì)的處理尤其可以為或包括檢測(cè)流程。根據(jù)相關(guān)實(shí)施例，所述處 理設(shè)備可以包括光檢測(cè)器，其用于在所述處理室的平面壁處檢測(cè)完全內(nèi)反射的光。然后能 夠利用有利的方式在所述壁的所述表面處執(zhí)行對(duì)受抑全內(nèi)反射（FTIR)的測(cè)量。該方法的 細(xì)節(jié)可以在US 2011/0221427A1或W0 2008/072156 A2中找到，通過(guò)引用將它們并入本申 請(qǐng)中。
[0048] 所述處理設(shè)備和/或所述（一個(gè)或多個(gè)）磁場(chǎng)發(fā)生器可以優(yōu)選地包括控制單元， 所述控制單元用于選擇性地施加驅(qū)動(dòng)電流到所述子單元的所述線圈（和/或到所述額外的 磁場(chǎng)發(fā)生器，如果存在的話）。因此能夠個(gè)體地控制每個(gè)子單元，這允許磁場(chǎng)在毗鄰的空間 或處理室內(nèi)的多功能生成。
[0049] 前面提及的驅(qū)動(dòng)電流例如可以具有正弦時(shí)間進(jìn)程，其中，不同子單元的電流可以 具有相同頻率但不同相位。大體上，電流的頻率和/或幅度可以針對(duì)不同的子單元而不同。 驅(qū)動(dòng)電流的其他可能的時(shí)間進(jìn)程包括方形、三角、鋸齒或不規(guī)則波形。
[0050] 在步驟c)中填充所述處理室的所述介質(zhì)優(yōu)選地可以包括聚亞烷基二醇，例如 PEG (聚乙二醇），其量的范圍尤其在約lwt-%到約20wt-%之間，優(yōu)選地在約5wt-%到約 10wt-%之間的量。PEG已在DNA片段的大小選擇方面的實(shí)驗(yàn)中顯示出積極作用，即磁性珠 耦合到這樣的片段的特異性取決于片段的長(zhǎng)度。而且，PEG的存在似乎對(duì)磁性珠的靜電行 為具有積極影響，增大它們形成磁流變結(jié)構(gòu)的就緒性。包括聚亞烷基二醇的所述介質(zhì)可以 任選地還包括鹽溶液，例如NaCl的溶液（例如約0. 1M至1. 5M，優(yōu)選為約1. 25M)。包括聚 亞烷基二醇和/或鹽溶液的所述介質(zhì)可以優(yōu)選地與羧基化磁性粒子的應(yīng)用組合。
[0051] 根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及一種用于處理包括靶粒子的介質(zhì)的處理設(shè)備，所述處 理設(shè)備包括以下部件 ：
[0052] -具有處理室的盒，所述介質(zhì)可以被提供在所述處理室中；
[0053] -具有至少四個(gè)子單元的多極磁場(chǎng)發(fā)生器，每個(gè)子單元具有芯，所述芯具有頂表面 和包圍所述芯的線圈，其中，全部子單元的所述頂表面被布置為毗鄰所述盒；
[0054] -額外的磁場(chǎng)發(fā)生器，其被布置為關(guān)于所述處理室與所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器相對(duì)；
[0055] -控制單元，通過(guò)所述控制單元，個(gè)體驅(qū)動(dòng)電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器 的所述子單元和/或到所述額外的磁場(chǎng)發(fā)生器。
[0056] 所描述的處理設(shè)備允許對(duì)所述處理室中的磁性粒子的多功能操縱，因?yàn)楹笳弑粐?在多極磁場(chǎng)發(fā)生器與（能夠被個(gè)體控制的）額外的磁場(chǎng)發(fā)生器之間。因此，例如能夠通過(guò) 適當(dāng)?shù)夭倏v所述磁性粒子，混合所述處理室中的小體積的介質(zhì)。
[0057] 根據(jù)所述第三方面的所述處理設(shè)備能夠任選地具有以上分別關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的 第一和第二方面的所述處理設(shè)備和/或所述方法描述的特征中的一個(gè)或多個(gè)。
[0058] 本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的第一和/或第三方面的所述處理設(shè)備用于通過(guò)激勵(lì) 磁性粒子混合介質(zhì)的用途。如上所述，該混合尤其能夠包括操縱所述磁性粒子以形成磁流 變結(jié)構(gòu)的時(shí)變磁場(chǎng)的生成。
