凝血系統(tǒng)分析儀、凝血系統(tǒng)分析方法及程序的制作方法
【專利摘要】提供了一種凝血系統(tǒng)分析儀，包括測量部和分析部。測量部測量血液樣本的阻抗的時間變化，其可通過向血液樣本施加交變電場獲得。分析部從阻抗的時間變化的測量數(shù)據(jù)中提取表示阻抗特征的參數(shù)。此外，分析部基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度。
【專利說明】凝血系統(tǒng)分析儀、凝血系統(tǒng)分析方法及程序

【技術(shù)領域】
[0001]本公開涉及一種用于分析有凝血系統(tǒng)疾病的血液樣本的分析儀、分析方法及其程序。

【背景技術(shù)】
[0002]過去，例如，對于有血栓形成風險的患者和健康受試者執(zhí)行抗血小板聚集藥物或抗凝血劑的預防性給藥。有血栓形成風險的患者包括但不限于例如患有糖尿病、動脈粥樣硬化、癌癥、心臟病、呼吸疾病等的患者等、圍手術(shù)期患者和服用了免疫抑制藥物的患者。另夕卜，有血栓形成風險的健康受試者包括孕婦和老人。乙酰水楊酸等被用作抗血小板聚集藥物。華法林、肝素、活化的凝血因子X(Xa因子)抑制劑等被用作抗凝血劑。
[0003]在針對血栓形成的抗血小板聚集藥物或抗凝血劑的預防性給藥中，有過大劑量增加出血風險的副作用。為了獲得具有預防副作用的足夠的預防效果，其中及時評估藥物受體的凝血能力并適當選擇和設置藥物和劑量的藥物治療給藥是必須的。
[0004]對于凝血試驗，有凝血素時間-國際標準化比值(PT-1NR)和活化部分促凝血酶原激酶時間(APTT)等方法。對于血小板聚集試驗，有一種方法，其中誘導血小板聚集的物質(zhì)被添加到通過血液的離心獲得的富血小板血漿(PRP)，然后測量與聚集相關(guān)聯(lián)的透光率或吸光率的變化，其允許確定聚集活性的可接受性。
[0005]關(guān)于本公開，專利文獻I公開了一種從血液的介電常數(shù)獲取與凝血有關(guān)的信息的技術(shù)，并描述了一種“凝血系統(tǒng)分析設備，其具有:一對電極；施加部，按預定時間間隔向這對電極施加交變電壓；測量部，測量布置在這對電極之間的血液的介電常數(shù)；以及分析部，通過使用血液的介電常數(shù)分析凝血系統(tǒng)的動作程度，該介電常數(shù)在對血液的抗凝血劑的效果釋放之后的時間區(qū)間測量”。從粘彈性的動態(tài)的觀點來看，該凝血系統(tǒng)分析設備能夠在血液凝固的開始時間之前基于介電常數(shù)的時間變化來分析凝血系統(tǒng)的早期動作。
[0006]引用列表
[0007]專利文獻
[0008]PTLl:日本專利申請公開第2010-181400號


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]技術(shù)問題
[0010]相關(guān)技術(shù)的凝血試驗方法(諸如PT-1NR和APTT)由于抗凝血劑的過度給藥而基本上只能夠評估與降低凝血相關(guān)聯(lián)的出血風險。
[0011]鑒于如上所述的情形，期望提供一種能夠評估由于適當增強凝血而導致的風險的凝血系統(tǒng)分析儀、凝血系統(tǒng)分析方法及其程序。
[0012]問題的解決方案
[0013]根據(jù)本公開的實施例，提供了一種凝血系統(tǒng)分析儀，包括測量部和分析部。測量部測量血液樣本的阻抗的時間變化，其可通過向血液樣本施加交變電場獲得。分析部被配置為從阻抗的時間變化的測量數(shù)據(jù)中提取表示阻抗特征的參數(shù)。此外，分析部被配置為基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度。
[0014]由于分析部基于血液樣本的阻抗的時間變化來分析凝血的增強程度，因此可以適當評估與其相關(guān)聯(lián)的風險。
[0015]測量部可以基于測量阻抗來計算介電常數(shù)并獲得介電常數(shù)的時間變化。另外，分析部可以使用特征時間作為參數(shù)執(zhí)行分析，所述特征時間是表示介電常數(shù)的特征的時間。
[0016]分析部可以獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的2/3以上和3/3以下的時間之一作為參考值。這允許其給與凝血相關(guān)聯(lián)的評估的風險帶來更大的確定性。
[0017]分析部可以獲得通過多個階段設置的參考值作為參考值。這允許其階段性地評估與凝血相關(guān)聯(lián)的風險。在這種情況下，分析部可以獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的2/3以上和3/3以下的多個時間作為參考值。
[0018]分析部可以將從患有呼吸疾病、糖尿病或其他內(nèi)科疾病的患者采集的血液樣本作為確定目標。
[0019]分析部可以獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的23/30以上和30/30以下的時間之一作為參考值。這允許其給與凝血相關(guān)聯(lián)的評估的風險帶來更大的確定性。
[0020]分析部可以獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的23/30以上和30/30以下的多個時間作為參考值。這允許其階段性地評估與凝血相關(guān)聯(lián)的風險。
[0021]分析部可以將從進行了人工膝關(guān)節(jié)置換或其他手術(shù)的患者采集、或從服用了抗血小板藥物或抗凝血劑的患者采集的血液樣本作為確定目標。
[0022]測量部可以獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括:作為早峰區(qū)域的第一上峰區(qū)域，以及作為第一上峰區(qū)域的下一個峰區(qū)域的第二上峰區(qū)域。分析部可以采用凝固時間作為特征時間，所述凝固時間是可以達到第二上峰區(qū)域的時間。
[0023]否則，測量部可以以坡道的形式獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括:第一介電常數(shù)區(qū)域，以及介電常數(shù)比第一介電常數(shù)區(qū)域高的第二介電常數(shù)區(qū)域。然后，分析部可以采用凝固時間作為特征時間，所述凝固時間是在第一外推線和第二外推線的交點的時間。第一外推線經(jīng)插入使得其斜率在第一和第二介電常數(shù)區(qū)域之間的區(qū)間最大。第二外推線經(jīng)插入使得其斜率在第二介電常數(shù)區(qū)域最小。
[0024]由于可以達到關(guān)于介電常數(shù)的第二上峰區(qū)域的此凝固時間與凝血增強緊密相關(guān)，因此通過使用此凝固時間作為參數(shù)，可以提高評估由于高凝狀態(tài)導致的風險的確定性。
[0025]測量部可以獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括:在作為早峰區(qū)域的第一上峰區(qū)域之后的第一下峰區(qū)域，作為第一上峰區(qū)域的下一個峰區(qū)域的第二上峰區(qū)域，以及第一下峰區(qū)域與第二上峰區(qū)域之間的主要線性部分。血液分析部可以采用主要線性部分的開始時間作為特征時間。
[0026]或者，測量部可以以坡道的形式獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括:第一介電常數(shù)區(qū)域，以及介電常數(shù)比第一介電常數(shù)區(qū)域高的第二介電常數(shù)區(qū)域。然后，分析部可以采用外推線和介電常數(shù)的時間變化的曲線之間的重疊的開始時間作為特征時間。外推線是經(jīng)插入使得其斜率在第一和第二介電常數(shù)區(qū)域之間的區(qū)間最大的外推線。
[0027]由于主要線性部分的此開始時間也與凝血增強緊密相關(guān)，因此通過使用此開始時間作為參數(shù)，可以提高評估由于高凝狀態(tài)導致的風險的確定性。
