毛細管流體流動測量及用于其的毛細管流動設備的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及液體流動裝置，特別是作為芯片提供的毛細管測試設備，其包括在下游的會聚點處與第一通道相交的第二通道，從而使兩個通道共用出口并且當?shù)诙ǖ乐械囊后w到達會聚點時，第一通道中的液體流動停止。提供了用于測量液體在第一通道中行進距離的裝置以確定液體流動的程度并且使得能夠與液體中分析物的量相互關聯(lián)。
【專利說明】毛細管流體流動測量及用于其的毛細管流動設備
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及流體流動的控制，特別是，但不完全是，在控制微流體設備中的液體流動中的應用。特別是，提供了一種設備和方法用于定量測量關心的物質(zhì)，例如分析物。
【背景技術】
[0002]微流體系統(tǒng)是便于在整合設備中進行一系列涉及液體的操作和操縱的結(jié)構(gòu)。它們在檢測或測量樣品中關心的物質(zhì)(例如分析物)的化驗中正變得越來越重要，其中它們的特征(包括小型化、試劑使用的減少和在小型的自含式設備中執(zhí)行化驗的所有步驟的能力)是有利的。特別是，微毛細管設備(具有典型地小于Imm的流道)在體外診斷、在作為診斷中的輔助的測量生物流體內(nèi)的分析物的測試和監(jiān)測人和動物的健康護理情況的領域中正在獲得接受。這些設備通常被稱為“芯片實驗室”。
[0003]各種各樣的化驗已經(jīng)應用到微流體系統(tǒng)中，包括涉及凝集、凝結(jié)和顆粒的測量的化驗。在許多這些系統(tǒng)中，樣品與一種或多種試劑在(多個)流道中反應，引起流體的物理性質(zhì)的變化，該變化導致沿著流道的流動的減小或停止，其可以用于確定樣品中分析物的存在和/或濃度。
[0004]US3951606 (Geomet)描述了使用這種方法確定血液凝結(jié)/凝塊時間的定量形式。將樣品與適當?shù)脑噭┗旌喜⑶沂蛊渫ㄟ^重力沿著試管流動，由試劑引起血液凝結(jié)，并且通過在凝結(jié)物導致流動停止之前流體前沿到達多遠的距離來確定凝結(jié)的時間。試管上的刻度幫助測量流動的距離?；诿毠艿氖褂玫念愃品椒ㄓ蒛S2002/0187071 (Portascience公司)描述。類似地，W096/00390描述了確定血液凝結(jié)的微流體設備，其中沿著流道提供刻度作為標記。
[0005]各種專利說明書描述了將流體流動的減小(不僅僅是停止)作為凝集程度的測量而進行測量，因而描述了獲得定量測量的機制。已經(jīng)描述了各種方法以確定流速，包括達到一個或多個設定點的時間。EP483117 (Biotrack)描述了這種系統(tǒng)。
[0006]對于任何基于微流體的化驗，需要時限的控制、流體流動的控制、毛細管中的流體的檢測/測量等。在許多化驗形式中，還需要控制和/或補償樣品性質(zhì)、溫度等的變化。
[0007]針對這些要求開發(fā)了許多機構(gòu)，然而不幸的是許多這些機構(gòu)都是復雜的(通常要求一些形式的儀器或讀數(shù)裝置)，這部分地否定了微流體設備所提供的簡單性的優(yōu)點。到目前為止開發(fā)的大多數(shù)方法都涉及與流體前沿的直接相互作用，這通常增加了系統(tǒng)的復雜性。采用了各種方法控制流體通過毛細管的流動，包括外部推進力的調(diào)節(jié)(例如使流體移動通過流道的外部泵，例如US4244694)，流動的機構(gòu)控制(例如EP01194696 (Gyros)描述了在毛細管中使用一個或多個智能聚合物塞子以控制流動的系統(tǒng))，在尺寸變化處(限制、膨脹、形狀等)調(diào)節(jié)毛細管表面張力(例如參考US2004/0231736、US5286454和US5472671(Nilsson)和US6143248 (Tecan))，和調(diào)節(jié)表面性質(zhì)(疏水區(qū)域、可溶解的障礙等，例如描述于 GB2341924,和 US7615191 ；7445941 ；6271040 ；6143576 ；6019944 ；5885527 ；5458852(Biosite)中)。通常，流體控制涉及這些方面的結(jié)合。在以上現(xiàn)有技術中總結(jié)的所有方法依賴于直接接觸控制裝置的流體。
[0008]因此，有各種方式控制流體在微流體設備中的流動。依賴于外部控制的方式要求額外的復雜性(因而需要額外的成本)，而被動的系統(tǒng)依賴于準確成形或物理處理以進行控制，使得制造更加困難和更不可靠。
[0009]許多凝集化驗依賴于測量流動的停止。然而，在某些情況中，雖然凝塊或凝集反應可以引起流動的堵塞，然而由于強大的毛細管力，流體可以沿著流道繼續(xù)緩慢地“蠕動”。因此，例如，如果設備被放置較長時間，“正”反應可能變成“負”。W02008/025945 (Alere)描述了基于使用兩個或更多毛細管和一個或更多指示區(qū)域的系統(tǒng)，所述毛細管在交叉點會聚，所述指示區(qū)域在液體存在時啟動。一個毛細管(測試狹道)包含(多個)試劑，其在分析物存在時改變液體的流動，另一個毛細管(對照狹道)不包含分析物特效試劑。當流道中的一個或另一個中的流體到達交叉點時，其防止另一個流道中流體的進一步流動，因為其阻止空氣從流道流出。因此，例如，在分析物存在時，測試狹道中的流體將會被阻礙并且因而不會到達位于流道遠處的指示區(qū)域，并且因而沒有信號產(chǎn)生；在分析物不存在時，測試流道中的流體將會到達指示區(qū)域并且產(chǎn)生信號。描述了指示區(qū)域的各種形式和位置，但全都是二元的(即存在或不存在分析物)。
[0010]需要簡單的、固有的機構(gòu)以控制流體流動，同時提供流體流動的定量測量的基礎。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]因此，在本發(fā)明的第一方面中，提供了一種液體流動設備，其包括具有入口的第一通道和具有入口的第二通道，第一和第二通道在下游的會聚點處相交并且具有共同的出口，并且該設備包括用于測量沿著第一通道的液體流動的程度的裝置。
[0012]在本發(fā)明的進一步的方面中，提供了一種毛細管測試設備，其包括具有入口的第一毛細管通道和具有入口的第二毛細管通道，第一和第二毛細管通道在下游的會聚點處相交并且具有共同的出口，并且該設備包括用于測量沿著第一毛細管通道的液體流動的程度的裝置。
[0013]在另一個方面中，提供了一種測量沿著第一通道的液體流動的程度的方法，第一通道在下游的會聚點處與第二通道相交，從而使第一和第二通道具有共同的出口，該方法包括引起或允許液體在第一通道中流動并且引起或允許液體在第二通道中流動至少直到其到達會聚點為止，和一旦第二通道中的液體到達會聚點，就測量第一通道中液體流動的程度。