[0059] 而且，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的第一和/或第三方面的所述處理設(shè)備用于靶組分 從介質(zhì)的分離，尤其用于特定長(zhǎng)度的DNA片段（或其他核酸物質(zhì)）從其他DNA片段（或核 酸物質(zhì)）的分離的用途。因此例如能夠?qū)崿F(xiàn)短的合成寡聚物和DNA片段（例如來(lái)自DNA庫(kù) 的銜接子，或來(lái)自擴(kuò)增的引物）的有效純化及去除。
[0060] 本發(fā)明還涉及上文描述的所述處理設(shè)備用于分子診斷、生物樣品分析、核酸處理 (尤其是核酸純化）、化學(xué)樣品分析、食品分析和/或法醫(yī)分析的用途。例如可以在被直接 或間接地附接到靶分子的磁性珠或熒光粒子的幫助下，完成分子診斷。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0061] 本發(fā)明的這些以及其他方面將從后文描述的實(shí)施例變得顯而易見(jiàn)，并將參考后文 描述的實(shí)施例得以闡明。
[0062] 附圖中：
[0063] 圖1示意性地示出在通過(guò)以磁性方式操縱的磁性粒子對(duì)流體的混合期間，根據(jù)本 發(fā)明的第一生物傳感器的側(cè)視圖；
[0064] 圖2示出當(dāng)所述磁性粒子被吸引到表面時(shí)，圖1的所述生物傳感器；
[0065] 圖3示出圖1的所述生物傳感器的所述磁場(chǎng)發(fā)生器的俯視圖；
[0066] 圖4圖示DNA純化流程的連續(xù)處理步驟；
[0067] 圖5示出可以被施加到圖1-3中的線圈的驅(qū)動(dòng)電流的示范性時(shí)間進(jìn)程；
[0068] 圖6示出作為參考的取決于片段大小的DNA片段產(chǎn)率與根據(jù)本發(fā)明的方法的DNA 片段產(chǎn)率的比較；
[0069] 圖7示出生物傳感器的第二實(shí)施例，其中，磁性子單元被設(shè)置在盒之下和之上。
[0070] 在附圖中，類似的附圖標(biāo)記或相差100的整數(shù)倍的附圖標(biāo)記指示相同或相似的部 件。

【具體實(shí)施方式】
[0071] 在用于分析化學(xué)和生物技術(shù)應(yīng)用的小型微流控設(shè)備領(lǐng)域中，快速且有效的混合是 重要挑戰(zhàn)之一。事實(shí)上，在小尺度上缺乏湍流將混合機(jī)制限制為分子擴(kuò)散，分子擴(kuò)散是個(gè)緩 慢的過(guò)程。
[0072] 為了解決前面提及的問(wèn)題，本發(fā)明提出一種新的微流控混合概念，其基于通過(guò)局 部交變磁場(chǎng)對(duì)磁性粒子（珠）的操縱。優(yōu)選地，所述磁性粒子通過(guò)在磁場(chǎng)的存在下的磁偶 極子相互作用形成自組裝結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)或物體也被稱作"磁流變結(jié)構(gòu)"。這樣的結(jié)構(gòu)通常 包括磁鏈的非常豐富且復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，并且其大小由幾個(gè)競(jìng)爭(zhēng)的磁力確定。介質(zhì)的混合則尤 其可以是由磁流變結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)生成的無(wú)序?qū)α鞯慕Y(jié)果。
[0073] 為了實(shí)現(xiàn)生物分子與緩沖液或其他介質(zhì)的有效（良好且快速的）混合，本發(fā)明尤 其提出在使用（至少）四個(gè)磁性子單元的電磁體的幫助下，激勵(lì)磁性粒子（珠）。經(jīng)由該方 法，能夠有效地實(shí)現(xiàn)混合，得到（封閉的）盒中的高清除率。該方法也能夠被用于通過(guò)使用 DNA到磁性珠的結(jié)合對(duì)DNA (或其他核酸物質(zhì)）的純化。
[0074] 圖1-3示意性地示出根據(jù)以上的一般概念的處理設(shè)備100的第一實(shí)施例。處理設(shè) 備100包括三個(gè)主要部件，即：
[0075] 1、具有處理室121的盒120,可以在處理室121中提供介質(zhì)（通常為流體，尤其是 液體）。處理室121連接至入口 122和出口 123,分別用于填充和排空它。而且，處理室121 包括平面（底）壁124,其具有在面向處理室121的內(nèi)部的一側(cè)上的表面125。如果處理設(shè) 備100被提供給有合適的檢測(cè)器件（例如FTIR檢測(cè)器，未示出），則該表面例如可以充當(dāng)檢 測(cè)表面。盡管所示出的處理室基本上為立方體，但其也可以具有更復(fù)雜的形狀，例如包括彼 此通過(guò)通道連接的幾個(gè)子室（"混合室"、"反應(yīng)室"等等）。