[0028]測量部可以測量血液樣本的阻抗的時間變化，所述血液樣本被施加頻率為2MHz以上和40MHz以下，或300kHz以上和3MHz以下的交變電場。
[0029]分析部可以獲得選自由每個健康受試者和患者中的參數(shù)的平均值、標準偏差、中間值、最大值和最小值組成的組中的至少一個作為至少一個參數(shù)值。通過將參數(shù)的統(tǒng)計值設為參考值，可以提高評估由于高凝狀態(tài)導致的風險的確定性。
[0030]測量部可以測量血液樣本的阻抗的時間變化，其可通過向從服用了抗血小板聚集藥物或抗凝血劑的患者采集的血液樣本施加交變電場獲得。
[0031]根據(jù)本公開的另一個實施例，提供了一種凝血系統(tǒng)分析方法，包括向血液樣本施加交變電場。
[0032]測量通過施加交變電場獲得的血液樣本的阻抗的時間變化。
[0033]從阻抗的時間變化的測量數(shù)據(jù)中提取表示阻抗特征的參數(shù)。基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度。
[0034]根據(jù)本公開的又一個實施例，提供了一種被配置為使計算機執(zhí)行以下處理的程序。
[0035]其包括測量可通過向血液樣本施加交變電場獲得的血液樣本的阻抗的時間變化的處理。
[0036]其還包括從阻抗的時間變化的測量數(shù)據(jù)中提取表示阻抗特征的參數(shù)，并基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度的處理。
[0037]根據(jù)本公開的再一個實施例，一種凝血系統(tǒng)分析儀包括:血液測量部，被配置為測量血液樣本的阻抗；以及血液分析部，被配置為基于阻抗來確定凝血程度。在該再一個實施例中，血液分析部被配置為通過比較基于阻抗的凝血時間與被限定以便區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者的參考凝血時間來確定凝血程度。在該實施例中，參考凝血時間在包括與所述健康受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第一標準偏差時間的第一平均時間和包括與所述具有所述醫(yī)學狀況的受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第二標準偏差時間的第二平均時間之間。
[0038]根據(jù)本公開的額外實施例，一種確定凝血程度的方法包括:測量血液樣本的阻抗；以及基于阻抗來確定凝血程度。
[0039]本公開的有益效果
[0040]如上所述，根據(jù)本公開，可以適當評估由于凝血增強導致的風險。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0041]【圖1】圖1示出了根據(jù)本公開實施例的凝血系統(tǒng)分析儀的功能示意性配置。
[0042]【圖2】圖2示出了測量部的測量結(jié)果，表示涉及時間軸的三維復介電常數(shù)譜。
[0043]【圖3】圖3示出了患者中在760kHz的頻率的介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)的實例。
[0044]【圖4】圖4示出了患者中在10.7kHz的頻率的介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)的實例。
[0045]【圖5】圖5示出了健康受試者中在10.7kHz的頻率的介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)的實例。
[0046]【圖6】圖6示出了我們公司的樣機和其他公司的機器的測量結(jié)果的實例。
[0047]【圖7】圖7示出了健康受試者和患有呼吸疾病的患者中的凝固時間的頻率分布。
[0048]【圖8】圖8在實驗實例A中不出了健康受試者和患有呼吸疾病的患者中的凝固時間的分布。
[0049]【圖9】圖9不出了圖8中患有呼吸疾病的患者中患靜脈血檢檢塞的患者的凝固時間的分布與健康受試者的對比。
[0050]【圖10】圖10不出了關(guān)于圖8和圖9中所不的患有每種呼吸疾病的患者的D_.聚體的測量值。
[0051]【圖11】圖11示出了從患有呼吸疾病的患者采集的血液的約1MHz的介電常數(shù)的時間變化。
[0052]【圖12】圖12示出了健康受試者和患有呼吸疾病的患者中的頻率分布，其中各自描述的參數(shù)中使用的參數(shù)是發(fā)作時間。
[0053]【圖13】圖13示出了健康受試者、術(shù)后患者和手術(shù)之后患DVT(深靜脈血栓形成)的患者中的凝固時間的頻率分布。
[0054]【圖14】圖14示出了健康受試者和患有糖尿病的患者中的凝固時間的頻率分布。
[0055]【圖15】圖15示出了健康受試者和患有每種疾病的患者中的凝固時間的平均值和標準偏差。

【具體實施方式】
[0056]在下文中，將參照附圖來描述本公開的實施例。
[0057]1.凝血系統(tǒng)分析儀的配置
[0058]圖1示出了根據(jù)本公開實施例的凝血系統(tǒng)分析儀的功能示意性配置。
[0059]凝血系統(tǒng)分析儀包括:樣本盒2,用于保存血液樣本；一對電極11和12,用于向保存在樣本盒2中的血液樣本施加電壓；以及電源3，用于向這對電極11和12提供AC (交流)電壓。進一步地，凝血系統(tǒng)分析儀包括:測量部41，用于測量血液的介電常數(shù)；以及分析部42，用于從測量部41接收表示測量結(jié)果的信息的輸出并確定凝血能力。通過測量部41和分析部42，配置信號處理部4。
[0060]在樣本盒2中，可以設置用于將血小板活化劑等添加到所保存的血液樣本(除非有其他必要，在下文中稱為“血液”)的藥物引入口。血液可以在與血小板活化劑等預混之后各納在樣本盒2中。
[0061]電源3從接收到開始測量的命令的定時或電源被開啟的定時(作為開始時間)施加電壓。特別地，電源3按設定的測量區(qū)間向電極11和12施加具有預定頻率的AC電壓。因此，向血液施加具有預定頻率的交變電場。
[0062]測量部41從接收到開始測量的命令的定時或電源被開啟時的定時(作為開始時間)按預定周期測量復介電常數(shù)、其頻散等。也就是說，如稍后所描述的，測量部測量涉及時間軸的三維復介電常數(shù)譜。特別地，例如，如果測量了介電常數(shù)，則測量部41按預定周期測量電極11和12之間的電流或阻抗，并從測量值計算介電常數(shù)。在計算介電常數(shù)中，使用顯示電流或阻抗和介電常數(shù)之間關(guān)系的已知函數(shù)和關(guān)系表達式。
[0063]對于分析部42，按測量區(qū)間從測量部41給出所計算的介電常數(shù)的數(shù)據(jù)。換言之，其是介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)。如稍后所述，分析部分42從介電常數(shù)的時間變化的輸入數(shù)據(jù)中提取表示介電常數(shù)的特征的參數(shù)，并基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度。
[0064]分析部42提供顯示介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)和基于其等的凝血能力的分析結(jié)果的的信息的通知。該通知例如通過將信息轉(zhuǎn)換為圖形并在監(jiān)視器上顯示它或在預定介質(zhì)上打印它來執(zhí)行。
[0065]信號處理部4可以通過計算機實現(xiàn)。也就是說，諸如CPU(中央處理器)、RAM(隨機存取存儲器)和ROM(只讀存儲器)的硬件和存儲在存儲器設備(未示出)中的測量和分析所需的軟件一起工作，以實現(xiàn)信號處理部4的每個區(qū)塊的功能?？蛇x地，信號處理部4可以通過諸如FPGA (現(xiàn)場可編程門陣列)的PLD (可編程邏輯設備)或通過DSP (數(shù)字信號處理器)和諸如ASIC(專用集成電路)的其他設備等來實現(xiàn)。
