一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，采用氣相色譜法，同時(shí)檢測(cè)藥物中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺九種有機(jī)溶媒，靈敏度高，重復(fù)性好，精確度高；使用標(biāo)準(zhǔn)加入法，不需要另外的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作內(nèi)標(biāo)物，只需欲測(cè)組分的純物質(zhì)，對(duì)進(jìn)樣量精確度要求低，操作簡(jiǎn)單；采用頂空進(jìn)樣法，避免了直接溶液樣品對(duì)檢測(cè)的干擾和對(duì)色譜柱帶來(lái)的污染；采用程序升溫方法，能有效分離低沸點(diǎn)和高沸點(diǎn)有機(jī)溶媒。
【專利說(shuō)明】一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氣相色譜的檢測(cè)方法，尤其是涉及同時(shí)檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物殘留溶媒是指在原料、輔料或制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用或產(chǎn)生的揮發(fā)性有機(jī)化學(xué)物質(zhì)。這些在生產(chǎn)過(guò)程中未能被完全去除的溶媒，不僅導(dǎo)致藥品的穩(wěn)定性降低影響質(zhì)量，而且病人服用后會(huì)增加毒性和致癌性。人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(InternationalConference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use (ICH))將藥物生產(chǎn)、純化過(guò)程中常用的69種有機(jī)溶媒按照對(duì)人體和環(huán)境的危害程度分為4類。對(duì)于第一、二、三類溶媒，在藥物終產(chǎn)品中的殘留量一定要控制在ICH要求的限度以內(nèi)。
[0003]由于有機(jī)溶媒種類繁多，因此，人們有必要提供一種能夠同時(shí)檢測(cè)多種有機(jī)溶媒的方法以監(jiān)控其含量。
[0004]戴壽灃等人在頂空毛細(xì)管氣相色譜法測(cè)定注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中殘留溶齊[J，海峽藥業(yè)2012，24 (2),53-54中報(bào)道，利用頂空毛細(xì)管氣相色譜法同時(shí)測(cè)定了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉中的甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、正己烷、正丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、環(huán)己烷、正丁醇和甲基異丁基酮14種有機(jī)溶劑。黃念桃等人在HS-SPME-GC法測(cè)定頭孢噻肟鈉中多種有機(jī)溶劑殘留量，中國(guó)醫(yī)藥指南2012，10(16)，77-79中提供了利用頂空固相微萃取-氣相色譜法，同時(shí)測(cè)定了頭孢噻肟鈉中甲醇、乙醇、丙酮、異丁醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯和二甲基乙酰胺這8種溶劑。張紅梅等人在頂空氣相色譜法測(cè)定頭孢噻肟鈉中的殘留溶劑一甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃，黑龍江科技信息，2008，14,203-203中提到，利用頂空氣相色譜法同時(shí)測(cè)定頭孢噻肟鈉中的甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃這5種有機(jī)溶劑殘留量。陳飛等人在頂空氣相色譜法測(cè)定頭孢曲松鈉中有機(jī)溶劑的殘留，福建分析測(cè)試，2010，Voll9 (3)，49-52中報(bào)道，通過(guò)建立頂空氣相色譜法，測(cè)定頭孢曲松鈉樣品中殘留的甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯這7種有機(jī)溶劑。張紅梅等人在頭孢噻肟鈉中三乙胺的測(cè)定，黑龍江醫(yī)藥，2003，16 (5)中提到，用氣相色譜法測(cè)定了頭孢噻肟鈉中三乙胺含量。
[0005]由于氣相色譜分析檢測(cè)有機(jī)溶媒殘留的方法具有特異性，上述文獻(xiàn)中所述的有機(jī)溶媒檢測(cè)方法只能檢測(cè)其文獻(xiàn)中所提到的溶媒殘留，無(wú)法同時(shí)檢測(cè)其他文獻(xiàn)中未提到的有機(jī)溶媒。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于:提供一種同時(shí)檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，以克服現(xiàn)有有機(jī)溶媒檢測(cè)方法無(wú)法滿足需求的缺陷。
[0007]本發(fā)明提供了一種同時(shí)檢測(cè)藥物中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺這9種有機(jī)溶媒的方法。
[0008]本發(fā)明的技術(shù)方案為:
一、色譜條件
色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷(或極性相似)為固定液的毛細(xì)管柱；
載氣:n2 ；
升序升溫:40°c保持4-7min，以20°C /min的速率升溫至150°C，保持5_8min ；
進(jìn)樣口溫度為200°C ；
分流比:1:1 ;
檢測(cè)器:氫火焰離子化檢測(cè)器；
檢測(cè)器溫度為250°c ；
頂空平衡溫度:60°C ;
頂空平衡時(shí)間:30min。
[0009]二、溶液的配制
I對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制
精密稱取甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺，置容量瓶中，加二甲基亞砜(DMSO)溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液A ；