[0014]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種測量沿著液體流動設備的第一通道的液體流動的程度的方法，其中第一通道從樣品應用區(qū)域延伸到出口并且在下游的會聚點處與從流體應用區(qū)域伸出的第二通道相交，從而使第一和第二通道共用共同的出口，其中該方法包括引起或允許液體在第一通道中流動和引起或允許液體在第二通道中流動至少直到其到達會聚點為止，和一旦第二通道中的液體到達會聚點，就測量第一通道中液體流動的程度。
[0015]因此，在另一個方面中本發(fā)明提供了一種方法，其包括:
[0016]i )提供液體流動設備，其包括具有入口的第一通道和具有入口的第二通道，第一和第二通道在下游的會聚點處相交并且具有共同的出口，并且該設備包括用于測量第一通道中液體流動的程度的裝置；[0017]?)引起或允許液體在第一和第二通道中從各自的入口向著出口流動；
[0018]iii)優(yōu)選地一旦第二通道中的液體到達會聚點，就使用測量裝置確定沿著第一通道的液體流動的程度。
[0019]優(yōu)選地，本發(fā)明的方法進一步包括下述步驟:例如利用將距離和已知樣品的量相互關聯(lián)的圖表，將第一通道中液體流動的程度度與第一通道的液體(樣品)中所關心物質(zhì)的
量相互關聯(lián)。
[0020]在本發(fā)明的另一個方面中，提供了用于測量樣品中所關心物質(zhì)的量的試劑盒，該試劑盒包括如在此定義的液體流動設備，將行進的距離與所關心物質(zhì)的濃度相互關聯(lián)的圖表，并且可選地包括緩沖劑和試劑。
[0021]當液體在第二通道中流動時，假如液體在會聚點的上游，則液體可以在第一通道中流動。然而，當?shù)诙ǖ乐械囊后w到達會聚點時，這將出口與第一通道阻隔開并且防止第一通道中液體的進一步流動，因為空氣不再能從第一通道經(jīng)由共同出口逸出。液體可以繼續(xù)在第二通道中流動。通過安排液體的流速從而使第二通道中的液體在第一通道中的液體到達會聚點之前到達會聚點(由多個因素確定，所述因素包括兩個毛細管通道的幾何形狀和結(jié)構(gòu)以及通路中的液體的粘度)，第二通道中液體的流動可以用于控制第一通道中液體的流動。因此第二通道中的液體間接地對第一通道中的液體流動起作用。
[0022]因此，例如，第一通道中的液體流動可以在第二通道中的液體到達會聚點的時刻停止。這個時刻是第一通道中的液體從入口向著出口流動的程度能夠被測量的適當時間。這是從入口開始行進的距離的測量。這具有下列優(yōu)點:第一通道，典型地是測試通道，中的液體流動停止并且 不會“蠕動”，從而得到更少的錯誤結(jié)果。因此，方法典型地涉及在第二通道中的液體已經(jīng)經(jīng)過會聚點并且第一通道中的流動已經(jīng)停止之后，確定第一通道中液體流動的程度。優(yōu)選地，本發(fā)明的方法可以進一步包括用行進距離的測量結(jié)果來確定樣品中所關心物質(zhì)的量。
[0023]因此，在此所指的通道中流動的程度表示液體沿著通道從入口向著出口行進的距離。
[0024]因此，本發(fā)明提供了準確測量樣品中所關心物質(zhì)的量的非常簡單的裝置。
[0025]通道構(gòu)成包圍系統(tǒng)，以使液體能根據(jù)需要流動。
[0026]測量裝置(或用于測量的機構(gòu))可以包括關于至少第一通道提供的距離標記，從而優(yōu)選地一旦第二通道中的液體到達會聚點，就測量液體行進的距離。
[0027]任何合適的測量裝置或機構(gòu)可以提供在設備中以測量第一通道中的液體行進的程度，并且可以表示距離或分析物濃度(借助于預定的劑量響應而確定)。在測量機構(gòu)包括距離標記的情況中，其可以按照線性、對數(shù)或其它比例尺以任何合適的單位(例如mm、cm、英寸或英寸的分數(shù))而提供。替代地，可以使用機器視覺系統(tǒng)。使用用于視覺讀數(shù)的距離標記提供了簡單、便宜的方法。
[0028]在簡單的情況中，距離標記可以沿著第一通道的至少部分長度而提供。流動的程度可以參考標記通過目測或通過機器視覺系統(tǒng)而確定。優(yōu)選地，距離標記可以沿著第一通道的至少一部分延伸，直到與第二通道的會聚點為止。優(yōu)選地，從通道的入口到與第二通道的會聚點提供距離標記。在有些實施方案中，例如為了標記相對測量結(jié)果，可以關于第三通道提供測量裝置。[0029]在一個實施方案中，測量裝置可以包括指示器，例如用于測量相對的液體流動。指示器優(yōu)選為細長元件，其上提供有距離標記。優(yōu)選地，標記沿著指示器的至少一個長邊提供，以定位成與通道相鄰。優(yōu)選地，指示器可相對于通道移動(優(yōu)選地可滑動)，例如可在設置于設備中的凹槽內(nèi)滑動。指示器可以沿著通道的線性部分而定位，更優(yōu)選地在兩個或更多個通道的線性部分(例如兩個第一通道或第一通道和第二通道)之間。在任何設備中，可以酌情提供兩個或更多指示器。
[0030]替代地，指示器可以相對于通道固定，具有可相對于指示器移動(例如可滑動)的可移動的指針(或其它指示件)。
[0031]為了方便，給指示器提供指針，其可以用于將流體前沿與指示器對齊，以獲得行進距離的準確測量。在任何指示器中可以酌情提供兩個或更多指針。優(yōu)選地，指針可以相對于指示器移動，優(yōu)選地可以相對于其滑動?？梢栽谥甘酒鞯呐c距離標記相對的邊緣上，或者在相同邊緣上，優(yōu)選地在其一端或附近，提供指針或其它指示件。
[0032]在提供凹槽的情況中，在任何一個凹槽中，可以提供兩個或更多指示器。對于任何通道，可以提供兩個或更多指示器。
[0033]還預見到也可以在設備上提供距離標記，其與提供在指示器上的距離標記對齊，從而能夠獲得行進總距離的測量結(jié)果。
[0034]指示器應當足夠長以適應在任何特定設備的使用中預計到的流動差別。在第一通道中的液體流動停止之后，指示器定位成指示件(指針)與液體流的前緣對齊。在這個時刻，可以獲得從入口開始行進的距離的測量結(jié)果。在正在測量相對距離的情況中，然后可以參考測量標記(例如用第二指示件或指針標記液體流的前緣)確定另一個(例如對照)通道中的液體的位置?？梢苿拥闹甘酒魇沟梅治鑫餄舛饶軌蚍浅：唵魏蜏蚀_地被確定而只有很小的錯誤風險。
[0035]因此可以利用本發(fā)明的設備執(zhí)行本發(fā)明的方法。
[0036]本發(fā)明可以用于執(zhí)行各種功能，包括(但不限于):流體流動的調(diào)節(jié)(開始/停止)，(例如化驗的)時限的控制，對于樣品變化例如粘度變化、由于溫度引起的變化等的標準化補償機制，和為液體流動的測量提供基礎。