[0066]2.凝血系統(tǒng)分析方法
[0067]將描述使用由此配置的凝血系統(tǒng)分析儀的分析方法。
[0068](I)關(guān)于設置參數(shù)
[0069]圖2示出了測量部41的測量結(jié)果，表示涉及時間軸的三維復介電常數(shù)譜。本文中，圖2中的垂直軸表示歸一化使得每個時間和每個頻率的復介電常數(shù)的實數(shù)部分除以時間為零(緊接開始測量之后)每個頻率的復介電常數(shù)的實數(shù)部分。
[0070]測量部41利用表示用作三維測量結(jié)果中的二維結(jié)果的介電常數(shù)和時間的軸輸出數(shù)據(jù)，如圖3至圖5中所示。換言之，其輸出介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)。
[0071]本公開的發(fā)明人在前述專利文獻I中揭露血液的介電常數(shù)的時間變化反映凝血過程。因此，通過該測量獲得的復介電常數(shù)譜用作在數(shù)量上表示凝血的指標，因此基于其變換，可以獲得與凝血相關(guān)的信息，諸如凝固時間、凝固速率和凝固強度。
[0072]圖3示出了按三維譜中包括的頻率之間的300kHz以上和3MHz以下且特別是760kHz的頻率切斷的圖1的三維譜的實例。如圖3中所示，符號(A)示出了與紅細胞緡錢狀形成相關(guān)聯(lián)的峰，(B)示出了與凝血過程相關(guān)聯(lián)的峰(最高峰值)。
[0073]圖4示出了按三維譜中包括的頻率之間的2MHz以上和40MHz以下且特別是
10.7MHz的頻率切斷的圖1的三維譜的實例。按10.7MHz的頻率，看到介電常數(shù)逐步變化。
[0074]圖5,獨立于圖4,示出了關(guān)于健康受試者的血液樣本頻率為10.7kHz時的介電常數(shù)的時間變化。在這種情況下，未看到介電常數(shù)變化的圖4中看到的特征峰。
[0075]分析部從介電常數(shù)的時間變化的此數(shù)據(jù)中提取表示介電常數(shù)的特征的參數(shù)，如上所述。對于該參數(shù)，可以提及諸如下列參數(shù)的各種參數(shù)。
[0076]在表示復介電常數(shù)譜的曲線上繪制的外推線(圖4中的符號LI至L4)；
[0077]外推線的相交點的坐標(符號Ml至M4)；
[0078]外推線的斜率；
[0079]在表示復介電常數(shù)譜的曲線上繪制的切線的斜率(介電常數(shù)的衍生值)；
[0080]給出預定介電常數(shù)E(例如，最大值、局部最大值、中間值)的時間T;
[0081]通過分析介電常數(shù)的時間變化、三維復介電常數(shù)譜或二維復介電常數(shù)譜獲得的特征值作為圖像模式；
[0082]通過使用能夠重新配置圖像模式的函數(shù)表達式的參數(shù)擬合獲得的特征值；
[0083]通過使用譜數(shù)據(jù)中大量數(shù)據(jù)的簇分析獲得的特征值；以及
[0084]上述中的至少兩種的組合。
[0085]本公開的發(fā)明人一直在關(guān)注表示這些參數(shù)之間的介電常數(shù)的特征的“時間”(特征時間)。分析部比較提取特征時間與事先設置的至少一個參數(shù)值，并基于作為比較結(jié)果獲得的信息，分析凝血的增強程度。例如，如下文所述，“凝固時間”或“發(fā)作時間”被定義為特征時間。
[0086]A.凝固時間
[0087]如圖3和圖4中所示，介電常數(shù)的時間變化的這些數(shù)據(jù)包括與作為與早峰區(qū)域的第一上峰區(qū)域Pul對應的作為時間(時間區(qū)域)的下一個峰區(qū)域的第二上峰區(qū)域Pu2?！澳虝r間”是達到第二上峰區(qū)域的時間(時間區(qū)域)。至少在300kHz以上和3MHz以下及2MHz以上和40MHz以下的頻率，凝固時間是包括數(shù)據(jù)的局部最大值的區(qū)域也是包括數(shù)據(jù)的最大值的區(qū)域。
[0088]“上峰區(qū)域”在本文中是關(guān)于介電常數(shù)的區(qū)域，該區(qū)域位于峰區(qū)域中包括的峰值(局部最大值)與來自此峰值的-3%至-5%的值之間。該范圍“-3%至-5%”在按感興趣的頻率(如圖4中的10.7MHz)的介電常數(shù)的變化過程中示出，當下峰區(qū)域(稍后將描述)中包括的局部最大值與第二上峰區(qū)域Pu2中包括的局部最大值之間的范圍被限定為100%時的百分比。
[0089]然而，如圖5中所示，當以坡道的形式獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)時，凝固時間可以是外推線L2(第一外推線)與外推線L3(第二外推線)的交點M2的時間。
[0090]選擇經(jīng)插入使得其斜率在第一介電常數(shù)區(qū)域和第二介電常數(shù)區(qū)域之間的區(qū)間最大的線作為外推線L2，第二介電常數(shù)區(qū)域的介電常數(shù)比第一介電常數(shù)區(qū)域高，該區(qū)間伴隨介電常數(shù)的最大變化(垂直軸線上的寬度)。為了降低測量數(shù)據(jù)中變型(噪聲)的影響，線L2可以經(jīng)確定使得在執(zhí)行適當?shù)钠交幚碇?，其斜率最大?br> [0091]另一方面，外推線L3是經(jīng)插入使得其斜率在第二介電常數(shù)區(qū)域最小的線。實際上，“緊接外推線L2之后”的區(qū)間位于從測量圖開始偏離直到過去大約30分鐘的時間的區(qū)間。
[0092]為了降低測量區(qū)域中變型(噪聲)的影響，線L3可以經(jīng)確定使得在執(zhí)行適當?shù)钠交幚碇?，其斜率最小?br> [0093]B.發(fā)作時間
[0094]如圖4中所示，當數(shù)據(jù)包括在第一上峰區(qū)域之后的下峰區(qū)域Pl和位于第一下峰區(qū)域和第二上峰區(qū)域之間的主要線性部分(沿外推線L2截取)時，發(fā)作時間是主要線性部分的開始時間(t2)。如圖中所示，發(fā)作時間是外推線L2和介電常數(shù)曲線(同樣參見圖11)之間重疊的開始時間。
[0095]“下峰區(qū)域”在本文中是關(guān)于介電常數(shù)的區(qū)域，該區(qū)域位于峰區(qū)域中包括的峰值(局部最小值)與來自此峰值的-3%至-5%的值之間。
[0096]然而，如圖5中所示，當介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)以坡道的形式獲得而無峰值時，發(fā)作時間可以是外推線和介電常數(shù)曲線之間重疊的開始時間，該外推線經(jīng)插入使得其斜率在第一介電常數(shù)區(qū)域和第二介電常數(shù)區(qū)域之間的區(qū)間最大，第二介電常數(shù)區(qū)域的介電常數(shù)比第一介電常數(shù)區(qū)域高。
[0097]可選地，在如圖5中所示的情況下，發(fā)作時間可以是外推線LI和L2之間的交點Ml的時間。在這種情況下，外推線LI可以被定義為與在上述“A.凝固時間”情況中的外推線L3相同的含義。也就是說，外推線LI是經(jīng)插入使得其斜率在第一介電常數(shù)區(qū)域最小的線。
[0098](2)關(guān)于設置參數(shù)值
[0099]在下文中，將描述要與由此提取的參數(shù)相比的“參數(shù)值”的設置。本公開的發(fā)明人基于下文中描述的研究來設置參數(shù)值。在下列研究中，上述“特征時間”被采用作為參數(shù)。
[0100]A.實驗實例A
[0101]在實驗實例A中，參考值由健康受試者和患有呼吸疾病的住院患者(在下文中稱為“患有呼吸疾病的患者”)的每個測量值來設置。
[0102]Α-l.關(guān)于血液采樣和疾病
[0103]本公開的發(fā)明人通過使用以檸檬酸鈉為抗凝血劑處理的真空采血管來采集健康受試者的血液。這將是健康受試者的整個血液樣本。以相同的方式，本公開的發(fā)明人在患者住院時采集患有呼吸疾病的患者的血液。這將是患有呼吸疾病的患者的整個血液樣本。
