專利名稱：診斷和治療腦炎或癲癇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及利用富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng)(LGIl)的抗體來診斷和治療對象的自身免疫腦炎或癲癇的方法。
背景技術(shù)：
邊緣葉腦炎是一種導(dǎo)致包括海馬、丘腦、下丘腦和杏仁體在內(nèi)的腦邊緣系統(tǒng)的炎癥的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病?；加羞吘壢~腦炎的患者通常出現(xiàn)記憶喪失、癲癇發(fā)作和/或精神錯亂。包括邊緣葉腦炎在內(nèi)的腦炎分為兩大類:感染性腦炎，其由感染性物質(zhì)通常是病毒對腦的直接侵入引起；以及自身免疫腦炎，其由人自身的免疫系統(tǒng)對自身的反應(yīng)引起。自身免疫邊緣葉腦炎可以是副腫瘤性邊緣葉腦炎(PLE)或非副腫瘤性邊緣葉腦炎(NPLE)。直到20世紀(jì)90年代中期，大部分非病毒邊緣葉腦炎的病例被視為副腫瘤性的。副腫瘤性邊緣葉腦炎(PLE)在一小部分患有特定癌癥的人中發(fā)生。患有PLE的大部分對象最后證實患有肺、胸腺、乳房或睪丸的癌癥。在許多病例中，PLE可以通過測試血液中的一組副腫瘤性自身抗體中的一種來診斷。如果有效地檢測和治療癌癥，可以改善或至少穩(wěn)定疾病狀況。在許多病例中，NPLE歸因于血液中靶向鉀通道的特異性抗體，稱為電壓門控鉀通道(VGKC)抗體相關(guān)的腦炎。這種類型的NPLE據(jù)認(rèn)為導(dǎo)致鉀通道數(shù)目減少，降低神經(jīng)元突觸傳遞的控制。自身免疫腦炎的準(zhǔn)確診斷是特別重要的，因為該疾病施用免疫抑制藥物如類固醇是可以治療的。亟需基于細(xì)胞的測定，其中用自身抗原轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞充當(dāng)用于檢測患者血清或CSF中的抗體的明確免疫細(xì)胞化學(xué)測定的底物。在過去，許多開發(fā)用VGKC的Kv亞基轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的測定的嘗試都?xì)w于失敗。目前，VGKC抗體相關(guān)的腦炎利用基于1251- α -樹眼鏡蛇毒素標(biāo)記的VGKC(樹眼鏡蛇毒素結(jié)合Kvl.1、Kvl.2和Kvl.6)的免疫沉淀技術(shù)來診斷。然而，這種測試既不準(zhǔn)確，又不是特異性的。因此，亟需用于診斷和治療自身免疫腦炎或癲癇發(fā)作的改進(jìn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
在一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷對象的腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指示自身免疫腦炎，從而診斷所述對象的所述腦炎。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷對象的與自身免疫腦炎相關(guān)的隱性腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指不所述對象中存在所述隱性腫瘤，并且所述腫瘤是所述自身免疫腦炎的原因。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷對象的癲癇的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指示所述對象中腫瘤的存在，并且所述腫瘤是所述癲癇的原因，從而診斷所述對象的所述癲癇。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷患有癲癇的對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指示所述對象中腫瘤的存在，從而診斷患有所述癲癇的所述對象的所述腫瘤。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種治療對象的自身免疫腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:通過測試所述對象體液的LGIl的抗體來檢測與所述自身免疫腦炎相關(guān)的腫瘤，其中所述體液中所述抗體的存在指示所述對象中所述腫瘤的存在，并且所述腫瘤是所述自身免疫腦炎的原因；和治療所述腫瘤。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種檢測LGIl的抗體的方法，其中所述抗體的檢測使得用免疫療法治療癲癇或腦炎。通過以下詳述和附圖本發(fā)明的其他特征和優(yōu)勢會變得明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解這些詳述和具體實施例僅示例本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，因為本發(fā)明精神和范圍中的各種變化和修飾根據(jù)所述詳述對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。


