專利名稱：色譜組件的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明旨在色譜分離或純化領(lǐng)域。更具體地說，本發(fā)明旨在色譜裝置組件。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射斷層掃描通過測(cè)量患者體內(nèi)特定的分子成像探針(所謂的PET示蹤劑)的空間分布進(jìn)行工作。示蹤劑以痕量被注入給患者，并且因?yàn)樗鼈兙唧w參與了生物過程，所以具有專門綁定到組織或者在某些區(qū)域被強(qiáng)化的能力。PET示蹤劑被用于癌癥診斷和治療控制。在當(dāng)前的PET示蹤劑合成協(xié)議中，力推一次性組件的使用。這簡化了保持純凈、無菌和過程控制的過程。在目前沒有一次性解決方案的情況下，一個(gè)重要步驟是放射性藥物化合物的最終純化。在PET示蹤劑合成的一般情況下，通過在非一次性柱內(nèi)以柱內(nèi)大約300 巴的背壓操作的液相色譜法(例如高壓液相色譜法HPLC)來執(zhí)行最終純化。然后通過用于紫外光吸收的光學(xué)流通池和用于放射性的伽馬探測(cè)器來檢測(cè)被純化的化合物。由于金屬零件、密封件和石英窗的高成本，光學(xué)流通池目前不是一次性的。每次使用后，接著用溶劑漂洗分離系統(tǒng)(即HPLC柱和流通池)以便盡可能地清潔系統(tǒng)去除化學(xué)藥品并使殘留的放射性最小化。這些系統(tǒng)還必須被定期消毒。一次性的缺乏還需要大量的過程確認(rèn)以避免運(yùn)行之間的交叉污染，并確保系統(tǒng)的無菌和細(xì)菌內(nèi)毒素的可接受水平。因此存在有對(duì)一次性色譜柱的需求，或者對(duì)具有一次性組件的柱的需求，所述柱消除了對(duì)于在隨后使用之前清潔和消毒柱的困難和昂貴的需求。因此存在有對(duì)于全部使用一次性組件的緊湊的分離系統(tǒng)的需求。


圖I描繪了本發(fā)明的流通池。圖2描繪了圖I所示的流通池的操作。圖3描繪了本發(fā)明的另一流通池。圖4描繪了本發(fā)明的又一流通池。圖5描繪了本發(fā)明的又一流通池。圖6描繪了具有用于光纖和流體路徑的連接器的一次性UV池。圖7描繪了用于色譜柱的本發(fā)明的端蓋。圖8描繪了圖7所示的端蓋的橫斷面視圖。圖9描繪了根據(jù)本發(fā)明的采用珠子的中壓液相色譜柱。圖10示出了在一次性合成盒中集成的一次性純化柱的示例。圖11示出了被修改成結(jié)合了成形的光波導(dǎo)的圖7的端蓋。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明的第一實(shí)施例用適合于大量制造的簡單、低成本設(shè)計(jì)取代了流通池的當(dāng)前設(shè)計(jì)。流通池能夠應(yīng)用在微射流裝置上用于過程控制和質(zhì)量控制。將光學(xué)吸收路徑集成到微型合成器裝置(例如GE Healthcare出售的FASTLab 合成器和FASTLab 盒)中允許在合成過程中監(jiān)視通過微型合成器系統(tǒng)的流體的傳送。試劑和前體的不同光學(xué)吸收特性可被用作用于控制材料通過微型合成器的整個(gè)傳送的反饋信號(hào)。根據(jù)詢問波長，光學(xué)流通池可利用由微型合成器基體材料(例如聚合物)做成的窗口，或者可集成材料(例如石英)以在更寬的波長范圍上使用。經(jīng)過合成的示蹤劑的色譜純化之后的產(chǎn)品峰值的識(shí)別和驗(yàn)證通常借助于伽瑪和紫外線吸收測(cè)量的組合、在目標(biāo)窗口內(nèi)通過分析來自分離介質(zhì)的輸出而進(jìn)行。通過將色譜步驟的輸出送入如前所述的幾何配置的紫外線流通池，可以在微型合成器上執(zhí)行紫外線吸收測(cè)量，其中流通池被 集成在微型合成器基體材料中。此外，關(guān)于純化后的產(chǎn)品峰值識(shí)別，紫外線流通池還可用于重制后的質(zhì)量控制或過程控制。