[0104]患有呼吸疾病的患者的易患并在本文中被分為間質(zhì)性肺炎(IP)、肺癌(LK)、慢性阻塞性肺病(COPD)、膠原血管病(CVD)、睡眠呼吸暫停綜合征(SAS)或諸如肺炎(感染)的傳染病(參見圖8)。
[0105]另外，在患者在住院期間患肺血栓栓塞(PE)或深靜脈血栓形成(DVT)的情況下，將這些案例添加至對血栓形成的分類(靜脈血栓栓塞(血栓栓塞))(參見圖8)。
[0106]A-2.電介質(zhì)測量
[0107]本公開的發(fā)明人將0.25M的氯化鈣水溶液(每ImL血液85uL(微升))添加到其溫度保持在37°C的血液樣本中并開始凝血反應。緊接凝血反應開始，本公開的發(fā)明人通過使用上述凝血系統(tǒng)分析儀在37°C的溫度下，在10Hz至40MHz的頻率范圍內(nèi)，按一分鐘的測量時間區(qū)間(總共60分鐘)執(zhí)行電介質(zhì)測量(介電常數(shù)測量)。
[0108]使用電介質(zhì)凝血計樣機(由索尼公司制造)作為凝血系統(tǒng)分析儀。在圖6中，表明由該電介質(zhì)凝血計樣機獲得的凝固時間與符合日本專利申請公開第2010-181400號中使用的阻抗分析儀(由安捷倫公司制造，4294A)的凝固時間良好吻合。
[0109]A-3.結(jié)果
[0110]圖7示出了健康受試者和患有呼吸疾病的患者中的凝固時間的頻率分布。凝固時間在本文中是來自頻率為10.7kHz時的介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)的時間，其是圖4中所示的交點M2 (外推線L2和L3的交點)的時間。交點M2是與上述第二上峰區(qū)域?qū)臅r間區(qū)域中包括的時間。另外，凝固時間還可以被定義為該點M2的時間。圖8示出了每種疾病健康受試者和患有呼吸疾病的患者中的凝固時間。進一步地，圖9示出了與健康受試者的相比，圖8中患有呼吸疾病的患者中患血栓形成(靜脈血栓栓塞)的患者的凝固時間的分布。
[0111]從這些圖可以看出，盡管健康受試者的凝固時間在大約30至60分鐘的范圍內(nèi)，但是患有呼吸疾病的患者的凝固時間很大程度上分布在短于30分鐘的時間范圍內(nèi)。換言之，這表明由于凝血增強，患有呼吸疾病的患者是血栓形成風險最高的患者。特別地，患有呼吸疾病的患者之間實際患DVT或PE的患者的凝固時間不超過20分鐘。
[0112]根據(jù)這些事實，我們能夠找到用作“凝血的增強程度”為如何的標準的參考值。根據(jù)健康受試者的凝固時間為30分鐘以上的事實，且根據(jù)患有靜脈血栓栓塞的患者不超過20分鐘的事實，可以將參考值設置為20分鐘至30分鐘的時間(2/3以上和3/3以下)。
[0113]參考值可以被設置為20分鐘至30分鐘的任意一個時間，諸如30分鐘、27分鐘或24分鐘。當獲得的凝固時間大于參考值時，分析部能夠確定諸如凝血增強低并且基本上沒有或沒有血栓形成風險，并且能夠提供其通知。另一方面，當獲得的凝固時間不超過參考值時，分析部能夠確定諸如凝血增強高并且有血栓形成的一定風險或高風險，并且能夠提供其通知。
[0114]可選地，參考值可以由多個階段設置。例如，可能有被設為30分鐘(3/3)的第一參考值和被設為20分鐘(2/3)的第二參考值。在這種情況下，當獲得的凝固時間大于第一參考值時，分析部能夠確定諸如凝血增強低并且沒有血栓形成風險，并且能夠提供其通知。另一方面，當獲得的凝固時間大于第二參考值但不超過第一參考值時(其是凝固時間為20分鐘以上和30分鐘以下(2/3以上和3/3以下)的情況)，分析部能夠進行如下分析。也就是說，在這種情況下，分析部能夠確定諸如可以看到凝血增強并且血栓形成存在或多或少的風險，并且能夠提供其通知。此外，當獲得的凝固時間不超過第二參考值時，分析部能夠確定諸如凝血增強高并且有血栓形成的高風險，并且能夠提供其通知。
[0115]以此方式設置的參考值的信息可以事先存儲在存儲器設備(未示出)中。凝血系統(tǒng)分析儀可以具有該存儲器設備，或者可訪問凝血系統(tǒng)分析儀的其他設備可以具有該存儲器設備。分析部在執(zhí)行分析過程時從存儲器設備獲得參考值。
[0116]另外，分析部使用諸如上述“2/3以上和3/3以下”的比率作為參考值的原因如下。
[0117]“最合適的參考值”在這些情況下認為例如只添加鈣溶液至凝血劑作為引發(fā)劑，并且在測量過程中盡可能多地除去其他凝固活化因子。相反，還可以通過故意引起溫和的凝固活化來縮短參考值。例如，可以提及將一定量(微量)的凝固活化劑(組織因子、接觸因子活化劑等)添加到血液中，或使用具有高凝固活化效果的金屬或塑料材料作為樣本盒2的材料等作為其方法。
[0118]出于這個原因，凝固時間還取決于凝固活化因子，并且因此當與凝固活化因子沒有被故意添加到凝血時間的情況相比時，凝固時間變短。因此，期望使用比率作為參考值。
[0119]健康受試者的特征時間(在這種情況下為凝固時間)可以預設為30分鐘作為不變時間，或者可以設為可變時間。在后一種情況下，由于值還可以根據(jù)如上所述的凝固活化因子改變，因此通過將其納入考慮，健康受試者的特征時間可以被重新測量并再次設為任意時間或周期。健康受試者的特征時間還可以存儲在上述存儲器設備中，并且分析部可以訪問該存儲器設備以獲得健康受試者的特征時間。
[0120]與此同時，雖然認為凝血增強是靜脈血栓形成風險的關(guān)鍵因素，但是目前尚不清楚用于實踐的用于以簡單的和定量的方式評估凝血增強程度的方法。在現(xiàn)有技術(shù)中，D 二聚體(其是血栓降解產(chǎn)物)作為與靜脈血栓形成有關(guān)的分子標記一直引人關(guān)注。然而，D 二聚體的高值指的是已經(jīng)形成血栓，所以就評估靜脈血栓形成風險而言可能不適用。而且，目前尚不清楚是否具有足夠的靈敏性。進一步地，發(fā)現(xiàn)D 二聚體對靜脈血栓形成的特異性不聞。
[0121]圖10示出了關(guān)于圖8中所示的患有每種呼吸疾病的患者的D 二聚體的測量值。D二聚體值在靜脈血栓形成等情況下一般被視為較高。然而，關(guān)于實際患DVT或PE的患有呼吸疾病的患者的圖表示其二聚體值從高值至低值廣泛分布。
[0122]另一方面，在圖8中所示的能夠通過作為本公開的分析方法的電介質(zhì)測量獲得的凝固時間內(nèi)，實際患DVT或PE的患有呼吸疾病的每個患者中的凝固時間相對短，所以其可以被確定為高凝狀態(tài)。該結(jié)果示出本公開的電介質(zhì)測量在評估靜脈血栓形成風險中比D二聚體測量具有更高的靈敏性并且是相當不錯的。
[0123]因此，由于本公開可以基于血液樣本的介電常數(shù)的時間變化來分析凝血的增強程度，因此可以適當評估與其相關(guān)聯(lián)的風險。
[0124]如上所述，諸如PT-1NR和APTT的相關(guān)技術(shù)的凝血試驗方法基本上只能夠評估與降低由于過量給藥抗凝血劑導致的凝血相關(guān)聯(lián)的出血風險。此外，在現(xiàn)有的利用PRP的血小板聚集試驗中，離心分離過程是至關(guān)重要的，所以由于血小板將在該過程中活化，并且其操作也很麻煩，而不可能獲得準確的試驗結(jié)果。根據(jù)本公開，可以以上述方式分析凝血的增強程度，可以獲得高精度試驗，并且使其操作簡單。
[0125]此外，根據(jù)上述實驗實例A設置的參考值還可以適用于患有其他內(nèi)科疾病的患者。另外，患有外科疾病的患者很可能產(chǎn)生由手術(shù)帶來的效果導致的血栓形成，因此從擴大其風險確定的范圍的觀點來看，參考值被設為比患有內(nèi)科疾病的患者更長的時間。
[0126]雖然這些結(jié)果示出了 “凝固時間”被用作“特征時間”的實例，但是可以執(zhí)行關(guān)于“發(fā)作時間”的類似考慮。
[0127]圖11示出了從患有呼吸疾病的患者采集的血液的約1MHz的介電常數(shù)的時間變化。在該圖中示出了外推線L2和L3、交點M2、凝固時間tl和發(fā)作時間t2。圖12示出了健康受試者和患有呼吸疾病的患者中的頻率分布，其中各自描述的參數(shù)中的使用參數(shù)是發(fā)作時間t2。