[0076] 2、包括四個(gè)磁性子單元111A、111B、111C和111D (在圖1和圖2中，僅前面的兩個(gè) 子單元可見(jiàn)；在圖3的俯視圖中能夠看到全部四個(gè)子單元）的"多極磁場(chǎng)發(fā)生器"110。全 部四個(gè)子單元具有相同的設(shè)計(jì)，例如子單元111A包括芯113A，芯113A被線圈112A圍繞并 且具有頂表面114A。所述四個(gè)子單元的芯113AU13B相互平行（全部在z方向延伸）。而 且，頂表面114A-114D全部被布置在相同平面中。因此，四個(gè)頂表面能夠被設(shè)置為緊緊毗鄰 盒120的平面壁124。所述頂表面或尖端之間的內(nèi)距d(磁氣隙）通常范圍在約1mm到約 5cm之間。尖端寬度為關(guān)鍵參數(shù)，因?yàn)槠浯_定所生成的磁場(chǎng)的定位。由于該實(shí)施例中僅有四 個(gè)子單元，所述磁場(chǎng)發(fā)生器在下文中也被稱作"四極"。
[0077] 在備選的實(shí)施例中，頂表面114A-114D也可以突入所述盒中，以包圍所述處理室。 在該情況中，所述尖端的所述頂表面之間的距離d必須足夠大，例如為約1. 5cm。
[0078] 3、任選的額外的磁場(chǎng)發(fā)生器130,例如具有線圈和芯的電磁體，所述芯被設(shè)置在處 理器121之上。盡管附圖示出單個(gè)電磁體，但額外的磁場(chǎng)發(fā)生器130也可以為多極（例如四 極）磁體。應(yīng)注意，該額外的磁場(chǎng)發(fā)生器130也可以在概念上被當(dāng)作"多極磁場(chǎng)發(fā)生器"110 的部分。
[0079] 如圖1中所示，全部四個(gè)磁性子單元111A-111D的所述芯可以被附接到公共基座 結(jié)構(gòu)117。該基座結(jié)構(gòu)117和/或所述芯優(yōu)選地由鐵磁材料制成。所述子單元應(yīng)被一個(gè)接 一個(gè)地磁性連接以用于磁通閉合。有關(guān)單個(gè)子單元的可能設(shè)計(jì)特征的更多信息可以在US 2011/0221427 A1和WO 2010/044006A2中找到，通過(guò)引用將它們并入本文本。
[0080] 在另外的備選配置中，單個(gè)子單元中的每個(gè)均可以為馬蹄形磁體（例如在中間具 有單個(gè)線圈的兩個(gè)相連的極）。子單元中的每個(gè)的極不應(yīng)相互太接近，例如彼此具有約為極 (尖端）大小那么大的距離。
[0081] 線圈112A-112D和額外的磁場(chǎng)發(fā)生器130被耦合到控制單元140,能夠通過(guò)控制單 元140向它們供應(yīng)個(gè)體驅(qū)動(dòng)電流。因此能夠相互獨(dú)立地控制電流，并且能夠在所述盒中生 成例如非常不規(guī)則的外部磁場(chǎng)（這對(duì)于利用磁性粒子的混合可以是有利的）。
[0082] 圖1還示出整個(gè)四極磁場(chǎng)發(fā)生器110由在z方向有彈力的彈簧115承載。因此， 四極磁場(chǎng)發(fā)生器110和盒120能夠被帶到完美接觸/接近，而無(wú)論任何制造容限，其中，頂 表面114A-114D接觸盒120。
[0083] 使用四子單元磁性布置的電磁體，能夠通過(guò)四極磁體110和任選地額外的頂磁體 130以及對(duì)個(gè)體電磁體或線圈112A-114DU30的適當(dāng)激勵(lì)，實(shí)現(xiàn)通過(guò)磁性粒子對(duì)介質(zhì)的混 合。尤其地，能夠在平面中生成變化或振蕩（例如旋轉(zhuǎn)）磁場(chǎng)B。
[0084] 所描述的實(shí)施例的關(guān)鍵區(qū)別特征在于，四極磁體組件在所述盒的表面之下。這確 保了四極磁體有效運(yùn)行，盡管在所述盒的外側(cè)；并且在于，其以這樣的方式被定位，使得能 夠以簡(jiǎn)單的方式完成所述盒在所述磁體的場(chǎng)中的插入。
[0085] 應(yīng)注意，在去除/泵出殘留液體時(shí)，也能夠使用表面125上的"固定"磁性粒子對(duì) 電磁體112A-114D、130的激勵(lì)，用于洗滌應(yīng)用。這在洗滌和清除協(xié)議的特定步驟中是需要 的，如下文更詳細(xì)地描述的。
[0086] 使用電磁體作為子單元的尤其有利的方面在于，電磁體的磁極（頂表面）的形狀 不必須被加工到非常高的精確度。相反，能夠通過(guò)合適的激勵(lì)協(xié)議生成所期望的場(chǎng)和場(chǎng)梯 度。