[0037]因此本發(fā)明在例如以上所述的微流體設備和系統(tǒng)中具有特別的應用，例如用于進行對液體樣品的診斷化驗，所述液體樣品通常是體液，例如血液(全血或血衆(zhòng))、尿液、唾液、腦脊髓液等，液體樣品通常還可以是環(huán)境樣品等，以例如檢測水樣中的細菌。本發(fā)明的進一步應用是測量任何液體(例如油等)的粘度。
[0038]本發(fā)明一般還可應用于液體流動設備，雖然優(yōu)選地應用于毛細管流動設備，并且可應用為以上定義的測試設備。典型地，毛細管通道具有大約Imm或更小的直徑。利用毛細管通道，不要求能源來容許或?qū)崿F(xiàn)液體流動，因此能夠減小復雜性和成本。可以使用更寬的通道，其典型地結(jié)合有泵或真空源以使液體流動，或利用重力流動。
[0039]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的設備可以包括第三通道，其作用是作為對照。第三通道可以與第一通道共用共同的入口，或者可以具有區(qū)分于第一通道的單獨入口。優(yōu)選地，第三(對照)通道與樣品應用區(qū)域流體連通，樣品應用區(qū)域給第一通道進樣。第三通道可以具有區(qū)分于第一和第二通道的共用出口的單獨出口，或者可以共用相同的出口。因此，第三通道可以與第一通道在下游的會聚點處相交，該會聚點與第一和第二通道之間的會聚點相同或不同。如果不同，第三通道優(yōu)選地在第一和第二通道之間的會聚點上游與第一通道相交，從而當?shù)诙ǖ乐械囊后w到達會聚點時，在第一和第三通道兩者中的流體可以同時停止?？梢蕴峁┑谌ǖ阑?qū)φ胀ǖ酪詫悠分g的變化性標準化，例如在粘度方面。優(yōu)選地，第三通道可以包括用于確定第三通道中液體流動的程度的測量裝置。測量裝置可以與第一通道共用，例如提供在兩個通道的平行段之間，或者可以關于每個通道而單獨提供。替代地，兩個或更多第三通道可以共用測量裝置。測量裝置優(yōu)選地是如在此所述的測量裝置，并且優(yōu)選地沿著第三通道的至少一部分延伸，優(yōu)選地從入口延伸到與第一通道上的會聚點對應的點。
[0040]因此，典型地，第一通道是測試通道；第二通道是流體對照通道(例如時限通道)，并且第三通道是參考通道。
[0041]優(yōu)選地，將會在樣品測試裝置中提供計量裝置以控制每個毛細管通路的樣品量，例如與每個毛細管通路關聯(lián)的側(cè)通路，如在此定義的。
[0042]本發(fā)明的設備可以包括單個第一通道或者可以包括兩個、三個、四個、五個或更多的第一通道。在提供兩個或更多第一通道的情況中，每個第一通道可以提供有一組距離標記，或者兩個或更多第一通道可以共用一組距離標記。提供兩個或更多第一通道容許同時測試多種關心的物質(zhì)。
[0043]在提供兩個或更多第一通道的本發(fā)明的實施方案中，可以提供一個或更多第二通道。因此，兩個或更多第一通道可以在會聚點與單個第二通道相交，因此第二通道用于同時控制兩個或更多第一通道中的液體流動。因此，兩個或更多第一通道和一個第二通道可以共用共同的出口。替代地，每個第一通道可以在會聚點與單獨的第二通道相交。設備中的每對第一和第二通道將會共用共同的出口。
[0044]第一和第二通道可以具有共同的入口，其例如由用于接收待測試的樣品和/或測試試劑的容皿構(gòu)成。
[0045]液體測試樣品典型地可能經(jīng)由樣品應用區(qū)域例如以已知量提供給第一通道，以沿著第一通道從入口向著出口流動?？梢詫⒁阎康臏y試樣品提供給設備，以使其流動到第一通道。作為進一步的可能性，設備可以包括計量裝置，其布置成將已知量的樣品供應給第一通道；在這種情況中不必將已知量的樣品供應給設備，而是應當按照至少略多于要求量的量供應樣品。也可以將相同或不同的液體供應給第二通道，在不同液體的情況中，應用到第二通道的液體可以是追趕緩沖劑或適合于在通道中流動的任何其它液體。液體的選擇將取決于設備和方法的目的，以及第二通道的建議用途。如果是追趕緩沖劑，可以在測試樣品之后將其供應給第二通道，并且還可能將其供應給第一通道，以減少要求的測試液體的量。因此在第一和第二通道中的液體可以相同或不同。
[0046]試劑可以提供在一個或更多通道中，優(yōu)選地提供在第一通道中。試劑可以包括與測試樣品反應以引起粘度變化的測試試劑，變化方式取決于樣品中分析物的存在和/或量。例如，這種測試試劑可以提供在第一通道中，例如診斷試劑(如用于凝集化驗中的凝集劑)，用于以已知方式與樣品液體反應。
[0047]對照試劑可以提供在第三通道中，對照試劑具有與測試試劑類似的特性然而不與測試樣品中的分析物反應；然而對照試劑可以與測試樣品中的其它成分反應，例如能夠干擾化驗的物質(zhì)，這具有的有利效果是提供一種用于控制這種干擾物的效果的方式。[0048]試劑可以沉積在通道中或者提供在通道中的艙室內(nèi)。試劑可以以可重構(gòu)的形式或者以固定的形式沉積，任何合適的方法都可以用于將試劑沉積在毛細管通道中。鋪放在毛細管通道中的試劑可以包括例如凝集劑、抗體和標記物。其他試劑包括緩沖劑和任何其它的化驗組分?？梢允褂萌魏魏线m的緩沖劑，例如Ficoll聚合物的溶液，優(yōu)選地為1%重量百分比的Ficoll聚合物在去離子水或蒸餾水中的溶液(Ficoll是商標)，其使得能在樣品量比流經(jīng)整個毛細管系統(tǒng)所需的量更少的情況下執(zhí)行反應以確定測試結(jié)果。
[0049]在毛細管測試設備中，第一毛細管通道典型地包括能夠引起與關心的組分發(fā)生反應的試劑系統(tǒng)。優(yōu)選地，試劑可以沉積在第一測試(化驗)通道中。在上述布置的情況中，試劑系統(tǒng)典型地沉積在第一毛細管通道中。優(yōu)選地，任何測試試劑沉積在與第二通道的相交點的上游。
[0050]在此，入口典型地意指與樣品或流體應用區(qū)域(即在通道的相同端)流體連通的進入孔，優(yōu)選地為直接的流體連通。因此，入口是液體進入通道的進入口。如果處于間接的連通中，其優(yōu)選地經(jīng)由非毛細管通路或裝置。入口優(yōu)選地提供在通道的近端，出口在遠端，盡管入口也可以提供在沿著通道長度的一個或多個位置，例如用于在通路中沉積試劑或者在那里提供分岔的(會聚的)流道或通道。入口必須具有使其能接收液體的尺寸。優(yōu)選地，對于毛細管測試設備，入口的開口直徑在2和4_的范圍中，優(yōu)選在I和2_之間。對于其它應用，可以預見更大或更小的入口。
[0051]典型地，提供了出口以例如典型地通過毛細管力或通過原動力使流動能夠通過通路，從而使空氣可以離開通路。出口可以提供在通道的遠離入口的遠端(在通道的遠離樣品或流體應用區(qū)域的相對端)，從而使液體從入口向著出口流動。一個或多個出口可以提供在沿著通道長度的一個或多個位置。出口可能不需要容納通過該出口的液流。優(yōu)選地，出口能夠容納通過該出口的氣流，足以維持通過相應通道的液體流動。對于毛細管測試設備，出口可以具有比入口更小的尺寸。出口的開口直徑可以典型地在0.5mm和4mm之間，更優(yōu)選在0.75和2_之間。對于其它設備，更大或更小的出口是可能的。出口典型地僅僅與通路流體連通。