專利或申請文件包含至少一個彩色附圖。本專利或?qū)＠暾埞_連同彩色附圖的拷貝由專利局應(yīng)請求和支付所需費用的情況下提供。圖1:患有邊緣葉腦炎并且具有歸因于VGKC的抗體的患者血清的免疫沉淀。具有歸因于VGKC的抗體的患者的抗體與培養(yǎng)的存活、不可滲透、大鼠海馬神經(jīng)元的細(xì)胞表面反應(yīng)(A):比例尺=10 μ m。祀抗原的免疫沉淀和質(zhì)譜證實所述抗原為LGI1。通過兩個患者血清(pl，p2)進(jìn)行的大鼠神經(jīng)元細(xì)胞表面免疫沉淀物的免疫印跡證實這些沉淀物特異性地與LGIl的商業(yè)抗體反應(yīng)。圖c對應(yīng)于使用對照血清的沉淀。圖2:患者抗體與單獨表達(dá)LGIl或者與其受體ADAM22和ADAM23相關(guān)的HEK293細(xì)胞的反應(yīng)性。表達(dá)所示蛋白的HEK293細(xì)胞用患者血清(頂欄)、LGI1的商業(yè)抗體(第一欄)、HA-tag(2-5欄，HA-tag存在于ADAM22和ADAM23中)和Kvl.1 (最后一欄)免疫染色。合并的反應(yīng)性示于患者抗體的底欄中，所述抗體識別單獨表達(dá)的LGIl或與其受體ADAM22或ADAM23共表達(dá)的LGI1。當(dāng)LGIl與ADAM22或ADAM23共表達(dá)時觀察到反應(yīng)性的共定位。使用對照血清樣品的類似研究示于b。比例尺=20 μ m。圖3:患者的抗體與結(jié)合至ADAM22或ADAM23的可溶性LGIl的反應(yīng)性。將表達(dá)ADAM22或ADAM23的HEK293細(xì)胞用包含可溶性LGIl的培養(yǎng)基處理，然后用患者血清處理?；颊叩目贵w識別結(jié)合至ADAM22或ADAM23的LGIl (第一和第二列)，但是不識別不表達(dá)這些受體的HEK293細(xì)胞(第三列)。第四和第五列表示無反應(yīng)性的對照血清。比例尺=20 μ m。圖4:用LGIl免疫吸附患者的血清消除了與大鼠腦的反應(yīng)性。用LGIl免疫吸附之前(a)和之后(b)，用患有邊緣葉腦炎并且具有歸因于VGKC的抗體的的患者的血清免疫染色的大鼠腦。比例尺=300 μ m。圖5:患者的抗體與Lgil-null小鼠的腦缺乏反應(yīng)性。用4名患有邊緣葉腦炎并且具有歸因于VGKC的抗體的患者的血清溫育的野生型(a-d)和Lg1-null小鼠(e_h)的腦切片。注意到患者的抗體與Lg1-null小鼠的腦缺乏反應(yīng)性。比例尺=500μηι。圖6:Lgil_null小鼠的腦表達(dá)Kvl.1。用兔抗LGIl抗體(1: 500稀釋，上部泳道)和小鼠抗Kvl.1單克隆抗體(底部泳道)探針標(biāo)記的野生型和Lgil-null小鼠的腦的海馬蛋白提取物(50 μ g/道)的免疫印跡。在Lgil-null小鼠中保留Kvl.1的表達(dá)。圖7:通過1251- α -樹眼鏡蛇毒素RIA呈陽性但是不存在LGIl抗體的患者血清與CASPR2反應(yīng)。用來自以下患者的血清(左欄)免疫染色的表達(dá)CASPR2的ΗΕΚ293細(xì)胞:(a)患有嚴(yán)重腦炎和癲癇發(fā)作的患者；(b)患有神經(jīng)性肌強(qiáng)直的患者；(c)患有莫旺氏綜合征的患者；和(d)正常對象。中間的欄示出與兔抗CASPR2抗體對應(yīng)的反應(yīng)性，并且最后的欄示出合并的反應(yīng)性。所有3名患者的血清與表達(dá)CASPR2的細(xì)胞反應(yīng)，而對照與之不反應(yīng)。比例尺=20 μ m。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及利用LGIl的抗體來診斷或治療對象的自身免疫腦炎或癲癇的方法。在一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷對象的腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指示自身免疫腦炎，從而診斷所述對象的所述腦炎。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷對象的與自身免疫腦炎相關(guān)的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指示所述對象中存在隱性腫瘤，并且所述腫瘤是所述自身免疫腦炎的原因。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷對象的癲癇的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指示所述對象中腫瘤的存在，并且所述腫瘤是所述癲癇的原因，從而診斷所述對象的所述癲癇。