精密量取適量對(duì)照品儲(chǔ)備液A，置量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液B ；
2對(duì)照品溶液的配制
取待測(cè)樣品，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL,密封，作為對(duì)照品溶
液；
3供試品溶液的配制
取待測(cè)樣品，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加DMSO 2mL，密封，作為對(duì)供試品溶液；
三、系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL,置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。取該溶液頂空進(jìn)樣，按上述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，上述色譜條件下各組分均可以得到較好的分離，空白溶劑無(wú)干擾，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺。
[0010]四、定量限
分別取適量甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、三乙胺，精密稱定，用DMSO溶解并制成濃度適宜的溶液，在上述色譜條件下測(cè)定，以S / N=IO計(jì)算定量限。
[0011]五、線性與范圍
按體積梯度精密量取多份對(duì)照品儲(chǔ)備液A，分別置于與對(duì)照品儲(chǔ)備液A份數(shù)相同的多個(gè)等體積容量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，備用。精密量取上述各溶液2mL，置于裝有適量待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，每個(gè)濃度平行制備2份。取上述溶液分別頂空進(jìn)樣，按上述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖。以峰面積A對(duì)濃度C (mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)。
[0012]六、回收率按體積梯度精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A多份，分別置于同體積容量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，備用。精密量取上述各溶液2mL， 置于裝有等量待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，得到3個(gè)濃度的加樣溶液。每個(gè)濃度平行制備3份。取上述溶液及供試品溶液分別頂空進(jìn)樣，按上述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖。
[0013]七、殘留溶媒測(cè)定
精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)加入法以峰面積計(jì)算測(cè)試品中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、三乙胺含量。
[0014]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，一、采用氣相色譜法能夠同時(shí)檢測(cè)甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、三乙胺9種有機(jī)溶媒的含量，靈敏度高，重復(fù)性好，精確度高。
[0015]二、使用標(biāo)準(zhǔn)加入法，不需要另外的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作內(nèi)標(biāo)物，只需欲測(cè)組分的純物質(zhì)，對(duì)進(jìn)樣量精確度要求低，操作簡(jiǎn)單。
[0016]三、本發(fā)明采用頂空進(jìn)樣法，避免了直接溶液樣品對(duì)檢測(cè)的干擾和對(duì)色譜柱帶來(lái)的污染。
[0017]四、采用程序升溫方法，能有效分離低沸點(diǎn)和高沸點(diǎn)有機(jī)溶媒。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0018]圖1進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL，置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，取該溶液頂空進(jìn)樣，按所述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，所述色譜條件下各組分均得到分離，空白溶劑無(wú)干擾，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺；
圖2為甲醇定量限譜圖，取適量甲醇用DMSO溶解并制成濃度適宜的溶液，在所述色譜條件下測(cè)定，以S / N (信噪比)=10計(jì)算出甲醇定量限；
圖3為乙醇定量限譜圖，取適量乙醇用DMSO溶解并制成濃度適宜的溶液，在所述色譜條件下測(cè)定，以S / N (信噪比)=10計(jì)算出乙醇定量限；
圖4為乙腈定量限譜圖；
圖5為丙酮定量限譜圖；
圖6為異丙醇定量限譜圖；
圖7為二氯甲烷定量限譜圖；
圖8為乙酸乙酯定量限譜圖；
圖9為四氫呋喃定量限譜圖；
圖10為三乙胺譜圖；
圖11為濃度20%的線性譜圖，線性與范圍:按體積梯度精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A多份，分別置于多個(gè)等體積容量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，備用；精密量取上述各溶液2mL,置于裝有適量待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，每個(gè)濃度平行制備2份；取上述溶液分別頂空進(jìn)樣，按所述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，以峰面積A對(duì)濃度C (mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)；
圖12為線性80%譜圖；圖13為線性100%譜圖；
圖14為線性120%譜圖；
圖15為線性160%譜圖；
圖16為線性200%譜圖；
圖17為頭孢噻肟鈉樣品中殘留溶媒譜圖；