[0052]出口和入口可以具有圍繞周界的升高的裙部，出口在其中心。
[0053]共同的出口可以通向出口通路(其方便地是毛細管通道)，其可以通向容皿，例如用作貯槽的容皿。
[0054]第一、第二和第三通道可以具有相同或不同的內(nèi)部構(gòu)造，例如在橫截面積、橫截面輪廓等方面。第二通道的形式，例如其幾何形狀和內(nèi)部結(jié)構(gòu)將取決于其在化驗中的目的。
[0055]每個第一、第二或第三通道沿其長度可以具有恒定或變化的橫截面。
[0056]在本發(fā)明中，毛細管通道可以具有任何合適的幾何形狀，典型地由排列類型規(guī)定。例如，通路可以是直的、彎的、蛇形的、U形的等。毛細管通路的橫截面構(gòu)形例如可以選自下列可能形式的范圍:三角形、梯形、正方形、長方形、圓形、橢圓形、U形等。毛細管通路可以具有任何合適的尺寸。用于本發(fā)明中的毛細管通路的典型尺寸是0.1mm到Imm深，更優(yōu)選地0.2mm-0.7mm深。流道的寬度可以具有與深度類似的尺寸。在流道是V形的情況中，例如，剖面可以是等邊三角形，每個邊具有0.1和Imm之間，更優(yōu)選0.2和0.7mm之間的長度。
[0057]本發(fā)明的液體流動設備方便地形成微流體系統(tǒng)的一部分，S卩，便于一系列涉及液體的操作和操縱在整合的設備中進行的構(gòu)造。這些設備一般包括一系列包含在基體中或安裝在其上的流體特征(例如通道、艙室、容皿等)，基體為流體特征提供支撐。
[0058]流體流動控制設備優(yōu)選地可應用于任何毛細管通道設備，并應用于要求輸送或控制一種或多種液體的各種微流體應用。因此，其可應用于微流體設備，包括例如芯片實驗室技術。流體流動控制設備可以與依靠毛細管作用以外的其它原動力來驅(qū)動流體流動的設備結(jié)合提供，優(yōu)選地作為整合設備提供。在這些實施方案中，在此提及的毛細管作用和毛細管通路包括在其范圍內(nèi)的任何適用的流體流動作用或通路。
[0059]本發(fā)明優(yōu)選用于基于采樣的化驗，其中測量的液體量被從更大的量中取出并化驗。本發(fā)明特別適合用于化驗樣品液體的特定組分。雖然其可能適合于生物學和非生物學應用，然而其特別適合于前者。因此，本發(fā)明優(yōu)選用于化驗生物樣品的特定組分，例如分析物。典型地，可以使用本發(fā)明的化驗是基于微流體的化驗，包括例如基于凝集的化驗和基于凝結(jié)的化驗，特別是血液測試化驗，如血細胞比容化驗?；瀮?yōu)選是定量的。本發(fā)明可以適合于采用任何液體樣品。使用本發(fā)明化驗的優(yōu)選生物樣品是血液(全血或血漿)和尿液。
[0060]本發(fā)明在具有一個或多個毛細管通道的毛細管測試設備中得到具體應用，所述毛細管測試設備用于測試在本領域中公知的液體樣品(例如血液或其它體液)中所關心組分的存在，例如診斷化驗，如在W02004/083859和W02006/046054中公開的凝集化驗。
[0061]基體可以采用各種形式，包括但不限于滑動件、圓盤、芯片等。任何合適的材料都可用于基體。塑料，包括但不限于聚苯乙烯、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)等，通常用于微流體設備中。如果基體材料是疏水的，其可以通過各種方式，包括但不限于化學處理、涂層、等離子處理等而制成親水的。選擇促進親水性而不會干擾微流體設備中進行的任何反應的方式是重要的。
[0062]可以通過各種方式在基體中產(chǎn)生設備的流體特征，包括但不限于模制、壓紋、機構(gòu)加工、激光燒蝕、光刻等。通常優(yōu)選模制或壓紋以批量生產(chǎn)統(tǒng)一的設備。通常，通過在基體的表面中形成為凹痕的特征，然后在表面上施加密封件形成包圍系統(tǒng)而產(chǎn)生流體特征。任何合適的密封件和密封裝置可以用于形成完成的微流體特征。在有些實施方案中，微流體系統(tǒng)的親水表面是由密封件帶來的。這可以通過使用親水(或處理成親水)的密封材料，或者通過使用親水的粘合劑安裝密封件而獲得。
[0063]在被設計用作時限裝置的一個實施方案中，第一通道包括測試徑并且第二通道包括時限徑，其中設計和選擇通道和(多種)液體從而使第二通道中的液體在所需的預定時間之后到達會聚點，因而這個時間確定液體(典型地是測試樣品例如血樣，可能隨后是追趕緩沖劑)在第一通路中流動的時間。這個實施方案例如可以用于通過測量在預設時間內(nèi)在第一通道中的流動程度而測量測試液體的粘度。這可以用于例如測量血細胞比容的化驗中。測試的時間長度可以通過調(diào)節(jié)第二通道的幾何形狀和構(gòu)造而設定，其中第二通道可能比第一通道顯著更長(和具有更大的容積)，例如通過具有一部分的蛇形形式，而第一通道是線性的形式或主要是線性的形式。
[0064]在設計提供參考對照的另一個實施方案中，第一通道包括測試徑并且第三通道包括參考徑(或?qū)φ?。第一和第三通道優(yōu)選地在徑長度、內(nèi)部截面、構(gòu)造等方面彼此類似，以便具有相同或基本相同的流動性質(zhì)，例如彼此形成為鏡像。通道方便地具有共同的入口，例如樣品容皿，測試液體被供應給樣品容皿以傳遞到兩個通道，可能隨后有追趕緩沖劑。這種實施方案例如可以用于提供參考流速從而使內(nèi)源性樣品粘度的變化不會影響結(jié)果。這例如在凝集化驗中可能是有用的，其中在第一通道中提供凝集劑并且在第三通道中提供對照試劑或沒有試劑。
[0065]如在此定義的，另一個實施方案具有第一、第二和第三通道，并且可以結(jié)合以上討論的實施方案的時限和參考功能。在這種情況中，設備進一步包括具有入口的第三通道，其中第一和第三通道在下游的會聚點處相交以形成共同的出口通道，其中第二通道在另外的會聚點處與所述共同的出口通道相交，并且第一、第二和第三通道都具有共同的出口。會聚點和另外的會聚點可以放置成彼此非常接近，有效地起單個會聚點的作用。替代地，第一、第二和第三通道可以在兩個或更多不同的會聚點處彼此相交。所有這些布置在功能上都是等同的。第二通道典型地用作時限徑以在預定時間之后同時停止第一和第三通道中的液體流動，該預定時間由在第二通道中到達所述另外的會聚點的液體流動確定，其中第一和第三通道分別典型地用作測試和參考徑，如上所述。
[0066]在其中要求測量第一和第三通道中的液體的相對流動(例如其中第一和第三通道用作測試和參考徑)的實施方案中，通道方便地包括并排、平行、線性的測量部分，通道上游部分具有相應的形式并且具有彼此相同或基本相同的流動性質(zhì)。
[0067]設備可以是一次性設備的形式，用于在單次使用之后丟棄。
[0068]毛細管測試設備方便地包括模制的塑料構(gòu)件，例如呈在其一個表面上具有凹槽的總體上平面元件的形式，以當被蓋子元件密封時限定(多個)毛細管通路。