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷患有癲癇的對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的生物學(xué)樣品；和測試所述生物學(xué)樣品以確定LGIl的抗體的存在，其中所述生物學(xué)樣品中所述抗體的存在指示所述對象中腫瘤的存在，從而診斷患有所述癲癇的所述對象的所述腫瘤。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種治療對象的自身免疫腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:通過測試所述對象體液的LGIl的抗體來檢測與所述自身免疫腦炎相關(guān)的腫瘤，其中所述體液中所述抗體的存在指示所述對象中所述腫瘤的存在，并且所述腫瘤是所述自身免疫腦炎的原因；和治療所述腫瘤。在一實施方案中，本發(fā)明提供一種確定對象的腦炎的原因的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體，從而確定對象的腦炎的原因。在另一實施方案中，體液中LGIl的表位的抗體的存在指示腦炎具有自身免疫病因。在另一實施方案中，體液中LGIl的功能性結(jié)構(gòu)域(如癲癇相關(guān)的重復(fù)結(jié)構(gòu)域)的抗體的存在指示腦炎具有自身免疫病因。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物促進(jìn)識別自身免疫腦炎的嚴(yán)重形式，其通常響應(yīng)治療。在另一實施方案中，本申請所述的方法和組合物強(qiáng)調(diào)這樣的觀點，即自身免疫可以影響行為，特別地LGIl的抗體可以改變情緒，或者在一實施方案中，可以改變記憶、意識，或者在其他獨立實施方案中，可以改變它們的組合。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種確定對象的自身免疫腦炎的原因的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象的體液的LGIl的抗體，從而確定對象的自身免疫腦炎的原因。在另一實施方案中，抗體的存在指示對象中腫瘤的存在。在另一實施方案中，腫瘤是自身免疫腦炎的原因。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷對象的自身免疫腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的功能性結(jié)構(gòu)域的抗體，從而診斷所述對象的所述自身免疫腦炎。本申請所述方法中所用的生物學(xué)樣品為通過本發(fā)明的方法測試的體液，在另一實施方案中，其為腦脊液(CSF)。在另一實施方案中，體液為血漿。在另一實施方案中，體液為本領(lǐng)域已知的任何其他類型的液體。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，生物學(xué)樣品為血液、血清，或者在另一實施方案中為其組合。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物的腦炎為自身免疫腦炎。在一實施方案中，自身免疫腦炎為副腫瘤性腦炎。在另一實施方案中，自身免疫腦炎為非副腫瘤性腦炎。在另一實施方案中，自身免疫腦炎為副腫瘤性自身免疫腦炎。在另一實施方案中，自身免疫腦炎為非副腫瘤性、自身免疫腦炎。在另一實施方案中，自身免疫腦炎為本領(lǐng)域已知的任何其他類型的自身免疫腦炎。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在一實施方案中，通過本申請所述的方法診斷的副腫瘤性抗-LGIl腦炎的頻率是未知的。在另一實施方案中，副腫瘤性抗-LGIl腦炎通常是未發(fā)現(xiàn)的。這可能是由于使得這種病癥在副腫瘤性腦炎中獨特的幾個特性，包括，在一實施方案中的短期記憶喪失，或者另一實施方案中的具有顯著精神表現(xiàn)的不尋常行為，或者另一實施方案中的正常或異常MRI結(jié)果，其在75%的病例中由內(nèi)側(cè)顳葉中增加的T2或FLAIR信號組成，或者另一實施方案中的胸腺或肺的腫瘤的存在。在一實施方案中，表現(xiàn)出上述癥狀的任何對象利用本申請所述的方法進(jìn)行診斷。在另一實施方案中，自身免疫腦炎為邊緣葉腦炎。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與邊緣性功能障礙相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與邊緣性功能障礙無關(guān)。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案.