[0128]如從圖12看出，與圖7中所示的凝固時間被設為參數(shù)的情況一樣,其示出患有呼吸疾病的患者的發(fā)作時間在比健康受試者的發(fā)作時間更短的時間內(nèi)大量分布。從其定義上看，發(fā)作時間將短于凝固時間。健康受試者的發(fā)作時間分布在大約15分鐘與大約40分鐘之間。根據(jù)該結(jié)果，同樣在使用發(fā)作時間的情況下，用作“凝血的增強程度”為如何的標準的參考值可以被設為15分鐘。當該參考值被表示為比率時，上述“2/3以上和3/3以下”同樣可以被用作參考值。
[0129]B.實驗實例B
[0130]在實驗實例B中，在外科領域中，且特別通過人工膝關(guān)節(jié)置換之后DVT和PE發(fā)作的情況，設置參考值。
[0131]B-1.關(guān)于血液采樣和疾病
[0132]人工膝關(guān)節(jié)置換是在手術(shù)之后攜帶患深靜脈血栓形成(DVT)的很高風險的手術(shù)。在手術(shù)當天的早晨(在手術(shù)之前)并在手術(shù)之后的當天(手術(shù)后)，通過使用以檸檬酸鈉為抗凝血劑處理的真空采血管來從患者采集血液，并將該血液用于測量。DVT的發(fā)作時間的檢查通過在手術(shù)后4-5天的超聲檢查執(zhí)行。以相同的方式，通過使用以檸檬酸鈉為抗凝血劑處理的真空采血管來從健康受試者采集血液，且將血液用作測量。
[0133]B-2.電介質(zhì)測量
[0134]本公開的發(fā)明人將0.25M的氯化鈣水溶液(每ImL血液85uL(微升))添加到其溫度保持在37°C的血液樣本中并開始凝血反應。緊接凝血反應開始，本公開的發(fā)明人通過使用上述電介質(zhì)凝血計樣機在37°C的溫度下，在10Hz至40MHz的頻率范圍內(nèi)，按一分鐘的測量時間區(qū)間(總共60分鐘)執(zhí)行測量。
[0135]B-3.結(jié)果
[0136]11個案例中有6個案例患DVT。
[0137]本公開的發(fā)明人使用約1MHz頻率的介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)將圖4和圖11中所示的交點M2定義為凝固時間。
[0138]患DVT (手術(shù)后)的患者的凝固時間的平均值為19分鐘，并且沒有患DVT的患者的凝固時間的平均值為22分鐘。在患DVT的患者之中，最長凝固時間的情況為26分鐘。然而，這是特殊情況，因為該患者在手術(shù)之前據(jù)觀察患有DVT。除了該特殊情況之外，患DVT的患者之中最長凝固時間的情況為23分鐘。
[0139]根據(jù)這些結(jié)果，作為用于確定是否存在靜脈血栓形成風險將顯著增加的參考值，該值最合適的值可以設為26分鐘。在沒有患DVT的患者中，有凝固時間短于26分鐘的多個案例。然而在這些情況下，雖然作為結(jié)果患者沒有患DVT，但是這是運氣，并且原本應該有更大的風險。
[0140]圖13不出了健康受試者、術(shù)后患者和手術(shù)之后患DVT的患者中的凝固時間的頻率分布。與實驗實例A的情況一樣，健康受試者的凝固時間為30分鐘以上。因此，根據(jù)健康受試者的凝固時間為30分鐘以上的事實，或根據(jù)患DVT的患者中最長凝固時間為26分鐘的事實，通過將其表示為比率，26/30( = 13/15)可以設為參考值?？蛇x地，通過將上述23分鐘納入考慮，23/30可以被設為參考值。
[0141]換言之，23/30以上和30/30以下的時間之一可以被設為參考值。可選地，23/30以上和30/30以下的時間的多個階段可以階段性地被設為多個參考值。
[0142]在圍手術(shù)期內(nèi)，因為靜脈血栓形成的風險增加，所以防治血栓形成將是重要的，但在手術(shù)時充分的止血能力是必須的。此外，圍手術(shù)期患者中的凝血一般情況下每時每刻都在發(fā)生著變化。因此，通過首先對預定接受手術(shù)的患者執(zhí)行根據(jù)本公開的凝血系統(tǒng)分析儀的試驗，可以確定血栓形成的風險是否高，并且還確定血小板的功能是否正常。
[0143]根據(jù)確定結(jié)果，允許醫(yī)生綜合考慮每個患者的狀況(預定手術(shù)的類型和大小，或諸如疾病的其他因素)，使得可以慎重決定劑量，從而使該決定更容易。
[0144]在凝血活性每時每刻都在變化的圍手術(shù)期內(nèi)，醫(yī)生可以定期結(jié)合任何現(xiàn)有試驗(諸如PT-1NR和APTT)執(zhí)行基于介電常數(shù)的凝固試驗，其允許醫(yī)生根據(jù)需要控制劑量以便避免血栓形成的風險和出血傾向的風險。
[0145]C.實驗實例C
[0146]實驗實例C將描述患有糖尿病的患者的藥物監(jiān)測。
[0147]C-1.實驗方法
[0148]本公開的發(fā)明人使用血液樣本執(zhí)行研究，分別從健康受試者和患有糖尿病的患者采集所述血液樣本。在血液采集過程中，通過使用以檸檬酸鈉為抗凝血劑處理的真空采血管來采集健康受試者的血液。本公開的發(fā)明人將0.25M的氯化鈣水溶液(每ImL血液85uL(微升))添加到其溫度保持在37°C的血液樣本中并開始凝血反應。本公開的發(fā)明人通過使用由安捷倫公司制造的阻抗分析儀(4294A)在37°C的溫度下，在40Hz至IlOMHz的頻率范圍內(nèi)，按一分鐘的測量時間區(qū)間(總共60分鐘)執(zhí)行測量。
[0149]C-2.凝血時間的分析
[0150]使用作為該電介質(zhì)測量的結(jié)果獲得的760kHz頻率的介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)。
[0151]C-3.結(jié)果
[0152]圖14示出了健康受試者和患有糖尿病的患者中的凝固時間的頻率分布。在圖14中，在患有糖尿病的患者中，還示出了在知道是否進行抗血小板治療(抗血小板聚集藥物給藥)的患者(15個案例)中經(jīng)歷了抗血小板治療的患者(5個案例)的頻率。
[0153]同樣根據(jù)該結(jié)果，用于確定凝血的增強程度的至少一個參考值可以被設為2/3以上和3/3以下的時間中的至少一個。
[0154]糖尿病被認為會導致凝血增強，經(jīng)常導致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，并且這由圖14中所示的結(jié)果支持。也就是說，可以看出大多數(shù)患有糖尿病的患者的凝固時間不超過25分鐘，因此他們具有更大的血栓形成風險。
[0155]如上所述,在該研究中患有糖尿病的患者中，接受抗血小板聚集治療的患者包括在血栓形成的高風險組中。其表明對于這些患者，單獨抗血小板治療可能不是足夠的，并且在對他們進行治療的過程中，最好可以結(jié)合抗凝血劑治療。
[0156]此外，可以看出，在屬于血栓形成的風險組的同時，許多患有糖尿病的患者都沒有接受抗血小板聚集藥物或抗凝血劑的藥物治療?？梢哉f在過去的試驗方法中，很難定量評估凝血的增強，其到目前為止是被忽略的風險。
[0157]另外，用于抗血小板治療的藥物的實例除上述抗血小板聚集藥物之外，還包括被分為抗凝血劑的藥物。
[0158](其他實施例)
[0159]本公開不限于上述實施例并且在不背離本公開的主旨的情況下可以進行修改。
[0160]圖15示出了健康受試者和患有疾病的患者中的凝固時間的平均值和標準偏差。根據(jù)上文，患靜脈血栓栓塞的呼吸疾病患者、整形外科的整組患者、整形外科的患靜脈血栓栓塞的患者、和患有糖尿病的整組患者被列為患者。根據(jù)上述統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以設置參考值。除了平均值和標準偏差之外，還可以將中間值、最大值和最小值中的至少一個設為參考值(不用說，最大值和最小值用于上述實驗實例A至C)。通過使用這些統(tǒng)計值，可以提高由于高凝狀態(tài)導致的風險的評估的確定性。
[0161]分析部可以提取這些統(tǒng)計值中的至少一個并通過使用預定算法進行的計算來設置參考值。