[0069]設備優(yōu)選地包括容皿，其(例如在通道的與樣品和/或流體應用區(qū)域相同的端)與樣品和/或流體應用區(qū)域流體連通，容皿可以包括通向通道的樣品應用孔。容皿可以具有適合于接收和保留液體樣品的任何合適的形狀和尺寸。容皿可以(完全或部分)由設備、由流體流動控制設備或由流體分配裝置提供。容皿可以包括特征，例如微型立柱，以幫助樣品液體流入毛細管通道。合適的特征將是本領域技術人員已知的。
[0070]在本發(fā)明的例如其中用毛細管作用使液體樣品在通路中移動的實施方案中，可以提供流體分配裝置。優(yōu)選地，流體分配裝置包括待分配流體的可破裂的密封容器、用于破裂容器并且釋放內(nèi)容物的破裂裝置，容器和破裂裝置布置成在容器完好的第一位置和容器破裂的第二位置之間發(fā)生相對運動。分配裝置能夠按照已知量可靠地分配流體，已知量由容器內(nèi)容物確定，甚至是少量，如1000微升或更少，500微升或甚至更少。
[0071]本發(fā)明的設備因此能夠易于操作，易于輸送預定量的流體，并且能夠被不熟練的人可靠地使用。
[0072]可以在毛細管通道中提供一個或多個檢測區(qū)域，以例如幫助測量行進距離或流體前沿在通道中的位置。檢測裝置可以包括視窗。
[0073]通過使處理流體通過通路以在通路的內(nèi)表面上留下表面涂層，可以處理設備的毛細管通道以改進通過其中的液體樣品的流動。因此，設備的毛細管通道可以在其內(nèi)表面上包括處理流體的涂層。
[0074]涂層典型地通過下列方式起作用:將通路的內(nèi)表面和樣品流體之間的任何排斥最小化，同時優(yōu)選地不與任何樣品、流體或其組分發(fā)生主動結(jié)合或?qū)嵸|(zhì)反應。優(yōu)選地，與未處理的通路相比，表面涂層增加通路的親水性。涂層例如可以通過下列方式起作用:在被處理通路的內(nèi)表面上形成層，與被處理通路的表面聚合，或浸入被處理通路的材料中。
[0075]處理流體可以是液體或氣體，但典型地是液體，優(yōu)選地具有合適的親水性，例如表面活性劑。合適的材料是本領域技術人員公知的，并且例如包括常用于此目的的聚山梨醇酯，特別是被稱為Tween (Tween是商標)的聚氧乙烯山梨醇酐材料,例如Tween20 (聚氧乙烯(20)山梨醇酐月桂酸酯)、Tween60 (聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)、Tween80(聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯)。這些材料典型地以稀釋水溶液的形式使用，例如0.1到10%，典型地1%體積百分比或更少，典型地在去離子水中，盡管可以改為使用其它溶劑，例如異丙醇(IPA)。
[0076]本發(fā)明提供了如在此所述的毛細管通道設備。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0077]現(xiàn)在通過參考附圖進行說明的方式描述本發(fā)明，其中:
[0078]圖1是表示根據(jù)本發(fā)明的液體流動設備的一個實施方案的示意圖；
[0079]圖2是表示根據(jù)本發(fā)明的液體流動設備的另一個實施方案的示意圖；
[0080]圖3是表示根據(jù)本發(fā)明的液體流動設備的又一個實施方案的示意圖；
[0081]圖3A按照放大比例顯示了圖3的實施方案的一部分；和
[0082]圖4按照放大比例顯示了圖3和3A的實施方案的變型的一部分。
[0083]圖5是表不圖3和3A的實施方案的另一個變型的不意圖；和
[0084]圖6是圖5的布置的示意截面圖。
[0085]圖7顯示了對于各種樣品在hct和到達狹道3末端(距離毛細管的起點280mm)的時間之間的關系。
[0086]圖8顯示了對于30_50%hct樣品和PBS追趕緩沖劑在行進距離和消耗時間之間的關系。
[0087]圖9顯示了在使用本發(fā)明的原型測試設備和方法測量的距離和通過標準離心方法(Hettich, Haematokrit210)確定的一系列全血樣品的血細胞比容之間的關系。
[0088]圖10顯示了對于0%和25%D_ 二聚物測試流道、對照流道和PBS的流動曲線。
[0089]圖11是顯示具有第一和第二通道的本發(fā)明設備的變型的示意圖。
【具體實施方式】
[0090]附圖示意性地(且沒有按照比例)表示了呈毛細管流動測試設備的形式的根據(jù)本發(fā)明的液體流動設備的實施方案，其構(gòu)成了用于(定性或定量地)測試液體樣品中所關心組分的存在的微流體設備的實例，所述液體樣品通常是體液，例如血液(全血或血漿)、尿液、唾液、腦脊髓流體等。
[0091]圖1示出了包括總體上長方形的平面元件10的設備，該元件10具有限定了構(gòu)成包圍系統(tǒng)的相連的容皿和通路的形式。其包括試劑容皿12，第一毛細管通路14和第二毛細管通路16從試劑容皿12伸出。樣品口 18提供在第一通路14中，在容皿12下游與其略微間隔開。通路14和16在下游在會聚點20處合并或相交，形成共同的下游或遠端出口毛細管通路22，該毛細管通路22通向構(gòu)成貯槽的容皿24。出口通路22和容皿24 —起構(gòu)成第一和第二通路的共同出口。第一通路14包括主要的線性部分，一系列距離測量標記26構(gòu)成沿著這個部分的邊緣提供的測量計。第二通路16包括蛇形部分28，從而使第二通路16(從容皿12延伸到會聚點20)比第一通路14 (從容皿12延伸到會聚點20)更長。[0092]元件10適當?shù)厥莿傂缘耐该魉芰喜牧?例如聚碳酸酯)的元件，其中方便地通過注射成型形成容皿和通路等。
[0093]設備可以用于控制發(fā)生在第一通路14中的液體流動的時間長度，其中第一通路構(gòu)成測試徑而第二通路16構(gòu)成時限徑。
[0094]為了進行測試，將已知量的測試液體，例如血液樣品，經(jīng)由樣品口 18加入設備中。液體將在兩個方向上沿著第一通路14流動。液體將僅僅在上游流動至試劑容皿12為止；毛細管力會將液體保持在通路14內(nèi)并且不容許液體流入容皿12。液體將通過毛細管力在下游方向上向著會聚點20流動，在第一毛細管通路14中產(chǎn)生已知量的測試液體的靜態(tài)液柱。
[0095]為了開始測試，經(jīng)由試劑容皿12將試劑，典型地是追趕緩沖劑，加入設備中。試劑通過毛細管力沿著第一和第二毛細管通路流動，在第一通路(測試徑)中推動其前方的測試液體。在兩個通道的每一個中的流動速率取決于液體(測試液體或試劑)的粘度、通路的橫截面積以及通路的幾何形狀。例如，當在足夠彎曲的角周圍行進時，毛細管流動會減慢。
[0096]液體將會繼續(xù)沿著兩個通路14和16流動直到通路之一中的液體到達會聚點20。設備的設計(在第一和第二通路的長度、橫截面積和構(gòu)造方面)和追趕緩沖劑或其它試劑的選擇(在相對于測試液體粘度的粘度方面)使得第二通路16 (時限徑)中的液體到達會聚點