圖18為美羅培南鈉樣品中殘留溶媒譜圖；
圖19為頭孢西丁樣品中殘留溶媒譜圖；
圖20為二硫丁_樣品中殘留溶媒譜圖；
圖21為阿昔洛韋樣品中殘留溶媒譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019]實(shí)施例1
I儀器與試藥
Agilent6890N氣相色譜儀；Agilent7694E頂空進(jìn)樣器；頭孢噻肟鈉(批號(hào):TS0022)；DMSO為HPLC級(jí)，其余試劑均為分析純。
[0020]2色譜條件
色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(HP-1 60mX530ymX5.0Oym)；
載氣:N2 ；
升序升溫:40°C保持4min，以20°C.min1的速率升溫至150°C，保持6min ；
進(jìn)樣口溫度為2000C (分流比:1:1，柱頭壓7.70psi)；
檢測(cè)器:氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)；
檢測(cè)器溫度:250°C ；
頂空平衡溫度:60°C ;
頂空平衡時(shí)間:30min ；
以DMSO為溶劑。
[0021]3溶液的配制
3.1對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制
精密稱取甲醇0.15g、乙醇0.25g、乙腈0.0205g、丙酮0.25g、異丙醇0.25g、二氯甲烷0.03g、乙酸乙酯0.25g、四氫呋喃0.035g、三乙胺0.016g,置50mL容量瓶中，加DMSO溶解并
稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液A。
[0022]精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A 5mL，置IOOmL容量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液B。
[0023]3.2對(duì)照品溶液的配制
取待測(cè)樣品約0.1g,精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL,密封，作為對(duì)照品溶液。
[0024]3.3供試品溶液的配制
取待測(cè)樣品約0.lg，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加DMSO 2mL，密封，作為供試品溶液。
[0025]4系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL，置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液。取該溶液頂空進(jìn)樣，按上述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺。在上述色譜條件下各組分均可以得到較好的分離，空白溶劑無(wú)干擾，各組分保留時(shí)間及分離度見(jiàn)表1，色譜圖見(jiàn)圖1。
表1各組分保留時(shí)間及分離度測(cè)定結(jié)果
^組分名稱保留時(shí)間: 分離度 1
甲醇4.078-
乙醇5.39414.49
乙腈5.7643.64
[丙酮^ 6.143 ^ 3.44 二
\ 異丙醇6.3962.00
P 二氣甲烷7.289 —^ 7.46
乙酸乙酯9.1721635
四氫呋喃9.7094.59 一
P 三乙胺一_ I1jm —1 ILO^
[0026]5定量限
分別取甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺適量，精密稱定，用DMSO溶解并制成濃度適宜的溶液，在上述色譜條件下測(cè)定，以S / N=IO計(jì)算定量限，結(jié)果見(jiàn)表2，色譜圖見(jiàn)圖2-10。
表2各組份定量限
組分名稱_定量限(ug/ml) [
甲醇5Λ94丨
乙醇5.094
I —乙腈=6.320
[丙酮.=2-467 —
異丙醇12.900
Li 二氯甲烷 J_II 6.600 =
[ 乙δ?乙醒 6-445
P四氫呋喃 1—740
[一三乙胺—一 θ.915_
[0027]6線性與范圍
精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A0.1,0.4,0.5,0.6,0.8、1.0mL，分別置于IOmL量瓶中，用DMSO稀釋至刻度，搖勻，備用。精密量取上述各溶液2mL，置于裝有0.1g待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，每個(gè)濃度平行制備2份。取上述溶液頂空進(jìn)樣，按上述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，數(shù)據(jù)見(jiàn)表3，色譜圖見(jiàn)附圖11-15。以峰面積A對(duì)濃度C (mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)的數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。試驗(yàn)結(jié)果表明在相應(yīng)的濃度范圍內(nèi)，各組份的峰面積與其濃度程良好的線性關(guān)系。表3各組份線性與萡圍測(cè)定結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，采用氣相色譜，同時(shí)檢測(cè)藥物中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺九種有機(jī)溶媒，依序按下述步驟: 步驟一、設(shè)備準(zhǔn)備，采用氣相色譜，色譜條件: 色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷(或極性相似)為固定液的毛細(xì)管柱； 載氣:n2 ； 升序升溫:40°c保持4-7min，以20°C /min的速率升溫至150°C，保持5_8min ； 進(jìn)樣口溫度為200°C -250°C ；