在一實施方案中，邊緣葉腦炎導(dǎo)致感覺缺陷，其主要特征在于快速且嚴(yán)重的短期記憶喪失。在另一實施方案中，患者表現(xiàn)出晚期成年型亞急性腦炎，主要影響邊緣性區(qū)域，在一實施方案中具有癌癥跡象。在一實施方案中，術(shù)語“邊緣葉腦炎”指表現(xiàn)出與胸腺腫瘤或肺癌相關(guān)的嚴(yán)重短期記憶喪失和癡呆的對象。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物的自身免疫腦炎與癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與癡呆相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與精神病癥狀相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與認(rèn)知的異常相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與行為的異常相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與健忘相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與記憶缺陷相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與記憶問題相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與構(gòu)成雅-克病的綜合征相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與降低水平的意識相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與腦或脊髓的任何部分的功能障礙相關(guān)。在另一實施方案中，自身免疫腦炎與任何上述癥狀或病癥的組合相關(guān)。每種類型的腦炎代表本發(fā)明分別的實施方案。在一實施方案中，自身免疫腦炎與腫瘤相關(guān)。在一實施方案中，為肺的腫瘤或者胸腺的腫瘤。在另一實施方案中，腫瘤為胸腺腫瘤。在另一實施方案中，腫瘤為睪丸腫瘤。在另一實施方案中，與腦炎相關(guān)的癌癥為宮頸癌腫瘤。在另一實施方案中，癌癥為頭頸癌腫瘤。在另一實施方案中，癌癥為乳腺癌腫瘤。在另一實施方案中，癌癥為生殖器癌癥腫瘤。在另一實施方案中，癌癥為黑素瘤。在另一實施方案中，癌癥為肉瘤。在另一實施方案中，癌癥為惡性腫瘤。癌癥為淋巴瘤。在另一實施方案中，癌癥為白血病。在另一實施方案中，癌癥為間皮瘤。在另一實施方案中，癌癥為神經(jīng)膠質(zhì)瘤。在另一實施方案中，癌癥為生殖細(xì)胞腫瘤。在另一實施方案中，癌癥為絨毛膜癌。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，癌癥為胰腺癌。在另一實施方案中，癌癥為卵巢癌。在另一實施方案中，癌癥為胃癌。在另一實施方案中，癌癥為胰臟的癌性病變。在另一實施方案中，癌癥為肺腺癌。在另一實施方案中，癌癥為結(jié)直腸腺癌。在另一實施方案中，癌癥為肺鱗狀腺癌。在另一實施方案中，癌癥為胃腺癌。在另一實施方案中，癌癥為卵巢表面上皮腫瘤(例如其良性、增殖性或惡性變體)。在另一實施方案中，癌癥為口腔鱗狀細(xì)胞癌。在另一實施方案中，癌癥為非小細(xì)胞肺癌。在另一實施方案中，癌癥為子宮內(nèi)膜癌。在另一實施方案中，癌癥為膀胱癌。在另一實施方案中，癌癥為頭頸癌。在另一實施方案中，癌癥為前列腺癌。在另一實施方案中，癌癥為急性骨髓性白血病(AML)。在另一實施方案中，癌癥為為骨髓增生異常綜合征(MDS)。在另一實施方案中，癌癥為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。在另一實施方案中，癌癥為維爾姆斯瘤。在另一實施方案中，癌癥為白血病。在另一實施方案中，癌癥為淋巴瘤。在另一實施方案中，癌癥為促纖維增生性小圓細(xì)胞腫瘤。在另一實施方案中，癌癥為間皮瘤(如惡性間皮瘤)。在另一實施方案中，癌癥為胃癌。在另一實施方案中，癌癥結(jié)腸癌。在另一實施方案中，癌癥為肺癌。在另一實施方案中，癌癥為乳腺癌。在另一實施方案中，癌癥為生殖細(xì)胞腫瘤。在另一實施方案中，癌癥為卵巢癌。在另一實施方案中，癌癥為子宮癌。在另一實施方案中，癌癥為甲狀腺癌。在另一實施方案中，癌癥為肝細(xì)胞癌。在另一實施方案中，癌癥為甲狀腺癌。在另一實施方案中，癌癥為肝癌。在另一實施方案中，癌癥為腎癌。在另一實施方案中，癌癥為卡波西肉瘤。在另一實施方案中，癌癥為肉瘤。在另一實施方案中，癌癥為另一惡性腫瘤或肉瘤。在另一實施方案中，腫瘤為本領(lǐng)域已知的任何類型的腫瘤。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種確定對象的癲癇的原因的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體，從而確定所述對象的所述癲癇的原因。