20。這使得第一通路14 (測試徑)中的液體停止流動，因為此時防止了空氣在下游從通路(經(jīng)由出口通路22和貯槽24)逸出。液體可以繼續(xù)在第二通路16中沿著出口通路22流動從而收集在貯槽24中。
[0097]測試徑中的液體流動的程度可以用測量計26確定。這可以通過目測、憑借簡單的視覺檢查或者利用適當?shù)膬x器完成。
[0098]設備和測試可以調(diào)節(jié)為在測試徑中產(chǎn)生所需的液體流動測試持續(xù)時間。
[0099]因此本發(fā)明的設備可以用于控制測試的時間。例如，這可以用于測量測試液體的粘度。
[0100]因此一個應用是在測量血細胞比容的化驗中。血液樣品的粘度主要取決于紅血球的濃度，濃度越高，粘度就越高，因此血液在給定時間內(nèi)行進的距離越短。經(jīng)由樣品口 18將已知量的抗凝血液的樣品加入設備中。替代地，可以加入全血，在口 18中提供抗凝劑。然后經(jīng)由容皿12將粘度比全血低的追趕緩沖劑加入設備中，液體流動如上所述地發(fā)生，以容許在測試徑中流動預定的時間。測試血液樣品在這個時間內(nèi)行進的距離取決于血液樣品的粘度(因此取決于血細胞比容濃度)。通過參考適當校準的測量標記26確定測試血液樣品在測試徑中行進的距離，能夠確定血細胞比容水平。
[0101]因此設備非常簡單且易于使用。測量可以通過目測進行，不需要任何儀器或讀數(shù)器。不需要能源或操作者介入來控制流體流動。
[0102]如上所述的設備典型地包括尺寸為大約IOOmmX50mm的元件,其中毛細管通路具有大約0.5mm的最大截面尺寸。這適合用于小的樣品量，例如大約10到15微升，其可以使用手指針刺設備收集。
[0103]設備用于單次使用,在使用后丟棄。
[0104]圖2示出了總體上類似于圖1的設備的測試設備的另一個實施方案。圖2的設備包括總體上長方形的平面元件40，其具有限定了相連的容皿和通路的形式。其包括樣品/試劑容皿42，第一毛細管通路44 (測試徑)和第二毛細管通路46 (參考徑)從樣品/試劑容皿42伸出，通路44和46在下游在會聚點48處合并以形成出口通路50，出口通路50通向構(gòu)成貯槽的容皿52。第一和第二通路作為彼此的鏡面而形成，具有相同的路徑方向和長度并且具有相同的截面輪廓從而使兩個通路具有相同的長度和體積。沿著第一毛細管通路44的部分長度提供了構(gòu)成測量計的一系列距離測量標記54。
[0105]設備可以用于提供參考并且因此補償樣品粘度的任何變化。這能夠有助于某些診斷化驗，例如凝集化驗，如在W02004/083859和W02006/046054中公開的。在這種情況中，第一通路44 (測試徑)包括沉積在通路中的試劑系統(tǒng)(其以56示意性地表示)，其能引起與樣品中所關心組分的凝集反應。第二通路46 (參考徑)包括沉積在通路中的對照試劑(其以58示意性地表示)，其不會引起凝集反應(或者可能沒有試劑存在于參考徑中)。
[0106]在設備的使用中，將已知量的測試液體，例如血液樣品，經(jīng)由容皿42加入設備中。液體將會通過毛細管力沿著第一和第二通路流動，經(jīng)過試劑56和58。其后典型地加入追趕緩沖劑。
[0107]如果關心的組分存在于樣品中，凝集將會發(fā)生在測試徑中而不在參考徑中發(fā)生，凝集程度取決于樣品中的組分濃度。凝集增加了測試液體的粘度并且以與組分濃度相關的方式減慢測試徑中流動的速率。當參考徑中的更快流動的液體到達會聚點48時，測試徑中的流動停止。測試液體到達會聚點的時間尤其取決于樣品的內(nèi)源性粘度。測試液體在這個時間內(nèi)在測試徑中行進的距離尤其取決于液體的內(nèi)源性粘度和由凝集引起的粘度增力口。然而，由于參考徑有效地糾正了內(nèi)源性粘度，所以在測試徑中行進的距離表明了樣品液體中所關心組分的濃度。這可以利用適當校準的測量標記54確定。
[0108]一旦流體流動停止，測試徑中的端點將會保持不變，因而不要求使用者在整個化驗中持續(xù)監(jiān)測流體流動(而在基于時限的測量中要持續(xù)監(jiān)測)，并且不需要儀器或能源。
[0109]圖3示出了有效結(jié)合圖1和2的實施方案的特征的測試設備的另一個實施方案。
[0110]圖3的設備包括總體上長方形的平面元件60，其具有限定了相連的容皿和通路的形式。其包括構(gòu)成接收試劑的主要艙室的第一容皿62，和構(gòu)成接收樣品的次要艙室的第二、較小的容皿64，容皿62和64通過第一毛細管通路66連接。彼此形成為鏡像的第二毛細管通路68和第三毛細管通路70從容皿64伸出，這兩條通路在第一會聚點72合并以形成第四毛細管通路74，該第四毛細管通路74構(gòu)成共同的下游或遠端出口通路。沿著通路68、70的長度分別提供構(gòu)成測量計的一系列距離測量標記76、78。第五毛細管通路80從第一容皿62伸出，其具有蛇形部分82，并且在第二會聚點84與第四通路合并以形成第六毛細管通路86，該第六毛細管通路86構(gòu)成共同的下游或遠端出口，通向構(gòu)成貯槽的容皿88。
[0111]通路68構(gòu)成測試徑(并且包括以90表示的測試試劑)，通路70構(gòu)成參考徑(并且包括以92表示的對照試劑，或者沒有試劑)，正如在圖2的實施方案中那樣，例如容許樣品粘度變化的補償。通路80構(gòu)成時限徑，正如在圖1的實施方案中那樣，容許控制在測試徑68和參考徑70中發(fā)生的液體流動的時間長度。
[0112]在設備的使用中，將已知量的測試液體，例如血液樣品，加入樣品容皿64中，隨后將試劑，例如追趕緩沖劑，加入到容皿62中。時限徑80中的流體流動取決于試劑的粘度，到達第二會聚點84所花費的時間(這決定了總化驗時間)取決于流道80的長度和幾何形狀以及粘度。參考徑中的樣品流速取決于樣品的內(nèi)源性粘度，而測試徑中的樣品流速取決于內(nèi)源性粘度和通過與測試試劑90 (典型地是凝集劑)反應所引起的粘度變化。通過利用測量標記76和78比較在時限徑確定的時間內(nèi)在測試徑和參考徑中行進的距離，可以獲得關于樣品液體中所關心組分的信息。
[0113]這個實施方案應用于需要控制準確的化驗時間和補償樣品粘度的任何變化的情況。例如，在凝結(jié)化驗中，通過觀察在凝結(jié)停止流體流動之前樣品能夠沿著毛細管移動多遠的距離，可以確定樣品凝結(jié)發(fā)生的時間。然而，行進的絕對距離將會取決于凝結(jié)發(fā)生的時間和樣品的內(nèi)源性粘度(特別是當嘗試確定全血的凝結(jié)時間時)。通過使用如圖3中的3個流道的設備，能夠?qū)崿F(xiàn)對時間和粘度兩者的控制。測試徑包含凝結(jié)或凝塊試劑90，而參考徑保持為空或包含不會引起凝結(jié)的對照試劑92。