分流比:1: 1-10:1 ； 檢測(cè)器:氫火焰離子化檢測(cè)器； 檢測(cè)器溫度為230°c -300°C ； 頂空平衡溫度:50°C -90°C ； 頂空平衡時(shí)間:20min-40min ； 步驟二、溶液的配制 1)，對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制 : 精密稱取甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺，置容量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液A ； 精密量取適量對(duì)照品儲(chǔ)備液A，置量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液B ； 2)，對(duì)照品溶液的配制 取待測(cè)樣品，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL,密封，作為對(duì)照品溶液； 3)，待測(cè)供試品溶液的配制: 取待測(cè)樣品，精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加二甲基亞砜2mL，密封，作為對(duì)供試品溶液； 步驟三、進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn): 精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL，置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，取該溶液頂空進(jìn)樣，按上述步驟一色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺； 步驟四、定量限: 分別取適量甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、三乙胺，精密稱定，用二甲基亞砜溶解并制成濃度適宜的溶液，在所述色譜條件下測(cè)定，以S / N(信噪t匕)=10計(jì)算定量限； 步驟五、線性與范圍: 按體積梯度精密量取多份對(duì)照品儲(chǔ)備液A，分別置于與儲(chǔ)備液A相等份數(shù)的等體積容量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，備用；精密量取上述各溶液2mL，置于裝有適量待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，每個(gè)濃度平行制備2份；取上述溶液分別頂空進(jìn)樣，按所述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，以峰面積A對(duì)濃度C (mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)；步驟六、回收率: 按體積梯度精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A3份，分別置于同體積容量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻備用，精密量取上述各溶液2mL，置于裝有等量待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，得到3個(gè)濃度的加樣溶液；每個(gè)濃度平行制備3份，取上述溶液及供試品溶液分別頂空進(jìn)樣，按上述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖； 步驟七、殘留溶媒測(cè)定:
精密量取供試品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)加入法以峰面積計(jì)算測(cè)試品中甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、三乙胺含量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，其特征在于:測(cè)定頭孢噻肟鈉中的殘留溶媒，步驟為: 步驟一，色譜條件: 色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(HP-1 60mX530ymX5.0Oym)； 載氣:N2 ； 升序升溫:40°C保持4min，以20°C.min1的速率升溫至150°C，保持6min ； 進(jìn)樣口溫度為2000C (分流比:1:1，柱頭壓7.70psi)； 檢測(cè)器:氫火焰離子化檢 測(cè) 器(FID)； 檢測(cè)器溫度:250°C ； 頂空平衡溫度:60°C ; 頂空平衡時(shí)間:30min ； 以二甲基亞砜為溶劑； 步驟二，溶液的配制: 1)，對(duì)照品儲(chǔ)備液的配制: 精密稱取甲醇0.15g、乙醇0.25g、乙腈0.0205g、丙酮0.25g、異丙醇0.25g、二氯甲烷0.03g、乙酸乙酯0.25g、四氫呋喃0.035g、三乙胺0.016g，置50mL容量瓶中，加二甲基亞砜溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液A ; 精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A 5mL，置IOOmL容量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至IOOmL刻度，搖勻，作為對(duì)照品儲(chǔ)備液B ; 2)，對(duì)照品溶液的配制: 取待測(cè)樣品0.1g,精密稱定，置IOmL頂空瓶中，加對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL,密封，作為對(duì)照品溶液； 3),供試品溶液的配制: 精密稱定取待測(cè)樣品0.lg，置IOmL頂空瓶中，加二甲基亞砜2mL，密封，作為供試品溶液； 步驟三，系統(tǒng)適用性試驗(yàn): 精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液B 2mL，置IOmL頂空瓶中，密封，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，取該溶液頂空進(jìn)樣，按所述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，出峰次序依次為:甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺；步驟四，定量限: 分別取甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃和三乙胺，精密稱定，用二甲基亞砜溶解并制成濃度適宜的溶液，在所述色譜條件下測(cè)定，以S / N=IO計(jì)算定量限； 步驟五，線性與范圍: 