[0087] 另一重要因素是通過(guò)使用交變磁場(chǎng)誘導(dǎo)所述磁性微球的旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)的可能性。該旋 轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)為所述混合提供額外的主動(dòng)貢獻(xiàn)。磁性粒子在室或通道中的保留與操縱使得更局部 的磁場(chǎng)成為必須。因此，所描述的電磁系統(tǒng)允許磁通量的生成與聚焦。在主動(dòng)混合的情況 中，以磁性方式操縱所述珠。所述磁流變結(jié)構(gòu)區(qū)域中（尖端之間）的流體將被強(qiáng)烈攪拌。 在該上下文中，能夠想象所述混合是流體被超順磁性珠網(wǎng)絡(luò)無(wú)序分裂的結(jié)果。另一重要因 素是超順磁珠在低頻f(〇. lHz〈f〈50Hz)處的交變磁場(chǎng)中的集體動(dòng)力學(xué)行為。簡(jiǎn)言之，該動(dòng) 力學(xué)是通過(guò)改變磁場(chǎng)極性誘導(dǎo)的磁性偶極子的旋轉(zhuǎn)的結(jié)果。能夠容易地設(shè)置時(shí)間相關(guān)的磁 場(chǎng)，以誘導(dǎo)超順磁性珠的網(wǎng)絡(luò)的這種運(yùn)動(dòng)。
[0088] 所描述的系統(tǒng)的有用應(yīng)用是對(duì)短寡聚物和DNA片段（例如來(lái)自DNA庫(kù)的銜接子） 的有效清除與去除。圖4圖示相關(guān)聯(lián)的協(xié)議，通過(guò)該協(xié)議獲得（封閉的）盒中的清除，其更 快地起作用并且具有提供更高產(chǎn)率的優(yōu)點(diǎn)。類似的協(xié)議也能夠被有利地用于改進(jìn)混合效 率，例如通過(guò)珠以及它們的旋轉(zhuǎn)矩在四極場(chǎng)中的引入，引入了（旋轉(zhuǎn)）無(wú)序混合。
[0089] 根據(jù)圖4的步驟a)，處理室121被填充有包含DNA片段或靶T的溶液。在該步驟 期間，以磁性方式將已存在于所述室中的磁性粒子Μ吸引到所述室的底表面，使得它們不 受所述溶液的流入影響。所述磁性粒子或者可以與DNA溶液一起提供。
[0090] 在步驟b)中，磁性珠 Μ被釋放到所述介質(zhì)中，并且例如通過(guò)旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)被激勵(lì)，以便 在所述樣品室中開(kāi)始對(duì)流體的混合。在該步驟期間，DNA靶Τ被磁性粒子Μ結(jié)合。所述磁 性粒子通常在所述處理室中具有為約0. 2mg/ml至約2mg/ml的濃度。
[0091] 前面提及的靶T的結(jié)合應(yīng)優(yōu)選地為特異性的，在于僅特定靶分子結(jié)合而其他的不 結(jié)合，這取決于分子的性質(zhì)。
[0092] 在優(yōu)選的應(yīng)用中，靶T例如包括各種長(zhǎng)度的DNA片段，包括（期望的）長(zhǎng)片段的DNA 以及較?。ú幌胍模┦Ｓ嗥蝺烧?，所述剩余片段例如非連接的銜接子片段、松散寡核苷 酸或太小的DNA片段（與測(cè)序不相關(guān)，因?yàn)樗鼈冊(cè)谝韵聹y(cè)序步驟的閱讀長(zhǎng)度以下）以及引 物二聚體（用于可能的先前執(zhí)行的擴(kuò)增（例如PCR)步驟）。其為（應(yīng)）由所述磁性粒子捕 獲的長(zhǎng)DNA片段。這可以在能夠以靜電方式結(jié)合充電分子的磁性粒子的幫助下得以實(shí)現(xiàn)。 這例如為針對(duì)二氧化硅珠（在其中嵌入磁性納米粒子）的情況。僅長(zhǎng)DNA片段充分充電以 粘到這些磁性粒子（即粘到二氧化娃）。關(guān)于此的更多信息可以在文章 "Rapid and Simple Method for Purification of Nucleic Acids，'（R. Boom, Μ. M. Salimans, C. L. Jansen, P.M.Wertheim-van Dillen, J.van der Noordaa, J.Clin.Microbiol.l990,28(3),第 495 頁(yè)）中找到。
[0093] 額外地或備選地，能夠使用的磁性粒子在它們的表面上具有特定的寡核苷酸捕獲 片段。在該情況中，DNA或RNA到磁性珠的吸引通過(guò)雜交而發(fā)生，其中，核酸片段結(jié)合到在 給定珠的表面上的其互補(bǔ)片段。捕獲片段針對(duì)一組特定的核酸能夠是特異性的，例如針對(duì) mRNA，或針對(duì)一個(gè)特定序列的poly-dT寡核苷酸。通過(guò)使用所提出的主動(dòng)混合，這些磁性珠 的捕獲效率能夠得到非常大的提高。這例如能夠被用于靶向測(cè)序工作，即僅測(cè)序針對(duì)手邊 的特定臨床或生物學(xué)問(wèn)題感興趣的基因組的部分。在該過(guò)程中使用的珠也可以為如在W0 2010/097775 A1中公開(kāi)的編碼珠。