在另一實施方案中，抗體指示對象中腫瘤的存在。在另一實施方案中，腫瘤是癲癇的原因。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物的癲癇為特發(fā)性癲癇。在另一實施方案中，癲癇響應(yīng)糖皮質(zhì)激素、IgG-耗盡療法，包括血漿交換或血漿去除和靜脈內(nèi)免疫球蛋白(IVIG)。在另一實施方案中，癲癇與部分性癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與簡單部分性癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與全面性癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與失神發(fā)作(癲癇小發(fā)作)癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與肌陣攣癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與強(qiáng)直陣攣(癲癇大發(fā)作)癲癇發(fā)作相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與韋斯特綜合征相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與倫-加綜合征相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇與本領(lǐng)域已知的其他綜合征相關(guān)。在另一實施方案中，癲癇具有未知的原因。在另一實施方案中，癲癇為本領(lǐng)域已知的任何其他類型的癲癇。每種類型的癲癇代表本發(fā)明分別的實施方案。在另一實施方案中，自身免疫腦炎、癲癇等的“原因”指病癥的主要原因。在另一實施方案中，該術(shù)語指病癥的促成原因。在另一實施方案中，該術(shù)語指間接原因。在另一實施方案中，該術(shù)語指通過腫瘤誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答的原因。在另一實施方案中，該術(shù)語指病癥的顯著原因。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷患有腦炎的對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體，從而診斷患有所述腦炎的對象的腫瘤。在另一實施方案中，抗體的存在指示對象中腫瘤的存在。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種檢測患有腦炎的對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體，從而檢測患有所述腦炎的對象的腫瘤。在另一實施方案中，抗體的存在指示對象中腫瘤的存在。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷患有癲癇的對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體，從而診斷患有所述癲癇的對象的腫瘤。在另一實施方案中，抗體的存在指示對象中腫瘤的存在。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在一實施方案中，本發(fā)明提供一種檢測患有癲癇的對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體，從而檢測患有所述癲癇的對象的腫瘤。在另一實施方案中，抗體的存在指示對象中腫瘤的存在。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在一實施方案中，本發(fā)明的提供一種診斷或檢測對象的LGIl-介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體，從而診斷或檢測所述對象的LGIl-介導(dǎo)的疾病。本申請的發(fā)明人驚訝且意想不到地發(fā)現(xiàn)，LGIl是之前歸因于電壓門控鉀通道(VGKC)的邊緣葉腦炎的自身抗原。免疫沉淀和質(zhì)譜表明，患者的抗體識別LGI1，一種神經(jīng)元分泌蛋白，其與突觸前ADAM23和突觸后ADAM22跨突觸地相互作用。用LGIl轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞的特異性免疫染色證實，所有患者的血清或CSF而不是對照識別LGIl。用LGIl及其配體ADAM22或ADAM23共轉(zhuǎn)染改變改善抗體檢測的反應(yīng)性的模式。在另一實施方案中，本發(fā)明提供一種診斷或檢測對象的ADAM22或ADAM23-介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括以下步驟:測試所述對象體液的LGIl的抗體的抗體，從而診斷或檢測所述對象的ADAM22或ADAM23-介導(dǎo)的疾病。