[0162]在上述實施例中的測量部已經(jīng)計算了介電常數(shù)(復介電常數(shù))。然而，同樣存在在電性能上相當于復介電常數(shù)的量，包括復阻抗、復導納、復電容和復電導率。其可以通過簡單的電量轉(zhuǎn)換相互轉(zhuǎn)換。此外，“復介電常數(shù)”的測量還包含僅實數(shù)部分和僅虛數(shù)部分的測量。
[0163]在上述描述中，“特征”時間(凝固時間，發(fā)作時間)被用作參數(shù)。然而，本公開的范圍是利用關(guān)于阻抗的時間變化(介電常數(shù)的時間變化)的參數(shù)之中的上述各個參數(shù)來執(zhí)行與上文相同的考慮。
[0164]在上述描述中，切斷三維譜的數(shù)據(jù)的頻率諸如760kHz和10.7MHz，并使用只關(guān)于單頻率的介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)。然而，還可以使用關(guān)于多個頻率的介電常數(shù)(阻抗)的時間變化的一些數(shù)據(jù)，并且通過分析組合從其中提取的參數(shù)，可以提高分析精度。
[0165]同樣如上文所述，在具有如圖3(或圖4和圖11)中所示的一些峰的數(shù)據(jù)(不是如圖5中所示的坡道的形式的數(shù)據(jù))中，凝固時間或發(fā)作時間可以利用外推線LI至L3限定為坡道形式的數(shù)據(jù)。換言之，在具有如圖3中所示的一些峰的數(shù)據(jù)中，經(jīng)插入使得其斜率在介電常數(shù)的最大變化的區(qū)間最大的線是外推線L2。進一步地，各自經(jīng)插入使得其斜率在緊接對應于外推線L2的區(qū)間之前和之和的每個區(qū)間最小的線將分別是外推線LI和L3。同樣在這種情況下，為了降低測量數(shù)據(jù)中變型(噪聲)的影響，線L2(或L3)可以經(jīng)確定使得在執(zhí)行適當?shù)钠交幚碇螅湫甭首畲?或最小)。
[0166]本公開還可以配置如下。
[0167](I) 一種凝血系統(tǒng)分析儀，包括:
[0168]測量部，被配置為測量可通過向血液樣本施加交變電場獲得的血液樣本的阻抗的時間變化；以及
[0169]分析部，被配置為
[0170]從阻抗的時間變化的測量數(shù)據(jù)中提取表示阻抗特征的參數(shù)，并
[0171]基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度。
[0172](2)根據(jù)⑴所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0173]測量部被配置為基于測量阻抗來計算介電常數(shù)并獲得介電常數(shù)的時間變化，并且
[0174]分析部被配置為使用特征時間作為參數(shù)來執(zhí)行分析，所述特征時間是表示介電常數(shù)的特征的時間。
[0175](3)根據(jù)⑵所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0176]分析部被配置為獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的2/3以上和3/3以下的時間之一作為參考值。
[0177](4)根據(jù)⑵所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0178]分析部被配置為獲得通過多個階段設置的參考值作為參考值。
[0179](5)根據(jù)(4)所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0180]分析部被配置為獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的2/3以上和3/3以下的多個時間作為參考值。
[0181](6)根據(jù)(3)或(5)所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0182]分析部將從患有呼吸疾病、糖尿病或其他內(nèi)科疾病的患者采集的血液樣本作為確定目標。
[0183](7)根據(jù)⑵所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0184]分析部被配置為獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的23/30以上和30/30以下的時間之一作為參考值。
[0185](8)根據(jù)(4)所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0186]分析部被配置為獲得健康受試者的特征時間并獲得健康受試者的特征時間的23/30以上和30/30以下的多個時間作為參考值。
[0187](9)根據(jù)(7)或⑶所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0188]分析部將從進行了人工膝關(guān)節(jié)置換或其他手術(shù)的患者采集或從服用了抗血小板藥物或抗凝血劑的患者采集的血液樣本作為確定目標。
[0189](10)根據(jù)⑵至(9)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0190]測量部被配置為獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括
[0191]作為早峰區(qū)域的第一上峰區(qū)域，以及
[0192]作為第一上峰區(qū)域的下一個峰區(qū)域的第二上峰區(qū)域，并且
[0193]分析部被配置為采用凝固時間作為特征時間，所述凝固時間是可以達到第二上峰區(qū)域的時間。
[0194](11)根據(jù)⑵所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0195]測量部被配置為以坡道的形式獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括
[0196]第一介電常數(shù)區(qū)域，以及
[0197]介電常數(shù)比第一介電常數(shù)區(qū)域高的第二介電常數(shù)區(qū)域，并且
[0198]分析部被配置為采用凝固時間作為特征時間，所述凝固時間是第一外推線和第二外推線的交點的時間，
[0199]第一外推線經(jīng)插入使得其斜率在第一和第二介電常數(shù)區(qū)域之間的區(qū)間最大，并且
[0200]第二外推線經(jīng)插入使得其斜率在第二介電常數(shù)區(qū)域最小。
[0201](12)根據(jù)⑵至(9)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0202]測量部被配置為獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括
[0203]在作為早峰區(qū)域的第一上峰區(qū)域之后的第一下峰區(qū)域，
[0204]作為第一上峰區(qū)域的下一個峰區(qū)域的第二上峰區(qū)域，以及
[0205]第一下峰區(qū)域與第二上峰區(qū)域之間的主要線性部分，并且
[0206]分析部被配置為采用主要線性部分的開始時間作為特征時間。
[0207](13)根據(jù)(2)所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0208]血液測量部被配置為以坡道的形式獲得介電常數(shù)的時間變化的數(shù)據(jù)，包括
[0209]第一介電常數(shù)區(qū)域，以及
[0210]介電常數(shù)比第一介電常數(shù)區(qū)域高的第二介電常數(shù)區(qū)域，并且
[0211]分析部被配置為采用外推線和介電常數(shù)的時間變化的曲線之間的重疊的開始時間作為特征時間，
[0212]外推線經(jīng)插入使得其斜率在第一和第二介電常數(shù)區(qū)域之間的區(qū)間最大。