[0094] 在步驟c)中，具有結(jié)合靶T的、磁性粒子Μ被吸引到所述處理室的底表面，然后通 過(guò)去除殘留緩沖流體和小的未結(jié)合DNA片段，排空所述處理室。而且，在所述磁性粒子仍保 留在底表面的同時(shí)，將沖洗緩沖液引入到所述處理室中。
[0095] 在步驟d)中，具有結(jié)合靶Τ的磁性粒子Μ再次被釋放到所述處理室中，并被激勵(lì) 以用于混合。
[0096] 在步驟e)中，在從沖洗緩沖液排空所述處理室的同時(shí)，將具有結(jié)合靶的磁性粒子 吸引到底表面。而且，接下來(lái)將洗脫緩沖液引入到所述處理室中。洗脫緩沖液通常為這樣 的介質(zhì)，其降低磁性粒子與結(jié)合靶組分（例如DNA片段）之間的靜電相互作用。
[0097] 在步驟f)中，所述磁性粒子已被釋放到所述處理室中，并且被激勵(lì)以用于混合流 體。在該步驟中，靶T從磁性粒子Μ分離。
[0098] 擴(kuò)增的DNA的實(shí)驗(yàn)指示，捕獲的靶組分能夠有效地從磁性粒子釋放，即使后者在 很大程度上保留為團(tuán)聚狀態(tài)。這允許使用僅在一側(cè)上具有單個(gè)磁場(chǎng)發(fā)生器的處理設(shè)備（例 如圖1-3的處理設(shè)備100,沒(méi)有額外的磁體130)，盡管也可以利用頂磁體的活性。
[0099] 在步驟g)中，在將所述處理室中包括所釋放的靶T的介質(zhì)從所述室去除的同時(shí)， 再次將所述磁性粒子吸引到底表面。
[0100] 應(yīng)注意，也可以出于許多其他目的使用通過(guò)激勵(lì)磁性珠對(duì)介質(zhì)的所描述的混合， 例如用于溶解細(xì)胞，使得諸如DNA和RNA的細(xì)胞組分將被釋放。
[0101] 所使用的四極磁體的重要優(yōu)點(diǎn)是操縱所述珠的能力。這是針對(duì)在測(cè)序（以及其他 協(xié)議）中的混合和清除步驟的關(guān)鍵。為了恰當(dāng)?shù)貪饪s并混合介質(zhì)，需要四極磁體，因?yàn)槠湓?許使用各種驅(qū)動(dòng)方案（例如使用方塊驅(qū)動(dòng)方案或正弦驅(qū)動(dòng)方案）在流體中的珠循環(huán)。實(shí)驗(yàn) 顯示，這些驅(qū)動(dòng)方案例如生成珠的振蕩環(huán)，其誘導(dǎo)流體的良好混合。
[0102] 圖5示出針對(duì)各種示范性驅(qū)動(dòng)方案，到四個(gè)線圈112A-112D的驅(qū)動(dòng)電流的時(shí)間進(jìn) 程。
[0103] 圖5中的上圖示出分別被施加到線圈112A、112B、112C、112D的正弦驅(qū)動(dòng)電流IA、 IB、I。、ID。四個(gè)電流具有相同的幅度（例如±2A)和周期T(例如Is)，但在I A與IB、IB與 Ic、以及Ic與ID之間相互有相移Δφ (約T/8)。
[0104] 圖5中的中圖示出與所述上圖相同的正弦驅(qū)動(dòng)電流IA、IB、I c、ID，但具有約Τ/4的 更大的相互相移Δφ。
[0105] 圖5中的下圖圖示針對(duì)驅(qū)動(dòng)電流ΙΑ、ΙΒ、I。、I D可以使用的幾個(gè)基本波形，即：
[0106] -方波形 SQ;
[0107] -正弦波形SI;
[0108] -與垂直軸鏡面對(duì)稱的三角波形TR ;
[0109] -鋸齒波形ST (即具有一個(gè)垂直邊緣的三角波形）。
[0110] 如在上面兩圖中針對(duì)正弦波形SI所圖示的，針對(duì)全部線圈的驅(qū)動(dòng)電流通常具有 相同的波形但有相互相移。然而大體上，也能夠針對(duì)線圈的驅(qū)動(dòng)電流使用不同的幅度、周 期、相移和/或波形。而且，所施加的波形也可以是不規(guī)則的，即根本不具有周期性。
[0111] 圖6在圖中示出作為參考的取決于片段大小的DNA片段產(chǎn)率Y(上曲線"Ref"）與 根據(jù)圖4的方法的DNA片段產(chǎn)率Y(下曲線"Crtg"）的比較。產(chǎn)率Y被定義為所供應(yīng)的片 段（即進(jìn)入圖4a中的）中被所述磁性珠保留（即留在圖4g中的）的百分?jǐn)?shù)。水平軸涉及 經(jīng)由它們的核苷酸數(shù)量測(cè)量的片段大小。在包括7% PEG的溶液中提供并處理片段（參見(jiàn) US 5898071)?？梢?jiàn)，根據(jù)本發(fā)明的方法在片段大小方面令人驚訝地有比參考方法更高的選 擇性。