在一實施方案中，本發(fā)明提供一種治療對象的自身免疫腦炎的方法。在一實施方案中，所述方法包括以下步驟:通過測試對象體液的LGIl的抗體來檢測與自身免疫腦炎相關(guān)的腫瘤，其中所 述抗體的存在指示所述對象中所述腫瘤的存在，并且所述腫瘤是所述自身免疫腦炎的原因。在另一實施方案中，所述方法包括治療所述腫瘤的步驟。在另一實施方案中，腫瘤在早期階段進(jìn)行治療。在一實施方案中，治療所述腫瘤的步驟包括除去所述腫瘤。在另一實施方案中，治療所述腫瘤的步驟包括放療。在另一實施方案中，治療所述腫瘤的步驟包括除去所述腫瘤聯(lián)合放療。在另一實施方案中，治療所述腫瘤的步驟包括化療。在另一實施方案中，治療所述腫瘤的步驟包括除去所述腫瘤聯(lián)合化療和放療。在一實施方案中，LGIl蛋白具有如下所示的序列:
MZ￡ER3KRM3 NAC:PIKRIA Y'LCLLSALL 11ESKKPAKP KCPAVCTCTK DNALCENARS60
I R:V FjV: S1SFVRSGF: 3ISEGS~LFT 3LQLLLF:￡ X3~DV:3EDA FIGLPHLEYL120
FIEMNIKS: 3 ￡:FRGLKS LIHLSLM腿 LQILPIOHK C-L:S::WDI R3KSJNCLCK180
LSWLViWLGH IKA:VEDIYC IGPFEYIKRK HSLSSKCJD CIIIEiAKSQ DL YQ￡LSID240
TiSYLNDiYV VIAQPFTGKC IiLEWDHvZK IFRKYEXI:G 13IWCKFIV IE:QLYV:VA300
QIFSGSHIYK fCSFAXKFK IQKE=KIR XPNDIETFXI i^KWYFWAD 3SKAGFI:IY 360 KWNGKGFrSH QSLHFiYREC IsIWiLlTm QTLR: H:I L3SSSQRFVI Y2WMMCLF420
TKQ:DIPXME DVYAVKHFSV KGDVYXLTR JIGD3KWKW SGS3FQD:QR MFSRGSWFQ480
PIQINNYQYA I1GSDYSFTQ VWDAZKM 'YKFQSim^Q APR2F:EV3I NK3.NTIFA3S540
FIGN:QIYKH VIVDL￡A557
SEQ ID NO: 2)在另一實施方案中，LGIl的氨基酸序列是SEQ ID N0:2的同系物。在另一實施方案中，LGIl的氨基酸序列是SEQ ID NO:2的變體。在另一實施方案中，LGIl的氨基酸序列是SEQ ID N0:2的異構(gòu)體。在另一實施方案中，LGIl的氨基酸序列是SEQ ID N0:2的片段。每一可能性代表了本發(fā)明獨立的實施方案。在另一實施方案中，LGIl由具有以下序列的核苷酸序列編碼:
權(quán)利要求
1.一種診斷對象的自身免疫腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品；和測試所述樣品的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng) (LGIl)的抗體，其中所述樣品中所述抗體的存在指示所述自身免疫腦炎，從而診斷所述對象的所述自身免疫腦炎。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述自身免疫腦炎為副腫瘤性自身免疫腦炎。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述自身免疫腦炎為抗-LGIl腦炎。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述自身免疫腦炎為非副腫瘤性自身免疫腦炎。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述自身免疫腦炎包括邊緣葉腦炎。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述自身免疫腦炎與病理性癥狀相關(guān)。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述癥狀為癲癇發(fā)作、精神病癥狀、認(rèn)知和行為異常、降低的意識水平、通氣不足、健忘或記憶缺陷，或其組合。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述自身免疫腦炎與腫瘤相關(guān)。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述腫瘤為胸腺瘤或者肺或其他器官的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述LGl包含SEQID NO:2所示的氨基酸序列。
11.一種診斷對象的與自身免疫腦炎相關(guān)的隱性腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品；和測試所述樣品的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng) (LGIl)的抗體，其中所述樣品中所述抗體的存在指示所述對象中所述隱性腫瘤的存在，并且所述腫瘤是所述自身免疫腦炎的原因。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述自身免疫腦炎為副腫瘤性自身免疫腦炎。