[0213](14)根據(jù)⑴至(11)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0214]測量部被配置為測量血液樣本的阻抗的時間變化，向所述血液樣本施加頻率為2MHz以上和40MHz以下或300kHz以上和3MHz以下的交變電場。
[0215](15)根據(jù)(I)、⑵和(14)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0216]分析部被配置為獲得選自由每個健康受試者和患者中的參數(shù)的平均值、標準偏差、中間值、最大值和最小值組成的組中的至少一個作為至少一個參數(shù)值。
[0217](16)根據(jù)⑴所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，
[0218]測量部被配置為測量血液樣本的阻抗的時間變化，其可通過向從服用了抗血小板聚集藥物或抗凝血劑的患者采集的血液樣本施加交變電場獲得。
[0219](17) 一種凝血系統(tǒng)分析方法，包括:
[0220]向血液樣本時間交變電場；
[0221]測量通過施加交變電場獲得的血液樣本的阻抗的時間變化；以及
[0222]從阻抗的時間變化的測量數(shù)據(jù)中提取表示阻抗特征的參數(shù)，并基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度。
[0223](18) 一種被配置為使計算機執(zhí)行以下處理的程序:
[0224]測量可通過向血液樣本施加交變電場獲得的血液樣本的阻抗的時間變化；以及
[0225]從阻抗的時間變化的測量數(shù)據(jù)中提取表示阻抗特征的參數(shù)，并基于提取參數(shù)與限定凝血增強標準的至少一個參考值的比較來分析凝血的增強程度。
[0226](19) 一種凝血系統(tǒng)分析儀，包括:
[0227]血液測量部，被配置為測量血液樣本的阻抗；以及
[0228]血液分析部，被配置為基于阻抗來確定凝血程度。
[0229](20)根據(jù)(19)所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，凝血程度包括凝血的增強程度、出血風險、血栓形成風險和凝結(jié)障礙風險中的至少一個。
[0230](21)根據(jù)(19)或(20)的任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，血液分析部被配置為通過比較基于阻抗的凝血時間與被限定以便區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者的參考凝血時丨0]來確定凝血程度。
[0231](22)根據(jù)(19)至(21)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，醫(yī)學狀況包括糖尿病、動脈粥樣硬化、癌癥、心臟病、呼吸疾病和外科手術(shù)中的至少一種。
[0232](23)根據(jù)(19)至(22)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，血液分析部被配置為基于血液樣本的阻抗隨時間的變化來確定凝血時間。
[0233](24)根據(jù)(19)至(23)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，血液分析部被配置為，如果凝血時間小于參考凝血時間，則確定凝血程度是否高。
[0234](25)根據(jù)(19)至(24)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，參考凝血時間在包括與所述健康受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第一標準偏差時間的第一平均時間和包括與所述具有所述醫(yī)學狀況的受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第二標準偏差時間的第二平均時間之間。
[0235](26)根據(jù)(19)至(25)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，第一標準偏差基于規(guī)定精度與常數(shù)值組合以區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者。
[0236](27)根據(jù)(19)至(26)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，還包括:
[0237]樣本盒，被配置為保存血液樣本；
[0238]一對電極，被配置為向血液樣本施加電壓；以及
[0239]電源，被配置為向這對電極提供預定頻率的交流電壓。
[0240](28)根據(jù)(19)至(27)中任一項所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，血液測量部被配置為基于阻抗來確定血液樣本的介電常數(shù)。
[0241](29) 一種確定凝血程度的方法，包括:
[0242]測量血液樣本的阻抗；以及
[0243]基于阻抗來確定凝血程度。
[0244](30)根據(jù)(29)所述的方法，其中，確定凝血程度包括比較基于阻抗的凝血時間與被配置為區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者的參考凝血時間。
[0245](31)根據(jù)(29)或(30)的任一項所述的方法，其中，如果凝血時間小于參考凝血時間，則確定凝血程度高。
[0246](32)根據(jù)(29)至(31)中任一項所述的方法，其中，確定凝血程度包括:
[0247]如果凝血時間小于參考凝血時間，則確定凝血程度高；
[0248]如果凝血時間大于參考凝血時間且小于第二參考凝血時間，則確定凝血程度中等；以及
[0249]如果凝血時間大于第二參考凝血時間，則確定凝血程度低。
[0250](33)根據(jù)(29)至(32)中任一項所述的方法，其中，參考凝血時間是第二參考凝血時間的三分之二。
[0251](34)根據(jù)(29)至(33)中任一項所述的方法，其中，參考凝血時間在包括與所述健康受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第一標準偏差時間的第一平均時間和包括與所述具有所述醫(yī)學狀況的受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第二標準偏差時間的第二平均時間之間。
[0252](35)根據(jù)(29)至(34)中任一項所述的方法，還包括:
[0253]在醫(yī)療程序期間定期測量血液樣本的電感；以及
[0254]基于阻抗來確定醫(yī)療程序不同階段的凝血程度。
[0255](36) 一種機器可訪問設備，具有在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令:
[0256]測量血液樣本的阻抗；以及
[0257]基于阻抗來確定凝血程度。
[0258](37)根據(jù)(36)所述的機器可訪問設備，還包括在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令:通過比較基于阻抗的凝血時間與已確定為區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者的參考凝血時間來確定凝血程度。
[0259](38)根據(jù)(36)或(37)的任一項所述的機器可訪問設備，其中，參考凝血時間在與健康受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第一平均時間和與具有醫(yī)學狀況的受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第二平均時間之間。