例如，可以控制3通餾分閥(fraction valve)以將被純化產(chǎn)品引導(dǎo)到收集容器，以及將任何別的東西(雜質(zhì))引導(dǎo)到廢物瓶。僅在色譜圖中出現(xiàn)“產(chǎn)品峰值”的時(shí)間期間朝向收集容器打開餾分閥(fractionvalve)。本發(fā)明的柱和流通池兩者的設(shè)計(jì)都應(yīng)由適合于殺菌(伽瑪、環(huán)氧乙烷或者蒸汽)的材料制成，以確保被純化產(chǎn)品的無菌性。柱、池、管道和流體路徑(盒子)的組裝應(yīng)在適當(dāng)?shù)慕^對(duì)無塵室中處理以確保每系統(tǒng)的生物負(fù)載水平低于200cfu。本發(fā)明的流通池可以使用(通過說明的方式而非限制的方式)僅僅多個(gè)棒(由例如石英或者如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的UV透明或半透明聚合物制成)和聚合體(由例如環(huán)烯烴共聚物(C0C)、聚醚酰亞胺(也稱為Ultem )、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚醚醚酮(Peek )、聚甲基戊烯(TPX)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚二氮雜萘聚醚砜(PPES)、聚鄰苯二甲酰胺(PPA)、液晶聚合物(LCP)、聚苯硫醚(PPS)、聚醚砜(也稱Radel )、聚碳酸酯(PC)、氟化乙丙烯(FEP)制成)、或者適合于用途的其他材料構(gòu)成。多個(gè)棒在聚合塊中同軸對(duì)準(zhǔn)并且被固定。它們的相對(duì)端面在聚合塊內(nèi)被空白空間的短長度隔開。多個(gè)棒的端面在流體樣本流過的室的端部形成內(nèi)壁。通過這種手段，可以測(cè)量被導(dǎo)入石英棒之間的室的流體的UV吸收。在聚合塊內(nèi)形成入口和出口通道用于使流體進(jìn)入和流出測(cè)量室。因?yàn)榱魍ǔ貎H僅由簡單的石英棒和一塊注模的聚合物組成，流通池的成本低且制造簡單，因此使得一次性成為可能。石英棒使得在許多其它材料變?yōu)楦呶盏腢V范圍內(nèi)測(cè)量吸收率成為可能。這保持了傳統(tǒng)流通池的有用的光學(xué)波長范圍，但是卻顯著地降低了成本。另外參考圖1，本發(fā)明提供了一次性流通池10。流通池10包括池體12，所述池體12限定了穿過其中的伸長的流體通道14。池體12期望由低成本一次性材料(例如聚合物)做成。池體12包括第一面15，所述第一面15限定了流體入口端口 16和流體出口端口 18兩者，使得流體通道14在其間流體連通地延伸。池體12限定了流體通道14以包括鄰近入口端口 16的流體入口段20和鄰近流體出口端口 18的流體出口段22。流體詢問段24在流體入口段20和流體出口段22之間流體連通地延伸。池體12還限定了在第一光學(xué)端口 28和第二光學(xué)端口 30之間延伸的光學(xué)通道26。光學(xué)通道26包括與第一光學(xué)端口 28光學(xué)連通的第一光學(xué)段32和與第二光學(xué)端口 30光學(xué)連通的第二光學(xué)段34。第一光學(xué)段32和第二光學(xué)段34跨越流體通道14的流體詢問段24是同軸對(duì)準(zhǔn)的。第一光學(xué)段32容納透明的第一光波導(dǎo)36在其中，以便流體密封光學(xué)段32。類似地，第二光學(xué)段34容納透明的第二光波導(dǎo)38在其中，以便流體密封光學(xué)段34。第一和第二光波導(dǎo)36和38期望由光學(xué)透明導(dǎo)桿或纖維形成。在操作中，通過第一光波導(dǎo)36、通過流體通道14的詢問通道24將詢問光束引導(dǎo)入池體12，然后通過第二光波導(dǎo)38將詢問光束引導(dǎo)出池體12。光波導(dǎo)36和38提供了拋光端面(分別為36a和38a)，用于光的自由空間耦合進(jìn)和出利用流通池10的檢測(cè)儀器(未示出)。流體入口段20和出口段22相對(duì)于流體詢問段24的取向可以根據(jù)用戶的偏好來選擇。