13.權(quán)利要求11的方法，其中所述自身免疫腦炎為抗-LGIl腦炎。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述自身免疫腦炎為非副腫瘤性自身免疫腦炎。
15.權(quán)利要求11的方法，其中所述自身免疫腦炎包括邊緣葉腦炎。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述自身免疫腦炎與病理性癥狀相關(guān)。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述癥狀為癲癇發(fā)作、精神病癥狀、認(rèn)知和行為異常、降低的意識水平、通氣不足、健忘或記憶缺陷，或其組合。
18.權(quán)利要求11的方法，其中所述腫瘤為胸腺瘤或者肺或其他器官的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。
19.權(quán)利要求11的方法，其中所述LGl包含SEQID NO: 2所示的氨基酸序列。
20.一種診斷對象的癲癇的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品；和測試所述樣品的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng) (LGIl)的抗體，其中所述樣品中所述抗體的存在指示所述癲癇，從而診斷所述對象的所述癲癇，其中所述LGl包含SEQID NO:2所示的氨基酸序列。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述抗體的存在進(jìn)一步指示所述對象中存在腫瘤，并且所述腫瘤是所述癲癇的原因，從而診斷所述對象的所述癲癇。
22.—種診斷患有癲癇的對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟:獲得來自所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品；和測試所述樣品以確定富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng)(LGIl)的抗體的存在，其中所述樣品中所述抗體的存在指示所述對象中存在腫瘤，從而診斷患有所述癲癇的所述對象的所述腫瘤。
23.一種治療對象的自身免疫腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:通過測試所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng) (LGIl)的抗體來檢測所述自身免疫腦炎，其中所述樣品中所述抗體的存在指不所述對象中所述自身免疫腦炎的存在；和治療所述自身免疫腦炎。
24.一種治療對象的自身免疫腦炎的方法，所述方法包括以下步驟:通過測試所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng) (LGIl)的抗體來檢測與所述自身免疫腦炎相關(guān)的腫瘤，其中所述樣品中所述抗體的存在指示所述對象中存在腫瘤，并且所述腫瘤是所述自身免疫腦炎的原因；和治療所述腫瘤。
25.一種治療對象的癲癇的方法，所述方法包括以下步驟:通過測試所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng)(LGIl)的抗體來檢測所述癲癇，其中所述樣品中所述抗體的存在指示所述對象中所述癲癇的存在；和治療所述癲癇。
26.一種治療對象的癲癇的方法，所述方法包括以下步驟:通過測試所述對象的血清或腦脊液(CSF)樣品的富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活I(lǐng)(LGIl)的抗體來檢測與所述癲癇相關(guān)的腫瘤，其中所述樣品中所述抗體的存在指示所述對象中存在所述腫瘤，并且所述腫瘤是所述癲癇的原因；和 治療所述腫瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供診斷或確定對象的自身免疫腦炎或癲癇的原因的方法，以及診斷對象的腫瘤的方法，所述方法包括以下步驟測試所述對象的生物學(xué)樣品的LGI1的抗體。本發(fā)明還提供治療自身免疫腦炎或癲癇的方法，所述方法包括以下步驟檢測LGI1的抗體和治療與所述疾病相關(guān)的腫瘤。
文檔編號G01N33/564GK103168240SQ201180034150
公開日2013年6月19日 申請日期2011年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月11日
發(fā)明者J·達(dá)爾莫 申請人:賓夕法尼亞大學(xué)理事會