[0112] 圖4中的洗脫步驟f)可以包括頂磁體的激活。然而，使用結(jié)合緩沖液（例如7% PEG，1. 25M NaCl)，也能夠單獨(dú)利用四極磁場(chǎng)發(fā)生器充分激勵(lì)磁性珠?？赡軕岩山Y(jié)合緩沖液 改變了珠的靜電荷，使得珠能更靠近在一起，并達(dá)到更大的靜磁矩。
[0113] 在原理上對(duì)應(yīng)于圖4的流程的典型實(shí)驗(yàn)中，進(jìn)行以下步驟：
[0114] -磁性珠的提供（例如羧基包覆的磁性珠，具有約1 μ m的平均直徑和約30Am2/ kg(30emu/g)的磁矩）；
[0115] -1次lmL 70%乙醇的制備；
[0116] -盒在設(shè)置上的放置；
[0117] -200 μ 1洗脫緩沖液（例如5mM Tris，pH = 8. 5)在對(duì)應(yīng)的注射器中的添加；
[0118] -在將要泵送乙醇之前，將0. 5mL 70%的乙醇放到用于乙醇的儲(chǔ)器中；
[0119] -42. 9 μ 1的DNA產(chǎn)品到所述盒的混合室（圖1中未示出）中的添加；
[0120] -77. 1 μ 1的珠到針對(duì)所述珠的儲(chǔ)器中的添加；
[0121] -將所述珠泵送到所述混合室；
[0122] -在所述混合室中保持泵送5分鐘左右；
[0123] -通過(guò)使用在所述盒的樣品出口側(cè)/廢物側(cè)的泵（也稱作抽拉泵），將樣品和珠泵 送到所述處理室；
[0124] -當(dāng)所述室充滿時(shí)，停止泵送；
[0125] -將小的永磁體放置在所述處理室的頂上，并在整個(gè)實(shí)驗(yàn)期間保持其在那里；
[0126] -收集所述珠3分鐘；
[0127] -再次使用抽拉泵，在240秒上泵送乙醇通過(guò)所述處理室（約0. 5mL)到廢液，而不 首先泵走結(jié)合緩沖液；
[0128] -泵送空氣通過(guò)所述處理室8分鐘，以干燥所述室/珠；
[0129] -泵送洗脫緩沖液到所述處理室中；
[0130] -當(dāng)所述室充滿時(shí)停止泵送；
[0131] -激勵(lì)四極磁體5分鐘（交替打開(kāi)和關(guān)閉磁體）；
[0132] -允許所述珠再次在頂磁體處聚集2分鐘；
[0133] -泵送液體到樣品出口，頂磁體一直在其上；
[0134] -定量洗脫液的體積；
[0135] -也清除廢液；
[0136] -在具有12000DNA試劑盒的生物分析器上分析洗脫液。
[0137] 對(duì)該實(shí)驗(yàn)的評(píng)價(jià)顯示DNA片段在洗脫液中約85%的產(chǎn)率。
[0138] 圖7示出根據(jù)本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施例的生物傳感器200。在生物傳感器200中， 多極磁場(chǎng)發(fā)生器210的四個(gè)子單元21認(rèn)、21川、211(：、2110(電磁體）被設(shè)置在盒220周圍， 以便誘導(dǎo)期望的任意場(chǎng)取向。這使得也能夠在垂直方向（z方向）調(diào)節(jié)場(chǎng)。
[0139] 所描述的磁性結(jié)構(gòu)可以任選地與加熱元件組合。這可以進(jìn)一步改進(jìn)混合與清除步 驟的特異性，因?yàn)镈NA結(jié)合與釋放也是溫度T的函數(shù)。
[0140] 總之，本發(fā)明涉及用于對(duì)處理室中的介質(zhì)進(jìn)行處理的磁場(chǎng)發(fā)生器、處理設(shè)備及方 法。所述處理包括磁性粒子到所述介質(zhì)的添加，以及通過(guò)利用時(shí)變磁場(chǎng)，尤其是（部分）振 蕩或旋轉(zhuǎn)場(chǎng)，操縱所述磁性粒子來(lái)混合所述介質(zhì)。可以利用包括四個(gè)子單元的磁場(chǎng)發(fā)生器 生成所述磁場(chǎng)，每個(gè)子單元具有芯，所述芯具有包圍線圈并且具有頂表面，其中，所述子單 元的全部頂表面被布置在相同平面中并且其中，全部芯基本上相互平行。本發(fā)明包括在盒 表面之下的四極磁鐵用于激勵(lì)（封閉的）盒中的磁性粒子，以影響處理步驟（例如混合） 的用途。而且，其涉及使用四極磁體在（封閉的）盒中清除DNA或其他核酸（例如RNA)的 協(xié)議。
[0141] 盡管已在附圖和前面的描述中詳細(xì)說(shuō)明并描述了本發(fā)明，但要將這樣的說(shuō)明和描 述視為說(shuō)明性或示范性的，而非限制性的；本發(fā)明不限于所公開(kāi)的實(shí)施例。通過(guò)研究附圖、 說(shuō)明書以及權(quán)利要求書，本領(lǐng)域技術(shù)人員在實(shí)踐要求保護(hù)的本發(fā)明時(shí)可以理解并實(shí)現(xiàn)所公 開(kāi)實(shí)施例的其他變型。在權(quán)利要求書中，詞語(yǔ)"包括"不排除其他元件或步驟，并且量詞"一" 或"一個(gè)"不排除多個(gè)。互不相同的從屬權(quán)利要求中記載了特定措施并不指示不能有利地 使用這些措施的組合。權(quán)利要求書中的任何附圖標(biāo)記不得被解釋為對(duì)范圍的限制。