例如，在圖I和2中，流體通道14采用印刷體字母U的形狀，據(jù)此U的下部的孔延伸至流通池聚合塊的外緣以便提供第一光學(xué)段32、流體詢問段24和第二光學(xué)段34。在聚合物注入之前，通過壓入配合或插入模子的兩個(gè)石英棒將這些孔密封。光由第一石英棒引導(dǎo)，穿過液體，并且反饋耦合進(jìn)入第二石英棒以被檢測(cè)器的光學(xué)纖維束捕獲。流體可以箭頭A方向被引導(dǎo)通過流體通道14。在本發(fā)明的入口端口和出口端口處建立適當(dāng)?shù)牧黧w管道和連接以便正確地弓I導(dǎo)流體進(jìn)和出本發(fā)明的流通池。備選地，流體入口段和出口段可被布置成各自從流體詢問段以不同的方向延伸。 例如，在圖3中，本發(fā)明的流通池40借助于關(guān)于流通池10的機(jī)械加工或注模、通過在一塊合適的聚合物(例如C0C)內(nèi)產(chǎn)生流徑來工作。流通池40包括與流通池10相同的組件，除了流通池40包括限定了其中分別位于相反面45和47上的流體入口端口 44和流體出口端口 46的池體42。池體42因此限定了具有入口段50、詢問段52和出口段54的流體通道48，據(jù)此入口段50和出口段54從詢問段52以相反方向分別朝流體入口端口 44和流體出口端口 46延伸。池體42限定了分別在相反表面55和59上的第一和第二光學(xué)端口 56和58。池體42還限定了第一和第二光學(xué)段60和62、通過在其中分別容納光波導(dǎo)64和66以便提供光學(xué)耦合到檢測(cè)器的光學(xué)纖維束(未示出)的流體密封的光學(xué)端口 56和58。圖4示出了本發(fā)明的流通池的另一個(gè)實(shí)施例，據(jù)此流通池70包括與流通池10相同的組件，除了流體入口端口和第一光學(xué)端口被限定在流通池的相同表面上，同樣地流體出口端口和第二光學(xué)端口被限定在流通池的第二相反表面上。流通池70包括池體72，池體72限定了其中分別位于相反面75和77上的流體入口端口 74和流體出口端口 76。池體72限定了具有入口段80、詢問段82和出口段84的流體通道78。池體72限定了分別在相反表面75和77上的第一和第二光學(xué)端口 86和88。池體72還限定了第一和第二光學(xué)段90和92、通過在其中以線性對(duì)準(zhǔn)方式分別容納光波導(dǎo)94和96以便提供光學(xué)耦合到檢測(cè)器的光學(xué)纖維束(未示出)的流體密封的光學(xué)端口 86和88。圖5示出了本發(fā)明的流通池的又一個(gè)實(shí)施例，據(jù)此流通池110包括與流通池10相同的組件，除了流體入口端口和流體出口端口被限定在流通池的橫向取向的表面上，同時(shí)第一和第二光學(xué)端口被流通池的相反表面限定。流通池Iio包括池體112，池體112限定了其中分別位于橫向面115和117上的流體入口端口 114和流體出口端口 116。池體112限定了具有入口段120、詢問段122和出口段124的流體通道118。池體122限定了分別在相反表面119和121上的第一和第二光學(xué)端口 126和128。池體112還限定了第一和第二光學(xué)段130和132、通過在其中以線性對(duì)準(zhǔn)方式分別容納光波導(dǎo)134和136以便提供光學(xué)耦合到檢測(cè)器的光學(xué)纖維束(未示出)的流體密封的光學(xué)端口 126和128。圖6示出了本發(fā)明的流通池的另一個(gè)實(shí)施例，據(jù)此流通池350包括與流通池40相同的組件，除了流體入口端口 351和流體出口端口 352是同軸對(duì)準(zhǔn)的并且在流通池的相反取向的表面上。與流通池40相比，增加了到流體路徑353和357的連接以及到光纖356和354的連接。流通池350包括池體358，池體358限定了其中分別位于相反面359和360上的流體入口端口 351和流體出口端口 352。池體358限定了具有入口段362、詢問段363和出口段364的流體通道361。入口段362和出口段363跨越流體通道361成線性對(duì)準(zhǔn)。