精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A按體積梯度分別為0.1,0.4,0.5,0.6,0.8、1.0mL,分別置于IOmL量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻備用；精密量取上述各溶液2mL，置于裝有，0.1g待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，每個(gè)濃度平行制備2份；取上述溶液頂空進(jìn)樣，按上述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖，數(shù)據(jù)見(jiàn)表3 ;以峰面積A對(duì)濃度C (mg/mL)做線性回歸，得到各組份的線性回歸方程和相關(guān)系數(shù)的數(shù)據(jù)； 步驟六，回收率: 精密量取對(duì)照品儲(chǔ)備液A按體積梯度分別為0.4,0.5,0.6mL,分別置于IOmL量瓶中，用二甲基亞砜稀釋至刻度，搖勻，備用；精密量取上述各溶液2mL，置于裝有0.1g待測(cè)樣品的IOmL頂空瓶中，密封，得到3個(gè)濃度的加樣溶液；每個(gè)濃度平行制備3份；取上述加樣溶液及供試品溶液頂空進(jìn)樣，按所述色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖； 步驟七，殘留溶媒測(cè)定結(jié)果:
精密量取頭孢噻肟鈉供試品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)加入法以峰面積計(jì)算，得到頭孢噻肟鈉中所含的各種殘留溶媒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，其特征在于:測(cè)定美羅培南鈉中的殘留溶媒，步驟為: 步驟一，色譜條件:
色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(HP-1 60mX530ymX5.0Oym)； 載氣:N2 ； 升序升溫:40°C保持8min，以20°C /min的速率升溫至150°C，保持8min ； 進(jìn)樣口溫度為2000C (分流比:1:1，柱頭壓7.70psi)； 檢測(cè)器:氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)； 檢測(cè)器溫度:250°C ； 頂空平衡溫度:60°C ; 頂空平衡時(shí)間:30min ； 以二甲基亞砜為溶劑； 按步驟二至步驟六從對(duì)照品溶液配制、供試品溶液配制到回收率要求不變，至步驟七溶媒測(cè)定:
精密量取美羅培南鈉供試品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)加入法以峰面積計(jì)算，測(cè)得美羅培南鈉中含有的殘留溶媒及其含量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，其特征在于:測(cè)定頭孢西丁中的殘留溶媒，步驟為: 步驟一，色譜條件 色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(HP-1 60mX530ymX5.0Oym)； 載氣:N2 ； 升序升溫:40°C保持6min，以20°C /min的速率升溫至150°C，保持5min ； 進(jìn)樣口溫度為2000C (分流比:1:1，柱頭壓7.70psi)；檢測(cè)器:氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)； 檢測(cè)器溫度:250°C ； 頂空平衡溫度:60°C ; 頂空平衡時(shí)間:30min ； 以二甲基亞砜為溶劑； 按步驟二至步驟六從對(duì)照品溶液配制、供試品溶液配制到回收率要求不變，至步驟七溶媒測(cè)定: 精密量取頭孢西丁供試品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)加入法以峰面積計(jì)算，測(cè)得頭孢西丁中含有的殘留溶媒及其含量。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，其特征在于:測(cè)定二硫丁二酸中的殘留溶媒，步驟為: 步驟一，色譜條件: 色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(HP-1 60mX530ymX5.00 μ m)； 載氣:N2 ； 升序升溫:40°C保持7min，以20°C /min的速率升溫至150°C，保持7min ； 進(jìn)樣口溫度為2000C (分 流比:1:1，柱頭壓7.70psi)； 檢測(cè)器:氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)； 檢測(cè)器溫度:250°C ； 頂空平衡溫度:60°C ; 頂空平衡時(shí)間:30min ； 以二甲基亞砜為溶劑； 按序步驟二至步驟六從對(duì)照品溶液配制、供試品溶液配制到回收率要求不變，至步驟七溶媒測(cè)定:
精密量取二硫丁二酸供試品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)加入法以峰面積計(jì)算，測(cè)得二硫丁二酸中含有的殘留溶媒及其含量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種檢測(cè)藥物中多種殘留溶媒的方法，其特征在于:測(cè)定阿昔洛韋中的殘留溶媒，步驟為: 步驟一，色譜條件 色譜柱:100%聚二甲基硅氧烷為固定液的毛細(xì)管柱(HP-1 60mX530ymX5.0Oym)； 載氣:N2 ； 升序升溫:40°C保持4min，以20°C.min1的速率升溫至150°C，保持6min ； 進(jìn)樣口溫度為2000C (分流比:1:1，柱頭壓7.70psi)； 檢測(cè)器:氫火焰離子化檢測(cè)器(FID)； 檢測(cè)器溫度:250°C ； 頂空平衡溫度:60°C ; 頂空平衡時(shí)間:30min ； 以二甲基亞砜為溶劑； 按序步驟二至步驟六從對(duì)照品溶液配制、供試品溶液配制到回收率要求不變，至步驟七溶媒測(cè)定:精密量取阿昔洛韋供試品溶液和對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按標(biāo)準(zhǔn)加入法以峰面積計(jì)算，測(cè)得 阿昔洛韋中含有的殘留溶媒及其含量。
【文檔編號(hào)】G01N30/02GK103487519SQ201310400084
【公開(kāi)日】2014年1月1日 申請(qǐng)日期:2013年9月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月5日
【發(fā)明者】鄭玉林, 沈宏一, 姜文婷, 管海英 申請(qǐng)人:上海新亞藥業(yè)有限公司, 遼寧美亞藥業(yè)有限公司