[0260](39)根據(jù)(36)至(38)中任一項所述的機器可訪問設備，還包括在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令:
[0261]在醫(yī)療程序期間定期測量血液樣本的阻抗；以及
[0262]基于阻抗來確定醫(yī)療程序不同階段的凝血程度。
[0263](40)根據(jù)(36)至(39)中任一項所述的機器可訪問設備，還包括在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令:當凝血時間小于參考凝血時間時，確定凝血程度高。
[0264]本申請包含與2012年4月13日向日本專利局提交的日本優(yōu)先權(quán)專利申請JP2012-091947中公開的主題相關(guān)的主題，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
[0265]本領域技術(shù)人員應該理解，根據(jù)設計需求和其它因素可以進行各種修改、組合、子組合以及改變，只要其在所附權(quán)利要求或其等同內(nèi)容的范圍之內(nèi)即可。
[0266]附圖編號列表
[0267]4 信號處理部
[0268]41測量部
[0269]42分析部。
【權(quán)利要求】
1.一種凝血系統(tǒng)分析儀，包括: 血液測量部，被配置為測量血液樣本的阻抗；以及 血液分析部，被配置為基于所述阻抗來確定凝血程度。
2.如權(quán)利要求1所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述凝血程度包括凝血的增強程度、出血風險、血栓形成風險和凝結(jié)障礙風險中的至少一個。
3.如權(quán)利要求1所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述血液分析部被配置為通過比較基于所述阻抗的凝血時間與被限定以便區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者的參考凝血時間來確定所述凝血程度。
4.如權(quán)利要求3所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述醫(yī)學狀況包括糖尿病、動脈粥樣硬化、癌癥、心臟病、呼吸疾病和外科手術(shù)中的至少一種。
5.如權(quán)利要求3所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述血液分析部被配置為基于所述血液樣本的阻抗隨時間的變化來確定所述凝血時間。
6.如權(quán)利要求3所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述血液分析部被配置為如果所述凝血時間小于所述參考凝血時間，則確定所述凝血程度是否高。
7.如權(quán)利要求3所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述參考凝血時間在包括與所述健康受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第一標準偏差時間的第一平均時間和包括與所述具有所述醫(yī)學狀況的受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第二標準偏差時間的第二平均時間之間。
8.如權(quán)利要求7所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述第一標準偏差基于規(guī)定精度與常數(shù)值組合以區(qū)分所述健康受試者和所述具有所述醫(yī)學狀況的受試者。
9.如權(quán)利要求1所述的凝血系統(tǒng)分析儀，還包括: 樣本盒，被配置為保存所述血液樣本； 一對電極，被配置為向所述血液樣本施加電壓；以及 電源，被配置為向所述一對電極提供預定頻率的交流電壓。
10.如權(quán)利要求1所述的凝血系統(tǒng)分析儀，其中，所述血液測量部被配置為基于所述阻抗來確定所述血液樣本的介電常數(shù)。
11.一種確定凝血程度的方法，包括: 測量血液樣本的阻抗；以及 基于所述阻抗來確定所述凝血程度。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，確定所述凝血程度包括比較基于所述阻抗的凝血時間與被配置為區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者的參考凝血時間。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，如果所述凝血時間小于所述參考凝血時間，則確定所述凝血程度高。
14.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，確定所述凝血程度包括: 如果所述凝血時間小于所述參考凝血時間，則確定所述凝血程度高； 如果所述凝血時間大于所述參考凝血時間且小于第二參考凝血時間，則確定所述凝血程度中等；以及 如果所述凝血時間大于所述第二參考凝血時間，則確定所述凝血程度低。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，參考凝血時間是所述第二參考凝血時間的三分之二。
16.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述參考凝血時間在包括與所述健康受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第一標準偏差時間的第一平均時間和包括與所述具有所述醫(yī)學狀況的受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第二標準偏差時間的第二平均時間之間。
17.如權(quán)利要求11所述的方法，還包括: 在醫(yī)療程序期間定期測量所述血液樣本的電感；以及 基于所述阻抗來確定所述醫(yī)療程序不同階段的所述凝血程度。
18.一種機器可訪問設備，具有在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令: 測量血液樣本的阻抗；以及 基于所述阻抗來確定凝血程度。
19.如權(quán)利要求18所述的機器可訪問設備，還包括在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令:通過比較基于所述阻抗的凝血時間與已確定為區(qū)分健康受試者和具有醫(yī)學狀況的受試者的參考凝血時間來確定所述凝血程度。
20.如權(quán)利要求19所述的機器可訪問設備，其中，所述參考凝血時間在與所述健康受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第一平均時間和與所述具有所述醫(yī)學狀況的受試者的凝血相關(guān)聯(lián)的第二平均時間之間。
21.如權(quán)利要求18所述的機器可訪問設備，還包括在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令: 在醫(yī)療程序期間定期測量所述血液樣本的所述阻抗；以及 基于所述阻抗來確定所述醫(yī)療程序不同階段的所述凝血程度。
22.如權(quán)利要求18所述的機器可訪問設備，還包括在其上存儲的被配置為在被執(zhí)行時使機器至少進行下列操作的指令:當所述凝血時間小于所述參考凝血時間時，確定所述凝血程度高。
【文檔編號】G01N27/02GK104204787SQ201380018666
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2013年3月5日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月13日
【發(fā)明者】林義人, 馬克-奧雷勒·布蘭, 內(nèi)村功 申請人:索尼公司