池體358限定了分別在相反表面365和366上的第一和第二光學(xué)端口 354和356。池體358還限定了當(dāng)在其中以線性對(duì)準(zhǔn)方式分別將光學(xué)纖維束371和372壓擠或擰入腔356和357內(nèi)以便提供光學(xué)耦合到光纖時(shí)用O形環(huán)369和370流體密封的第一和第二光學(xué)段367和368。在處理流通池350之前，可將光學(xué)纖維束371和372從池體358斷開。同樣還有，本發(fā)明預(yù)計(jì)了流通池可以這樣構(gòu)成，使得流體入口端口和出口端口中的任何一個(gè)由具有其中一個(gè)光學(xué)端口的流通池的單個(gè)表面來共同限定，而流體入口端口和出口端口中的另一個(gè)以及另一個(gè)光學(xué)端口各自由流通池的不同表面來限定。流體入口段和出口段不需要在池體內(nèi)以共面的方式延伸。在每個(gè)這樣的實(shí)施例中，本發(fā)明提供了由低成本、簡單制造、且所有經(jīng)過FDA核準(zhǔn)的材料形成的連通池。池的幾何形狀考慮了流體通道的不同的“相互作用”長度和體積，允 許有助于不同的放射性示蹤劑分離的設(shè)計(jì)的簡單適應(yīng)性。光波導(dǎo)簡化了 UV光耦合進(jìn)和出流通池，從而消除了對(duì)于復(fù)雜光學(xué)部件的需要。例如，流通池可以利用用于通過壓入配合、過度模壓或者其他低成本制造或組裝技術(shù)來密封光學(xué)端口的光波導(dǎo)的石英棒形成。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了結(jié)合本發(fā)明的流通池的端蓋。也就是，用于色譜柱、離子交換柱、固相萃取柱或類似物的端蓋和光學(xué)流通池的功能被組合進(jìn)用于柱的端蓋中。經(jīng)過合成的示蹤劑的色譜純化后的產(chǎn)品峰值的識(shí)別和驗(yàn)證經(jīng)常借助于伽瑪和紫外線吸收測(cè)量的組合、在目標(biāo)時(shí)間窗口內(nèi)通過分析來自分離介質(zhì)的輸出而進(jìn)行。通過將色譜步驟的輸出送入如前所述的幾何配置的紫外線流通池，可在微型合成器上執(zhí)行紫外線吸收測(cè)量，其中流通池被集成在微型合成器基體材料中。通過在低成本的一次性端蓋材料(例如聚合物)中創(chuàng)建流體通道而將一次性流通池功能添加到端蓋中。通過光導(dǎo)桿或纖維將光導(dǎo)入和導(dǎo)出流體路徑。這些流體密封流通池、光學(xué)引導(dǎo)光并且提供拋光端面用于光的自由空間耦合進(jìn)和出利用流通池的檢測(cè)儀器。本發(fā)明的這個(gè)方面用單一集成的流通池和柱取代了獨(dú)立的流通池和例如獨(dú)立的色譜柱的當(dāng)前設(shè)計(jì)。這通過將流通池集成入柱的端蓋來取得。一次性柱的端蓋通常通過低成本工藝(例如模制)由聚合材料制成。通過將端蓋體用于流通池體，可以組合端蓋和流通池的功能。這保留了適于大量制造的簡單、低成本設(shè)計(jì)，并且因?yàn)閮蓚€(gè)組件(柱和流通池)現(xiàn)在被一個(gè)組件取代，而簡化了用戶操作。用在一次性池的僅有的兩種材料是石英棒和聚合物(例如C0C)。石英棒在聚合塊中是同軸對(duì)準(zhǔn)的并且被固定。它們的相對(duì)端面在聚合塊內(nèi)被空白空間的短長度、詢問通道隔開。棒的端面在流體樣本流過的室的端部形成內(nèi)壁。通過這種手段，可以測(cè)量被導(dǎo)入石英棒之間的室的流體的UV吸收。在聚合塊內(nèi)形成入口和出口通道用于使流體進(jìn)入和流出測(cè)量室。因?yàn)榱魍ǔ貎H由簡單的石英棒或纖維和一塊注模的聚合物組成，池的成本低且制造簡單，因此使得一次性成為可能。石英棒使得在許多其它材料變?yōu)楦呶盏腢V范圍內(nèi)測(cè)量吸收率成為可能。這保持了傳統(tǒng)流通池的有用的光學(xué)波長范圍，但是卻顯著地降低了成本?，F(xiàn)在參考圖7、8和11，提供了用在柱的分配端的一次性端蓋210。