[0114]圖4示出了圖3和3A的實施方案的變型，其中第一會聚點72和第二會聚點84有效地重合，通路68和70都與通路80在基本上相同的點94合并。這個變型并不影響功能。
[0115]圖5和6示出了圖3和3A的實施方案的另一個變型，其中相應的對象具有相同的附圖標記。代替距離測量標記76和78，這個實施方案包括細長的指示器(cursor)96，其可滑動地容納在形成于平面元件60的上表面中的細長凹槽98中，細長凹槽98位于毛細管通路68 (測試徑)和毛細管通路70 (參考徑)之間并且與其平行延伸。沿著指示器邊緣靠近測試徑68提供測量標記100，指針102從指示器的下游端向著參考徑70延伸。
[0116]如以上關于圖3和3A所述的那樣使用設備。在通路68和70中的液體流動停止之后，其由時限通路80中的流動所決定，指示器放置成指針102與參考徑70中的液體流的前緣對齊。液體在測試徑68中的位置隨后能夠通過參考測量標記100確定。測量標記可以代表距離，該距離隨后能夠用于確定樣品中所關心組分的濃度。替代地，標記可以代表分析物濃度，其借助于預定劑量響應而確定，使得分析物濃度能被直接讀取?；瑒拥闹甘酒魇沟媚軌蚍浅：唵吻覝蚀_地確定分析物濃度而只有很小的錯誤風險。
[0117]滑動的指示器布置可以以各種方式進行改進，例如沿著指示器的邊緣與參考徑70相鄰地提供測量標記，和在指示器的相對邊緣上在其上游端處或附近提供指針(或等同物)。
[0118]圖11示出了包括總體上長方形的平面元件100的設備，其具有限定了構(gòu)成包圍系統(tǒng)的相連的容皿和通路的形式。其包括裝載口 101，第一毛細管通路102和第二毛細管通路103從裝載口 101伸出，通路102和103在下游在會聚點104合并或相交。沿著這個部分的邊緣提供構(gòu)成測量計的一系列距離測量標記105。第一通路102包括額外的部分106，從而使第一通路106比第二通路102更長。
[0119]元件100適當?shù)厥莿傂缘耐该魉芰喜牧?例如聚碳酸酯)的元件，其中方便地通過注射成型形成容皿和通路等。
[0120]設備可以用于控制發(fā)生在第一通路102中的液體流動的時間長度，其中第一通路構(gòu)成測試徑而第二通路103構(gòu)成時限徑。
[0121]為了進行測試，將已知量的測試液體，例如血液樣品，經(jīng)由口 101加入設備中。液體沿著第一通路102流動。液體將通過毛細管力在下游方向上向著會聚點104流動，在第一毛細管通路102中產(chǎn)生已知量的測試液體的靜態(tài)液柱。
[0122]為了開始測試，將試劑，典型地是追趕緩沖劑，加入設備中。試劑通過毛細管力沿著第一和第二毛細管通路流動，在第一通路(測試徑)中推動其前方的測試液體。在兩個通道的每一個中的流動速率取決于液體(測試液體或試劑)的粘度、通路的橫截面積以及通路的幾何形狀。例如，當在足夠彎曲的角周圍行進時，毛細管流動會減慢。
[0123]液體將會繼續(xù)沿著兩個通路102和103流動直到通路之一中的液體到達會聚點104。設備的設計(在第一和第二通路的長度、橫截面積和構(gòu)造方面)和追趕緩沖劑或其它試劑的選擇(在相對于測試液體粘度的粘度方面)使得第二通路103 (時限徑)中的液體到達會聚點1040。這使得第一通路102 (測試徑)中的液體流動停止，因為此時防止了空氣在下游從排出口 104逸出。
[0124]測試徑中液體流動的程度可以利用測量計105確定。這可以通過目測、憑借簡單的視覺檢查或者利用適當?shù)膬x器完成。
[0125]SM
[0126]以下的實例1-3描述了使用本發(fā)明定量全血樣品的血細胞比容(血紅細胞濃度的體積百分比)的測試和設備的開發(fā)。實例4和5描述了使用本發(fā)明定量全血樣品中的D-二聚物分析物(交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)物)的測試和設備的開發(fā)，其中使用了自體凝集免疫測定。
[0127]實例I
[0128]起初，建立血細胞比容(hct)和流速之間的關系。包括由聚碳酸酯模制的平面芯片的實驗測試設備用于這些研究，平面芯片包含兩個蛇形的毛細管徑。毛細管徑具有V形截面(535um寬)，每個毛細管徑具有460mm的總長度，布置為通過U形彎道連接的5個平行直段。在近端是用于加入流體的裝載口。
[0129]將抗凝全血樣品(檸檬酸鹽磷酸鹽葡萄糖抗凝劑)的血細胞比容調(diào)節(jié)為覆蓋從30%-50%的范圍，并且將每種的20uL樣品加入裝載口，隨后是300uL的追趕緩沖劑(磷酸鹽緩沖的鹽水PH7.4，PBS)。流體前沿到達每個狹道末端的時間被記錄。圖7顯示了對于各種樣品在hct和到達狹道3末端(距離毛細管的起點280mm)的時間之間的關系。正如所看到的，在30%和50%之間，在時間和距離之間有明顯的線性關系(R2=0.95)。
[0130]實例2
[0131]為了確定合適的測試設備的尺寸，處理來自實例I的數(shù)據(jù)以將行進的距離與具有不同血細胞比容的樣品所消耗的時間進行比較。另外，還繪制了在沒有樣品時追趕緩沖劑行進的距離，以容許確定時限流道的長度。圖8顯示了對于30-50%hct樣品和PBS追趕緩沖劑在行進距離和消耗時間之間的關系。表A顯示了樣品前沿在90和120秒到達的距離，其利用圖8中所示的線性回歸方程計算。
[0132]表A
[0133]
【權利要求】
1.一種液體流動設備，包括具有入口的第一通道和具有入口的第二通道，所述第一和第二通道在下游的會聚點處相交并且具有共同的出口，并且該設備包括用于測量沿著所述第一通道的液體流動的程度的裝置。
2.根據(jù)權利要求1所述的液體流動設備，其用于定量測量液體中關心的物質(zhì)，其中所述液體流動設備是毛細管測試設備，其包括具有入口的第一毛細管通道和具有入口的第二毛細管通道，所述第一和第二通道在下游的會聚點處相交并且具有共同的出口，并且該設備包括用于測量沿著所述第一毛細管通道的液體流動的程度的裝置。
3.根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的液體流動設備，其中測量裝置包括至少關于所述第一通道提供的距離標記，以測量液體行進的距離。
4.根據(jù)權利要求3所述的液體流動設備，其中沿著第一通道基本上從所述入口到與第二通道的會聚點提供所述距離標記。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項所述的液體流動設備，其中所述測量裝置包括細長的指示器，所述指示器具有沿著其至少一個長邊提供的距離標記，并且定位成與第一通道的至少一部分長度平行。
6.根據(jù)權利要求5所述的液體流動設備，其中所述細長的指示器相對于第一通道可滑動。
7.根據(jù)權利要求5或6所述的液體流動設備，其中所述細長的指示器設有一個或多個用于與通道中的液體的前緣對齊的指示件。
8.根據(jù)權利要求5至7中任一項所述的液體流動設備，其中所述指示器提供在所述液體流動設備的凹槽中，并且優(yōu)選地在所述凹槽內(nèi)可滑動。