【權(quán)利要求】
1. 一種用于處理包括靶粒子（T)的介質(zhì)的方法，所述方法包括以下步驟： a) 提供具有處理室（121、221)的盒（120、220); b) 提供具有至少四個(gè)子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)的多極 磁場(chǎng)發(fā)生器（110、130、210)，每個(gè)子單元具有芯（113八、1138)，所述芯具有頂表面（114八、 114B)和包圍所述芯（113AU13B)的線圈（112AU12B)，其中，全部子單元的所述頂表面 (114A、114B)被布置為毗鄰所述盒（120、220); c) 利用包括所述靶粒子（T)的所述介質(zhì)填充所述處理室（121、221)，其中，在添加磁性 粒子（M)到所述介質(zhì)之前、期間和/或之后，完成所述填充； (1)控制所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器（110、130、210)，使得生成時(shí)變磁場(chǎng)出），所述時(shí)變磁場(chǎng)操 縱所述磁性粒子（M)并因此混合所述介質(zhì)； e) 將所述介質(zhì)的靶粒子⑴結(jié)合到所述磁性粒子（M); f) 控制所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器（110、130、210)，使得所述磁性粒子_被吸引到所述處 理器（121、221)的表面（125、225)，并從所述處理室（121、221)去除剩余的介質(zhì)。
2. -種用于處理包括靶粒子（T)的介質(zhì)的處理設(shè)備（100、200)，包括： -具有處理室（121、221)的盒（120、220)，所述介質(zhì)能夠被提供在所述處理室中； -具有至少四個(gè)子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)的多極磁場(chǎng) 發(fā)生器（110、130、210)，每個(gè)子單元具有芯（1124、1128)，所述芯具有頂表面（114八、1148) 和包圍所述芯（112A、112B)的線圈（112AU12B)，其中，全部子單元的所述頂表面（114A、 114B)被布置為毗鄰所述盒（120、220); -控制單元（140)，通過(guò)所述控制單元，個(gè)體驅(qū)動(dòng)電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場(chǎng)發(fā)生 器（110、130、210)的所述子單元（11認(rèn)、11比、111(：、1110、21認(rèn)、2118、211(：、2110)，所述個(gè) 體驅(qū)動(dòng)電流包括通過(guò)其進(jìn)行以下操作的驅(qū)動(dòng)電流： a) 操縱磁性粒子（M)以混合所述處理室（121、221)中的介質(zhì)； b) 吸引磁性粒子（M)到所述處理室（121、221)的表面（125、225)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器（110、130、210)的所述至少四個(gè)子單元（111A、 111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)被布置在所述處理室（221)之下和/或包圍所述 處理室（221)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，額外的磁場(chǎng)發(fā)生器（130)被布置為關(guān)于所述處理器（121)與所述多極磁 場(chǎng)發(fā)生器（120)相對(duì)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（M)形成磁流變結(jié)構(gòu)，同時(shí)它們被操縱以混合所述介質(zhì)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁場(chǎng)（B)包括至少一個(gè)振蕩分量，和/或其為至少部分旋轉(zhuǎn)的。