端蓋210期望由聚合體212做成，聚合體212具有第一和第二同軸對(duì)準(zhǔn)的光波導(dǎo)214和216，分別密封接合第一和第二光學(xué)端口 218和220。體212限定了在光波導(dǎo)214和216之間延伸的伸長的詢問通道段224。體212進(jìn)一步包括第一主要表面226，第一主要表面226限定了被放置成與分離柱(未示出)的內(nèi)部流體連通的流體入口端口 228。體212還限定了入口通道段230，入口通道段230在入口端口 228和鄰近第一光波導(dǎo)214的詢問通道段224的第一端之間流體連通地延伸。同樣地，體212進(jìn)一步包括第二主要表面232，第二主要表面232限定了流體出口端口 234。體212限定了出口通道段236，出口通道段236在出口端口 234和鄰近第二光波導(dǎo)216的詢問通道段224的第二端之間流體連通地延伸。端蓋210和本發(fā)明的流通池之間的主要概念區(qū)別是出口端口 234的位置，因?yàn)槿肟诙丝诤统隹诙丝跊]有被放置地這么接近，使得兩者在柱內(nèi)仍然是開著的，即出口端口 234被設(shè)置以便于將流體從柱內(nèi)部引導(dǎo)到柱的外部。體212包括直立的周長壁238，周長壁238限定了圓柱形腔240，用于被放置成與色譜柱壁的腔密封流體連通，使得入口端口 228被放置成與柱內(nèi)腔流體連通。熟知本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)理解將本發(fā)明的端蓋附于柱的方式?？赏ㄟ^配套相對(duì)的螺紋表面之間的嚙合、兩者之間的干涉配合，或者通過施加保持兩個(gè)組件朝向彼此而不 會(huì)有害地影響柱內(nèi)的反應(yīng)材料的適當(dāng)粘合劑，而將端蓋附于柱。入口通道段230、詢問通道段224和出口通道段232構(gòu)成通過體212的伸長的流體通道242。端蓋210在一塊合適的聚合物(例如C0C)內(nèi)通過機(jī)械加工或者注模構(gòu)成。聚合物基板是流體路徑，并且還被成形為起到柱(例如色譜柱)的端蓋的作用。這樣，在離開端蓋前，離開柱的流體穿過端蓋和光學(xué)流通池區(qū)域。在端蓋內(nèi)，流體在兩個(gè)同軸對(duì)準(zhǔn)的石英棒或纖維214和216之間流動(dòng)，使得光從一個(gè)棒穿過流體樣本被引導(dǎo)進(jìn)入第二個(gè)棒。石英棒形成允許傳輸進(jìn)入紫外線區(qū)域的光路徑，并且和聚合物基板一起形成了限定流體通道的壁?？赏ㄟ^已知方法將從第二個(gè)石英棒出來的光引導(dǎo)到光學(xué)吸收檢測(cè)器。根據(jù)本發(fā)明的光學(xué)流通池和柱端蓋的組合通過將兩個(gè)組件(柱和流通池)組合成一個(gè)組件而簡化了整個(gè)分離過程。本發(fā)明的端蓋為用戶提供了更容易的操作，因?yàn)閮H涉及一個(gè)組件。對(duì)生產(chǎn)者的優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)的更低成本。通常，所描述的概念也具體表達(dá)了針對(duì)本發(fā)明的流通池所描述的所有優(yōu)點(diǎn)，例如低成本、容易制造和使用所有經(jīng)FDA核準(zhǔn)的材料。池的幾何形狀考慮到不同的“相互作用”長度和體積，允許有助于不同的放射性示蹤物分離的設(shè)計(jì)的簡單適應(yīng)性。光波導(dǎo)簡化了 UV光耦合進(jìn)和出流通池，同時(shí)消除了對(duì)復(fù)雜光學(xué)部件的需要。本發(fā)明進(jìn)一步預(yù)計(jì)了光波導(dǎo)可以結(jié)合或者以透鏡的形式更好地聚焦詢問信號(hào)。例如，光波導(dǎo)可被成形為部分圓錐形或者可在一端或兩端提供凹面或凸面，以解決進(jìn)和出介質(zhì)的信號(hào)衍射。圖11描繪了被修改成結(jié)合第一和第二圓錐形光波導(dǎo)250和256的端蓋210的橫斷面視圖。