9.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，包括用作參考通道的第三通道，用于將樣品之間的變化標準化。
10.根據(jù)權利要求9所述的液體流動設備，其中所述第三通道與所述第一通道共用共同的入口。
11.根據(jù)權利要求9或10中任一項所述的液體流動設備，其中所述第三通道在下游的會聚點處與所述第一通道相交。
12.根據(jù)權利要求11所述的液體流動設備，其中所述第二通道在第一和第三通道的會聚點下游的會聚點處與所述第一通道相交，從而當所述第二通道中的液體到達與第一通道的會聚點時，第一和第三通道中的液體流動可以同時停止。
13.根據(jù)權利要求9至12中任一項所述的液體流動設備，其中關于所述第三通道提供測量裝置。
14.根據(jù)權利要求13所述的液體流動設備，其中在第一通道和第三通道之間共用所述測量裝置，并且所述測量裝置布置成測量在所述第一通道和所述第三通道中的液體之間的行進的距離的相對差別。
15.根據(jù)權利要求14所述的液體流動設備，其中所述測量裝置是如權利要求4至8中任一項所定義的裝置。
16.根據(jù)權利要求15所述的液體流動設備，其中所述指示器設置在兩個或更多通道的線性部分之間。
17.根據(jù)權利要求9至16中任一項所述的液體流動設備，其中所述第一通道和第三通道在幾何形狀和結(jié)構(gòu)方面是基本上相同的。
18.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，包括兩個或更多第一通道和用于確定每個第一通道中液體流動的程度的測量裝置。
19.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，包括一個或多個通道中的試劑，例如測試試劑或?qū)φ赵噭?br> 20.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，其中通道是直的、彎的、蛇形的或U形的，或其組合；并且，其中通道的截面構(gòu)形選自三角形、梯形、正方形、長方形、圓形、橢圓形或U形。
21.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，包括計量裝置以控制供應給每個通道的液體量。
22.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，其是芯片。
23.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，包括與樣品和/或流體應用區(qū)域流體連通的容皿。
24.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，包括流體分配裝置。
25.根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，包括通道中的一個或多個檢測區(qū)域。
26.根據(jù)前述 權利要求中任一項所述的液體流動設備，其中至少一個通道被處理以改進通過其中的液體樣品的流動。
27.一種用于定量測量液體中所關心物質(zhì)的試劑盒，該試劑盒包括根據(jù)前述權利要求中任一項所述的液體流動設備，結(jié)合有將第一通道中液體行進的程度與存在于液體中的關心的物質(zhì)的量相互關聯(lián)的圖表；并且可選地包括緩沖劑和/或試劑。
28.一種測量沿著第一通道的液體流動的程度的方法，所述第一通道在下游的會聚點處與第二通道相交，其中第一和第二通道具有共同的出口，該方法包括引起或允許液體在所述第一通道中流動并且引起或允許液體在所述第二通道中流動至少直到其到達會聚點為止，和一旦所述第二通道中的液體到達所述會聚點，就測量所述第一通道中液體流動的程度。
29.根據(jù)權利要求28所述的測量沿著液體流動設備的第一通道的液體流動的程度的方法，其中所述第一通道從樣品應用區(qū)域延伸到出口并且在下游的會聚點處與從流體應用區(qū)域伸出的第二通道相交，從而使第一和第二通道共用共同的出口，其中該方法包括引起或允許液體在所述第一通道中流動和引起或允許液體在所述第二通道中流動至少直到其到達所述會聚點為止，和一旦所述第二通道中的液體到達所述會聚點，就測量所述第一通道中的液體行進的距離。
30.根據(jù)權利要求28所述的測量沿著液體流動設備的第一通道的液體流動的程度的方法: i )提供液體流動設備，其包括具有入口的第一通道和具有入口的第二通道，第一和第二通道在下游的會聚點處相交并且具有共同的出口，并且該設備包括用于測量第一通道中液體流動的程度的裝置； ?)引起或允許液體在第一和第二通道中從各自的入口向著所述出口流動； iii)優(yōu)選地一旦所述第二通道中的液體到達所述會聚點，就使用所述設備的所述測量裝置確定液體沿著所述第一通道行進的距離。
31.根據(jù)權利要求28至30中任一項所述的方法，用于定量測量液體中所關心的物質(zhì)，該方法優(yōu)選地進一步包括下述步驟:利用將距離和已知樣品的量相互關聯(lián)的圖表，將液體在所述第一通道中行進的距離與所述第一通道的液體(樣品)中所關心物質(zhì)的量相互關聯(lián)。
32.根據(jù)權利要求28至31中任一項所述的方法，用于測量液體中所關心物質(zhì)的量，優(yōu)選地其中所述物質(zhì)是血細胞比容。
33.一種根據(jù)權利要求28至32中任一項所述的用于執(zhí)行定時化驗的方法，包括: i)提供液體流動設備，其中通過調(diào)節(jié)所述第二通道的幾何形狀和結(jié)構(gòu)來設定測試的時間長度； ii)引起或允許液體在第一通道和第二通道中流動； iii)測量在預設時間內(nèi)在所述第一通道中的流動的程度，所述預設時間由所述第二通道中的液體到達與所述第一通道的會聚點所花費的時間確定。
34.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中所述設備包括第三通道，并且ii)包括引起或允許液體在第一、第二和第三通道中流動；和ii)包括確定在第一和第三通道中的液體行進程度的差別；iii)將行進的距離與所述液體中所關心物質(zhì)的量相互關聯(lián)。
35.根據(jù)權利要求28至34中任一項所述的方法，其中所述設備是如權利要求1至26的任一項中所定義的設備。
【文檔編號】G01N11/04GK103842796SQ201280034856
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年5月25日 優(yōu)先權日:2011年6月1日
【發(fā)明者】伊恩·威廉姆森, 杰拉德·約翰·阿蘭 申請人:卡柯洛塑料技術有限公司