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（M)中的至少一些包括特異地結(jié)合到所述介質(zhì)的靶組分 (T)的結(jié)合位點(diǎn)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（Μ)中的至少一些能夠以靜電方式結(jié)合粒子，尤其是結(jié)合 核酸的片段。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述磁性粒子（Μ)中的至少一些包括二氧化硅。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，在步驟f)之后新介質(zhì)被引入到所述處理室（121、221)中。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法， 其特征在于，結(jié)合到磁性粒子（M)的靶組分（T)被釋放到所述新介質(zhì)中。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法， 其特征在于，在所述靶組分（T)到所述新介質(zhì)中的所述釋放期間，生成操縱所述磁性 粒子（M)并因此混合所述介質(zhì)的時(shí)變磁場(chǎng)（B)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法， 其特征在于，額外的磁場(chǎng)發(fā)生器（130)被布置為關(guān)于所述處理室（121)與所述多極磁 場(chǎng)發(fā)生器（130)相對(duì)，并在所述靶組分（T)到所述新介質(zhì)中的所述釋放期間被激活。
14. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的處理設(shè)備（100、200)或根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，所述靶粒子（T)包括核酸、蛋白、多肽、脂質(zhì)、碳水化合物、代謝物、激素、 藥物、藥用材料、細(xì)胞碎片、細(xì)胞、或組織元素。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法， 其特征在于，步驟c)中的所述介質(zhì)包括聚亞烷基二醇，其量尤其在約lwt-%到約 SOwt-1%之間。
16. -種用于處理包括靶粒子（T)的介質(zhì)的處理設(shè)備（100、200)，包括： -具有處理室（121、221)的盒（120、220)，所述介質(zhì)可以被提供在所述處理室中； -具有至少四個(gè)子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)的多極磁場(chǎng) 發(fā)生器（110、130、210)，每個(gè)子單元具有芯（1134、1138)，所述芯具有頂表面（114八、1148) 和包圍所述芯（113A、113B)的線圈（112AU12B)，其中，全部子單元的所述頂表面（114A、 114B)被布置為毗鄰所述盒（120、220); -額外的磁場(chǎng)發(fā)生器（130)，其被布置為關(guān)于所述處理室（121)與所述多極磁場(chǎng)發(fā)生器 (130)相對(duì)； -控制單元（140)，通過(guò)所述控制單元，個(gè)體驅(qū)動(dòng)電流能夠被供應(yīng)到所述多極磁場(chǎng)發(fā)生 器（110、130、210)的所述子單元（111A、111B、111C、111D、211A、211B、211C、211D)和 / 或到 所述額外的磁場(chǎng)發(fā)生器（130)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求2或16所述的處理設(shè)備（100、200)用于通過(guò)激勵(lì)磁性粒子（M)來(lái)混 合介質(zhì)，用于靶組分（T)與介質(zhì)的分離，和/或用于分子診斷、生物樣品分析、核酸處理、化 學(xué)樣品分析、食品分析和/或法醫(yī)分析的用途。
【文檔編號(hào)】G01N27/74GK104285143SQ201380025340
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年4月23日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月16日
【發(fā)明者】M·M·奧夫揚(yáng)科, P·J·范德扎格, H·M·費(fèi)特斯馬, R·溫貝格爾-弗里德?tīng)? T·A·J·勒林, M·J·范策爾斯特 申請(qǐng)人:皇家飛利浦有限公司