第一波導(dǎo)250包括了在一端的外部凸面252和面向流動(dòng)詢問通道段224的相反凹面254。第二波導(dǎo)256包括面對(duì)第一波導(dǎo)250的面254的凸面258。第二波導(dǎo)256還包括外部凹面260。箭頭C代表的詢問光束可因此更加聚焦于通過詢問通道的流體上，和/或面對(duì)第二波導(dǎo)256的面260的傳感器上。本發(fā)明進(jìn)一步預(yù)計(jì)了光波導(dǎo)中只有一個(gè)配備了這種聚焦形狀。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了將本發(fā)明的端蓋結(jié)合到聚合柱體的一次性分離柱。該柱(例如適合于MPLC的色譜柱)使用尺寸范圍為15-30微米的分離顆粒(球形或粉碎材料形狀)。這樣，該柱比使用1-5微米顆粒的HPLC柱便宜的多，同時(shí)為許多PET示蹤劑的純化保持了足夠的分離能力?，F(xiàn)在參考圖9，一次性柱310包括伸長的聚合圓柱形體壁312、第一聚合端蓋314和第二聚合端蓋316。柱310限定了在端蓋314和316之間延伸的伸長的圓柱形內(nèi)部柱腔318。端蓋314包括端蓋體320，端蓋體320限定了入口端口 322以及在端口 322和腔318之間流體連通延伸的輸入通道324。端蓋316包括端蓋體326，端蓋體326限定了出口端口328以及在出口端口 328和腔318之間流體連通延伸的出口通道330。本發(fā)明預(yù)計(jì)了第二端蓋316可以是本發(fā)明端蓋210的形式。另外，本發(fā)明進(jìn)一步預(yù)計(jì)了用傳統(tǒng)方法(即通過配套羅紋和/或適當(dāng)?shù)?針對(duì)用途的)粘結(jié)劑)將端蓋314和316連接到體壁312。此外，本發(fā)明預(yù)計(jì)了或者端蓋314或者端蓋316和體壁312 —起形成為整體結(jié)構(gòu)。作為備選，預(yù)計(jì)了端蓋314和316兩者都與可被連接以便在其間形成柱腔318的體壁312的配套部分一起形成。柱310還結(jié)合了包含15-30微米直徑顆粒的分離介質(zhì)。柱310理想地適用于低壓操作(期望在1-20巴的范圍內(nèi))的MPLC。本發(fā)明的一次性色譜柱包括15_30微米直徑顆粒、聚合柱體和端蓋(由例如石英或者如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的UV透明或半透明聚合物制成)以及聚合體(由例如環(huán)烯烴共聚物(C0C)、聚醚酰亞胺(也稱為Ultem )、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、聚醚醚酮(Peek )、聚甲基戊烯(TPX)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚二氮雜萘聚醚砜(PPES)、聚鄰苯二甲酰胺(PPA)、液晶聚合物(LCP)、聚苯硫醚(PPS)、聚醚砜(也稱Radel )、聚碳酸酯(PC)、氟化乙丙烯(FEP)制成)、或者適合于用途的其他材料。由于顆粒尺寸，典型流速下的柱的背壓(在1-10毫升/分鐘的流速下介于I到20巴之間)與HPLC柱(以高達(dá)300巴進(jìn)行操作)相比低很多。在這個(gè)顆粒尺寸范圍，對(duì)于使用反極性相位(例如聚苯乙烯基/ 二乙烯基苯基或者硅基(例如C2、C4、C8、tC18或C30)、封端或者不封端)的許多PET示蹤劑來說，色譜性能仍然是可接受的。雖然更小的顆粒提供了更好的分離，但是小顆粒還需要更高的背壓來推動(dòng)流體通過那里。由于高價(jià)格和HPLC柱的再使用，在許多情況下不得不使用一個(gè)尺寸適合所有情況的柱，導(dǎo)致了超規(guī)格。當(dāng)柱變成一次性時(shí)，精確的尺寸以及因此分離能力可適合于每個(gè)所需的分離類型。由于聚合材料的幾乎專用，導(dǎo)致成本很低。更大的顆粒因?yàn)橹圃旆椒ㄒ彩箖r(jià)格更低。因?yàn)槊總€(gè)柱僅使用一次，產(chǎn)品的洗脫時(shí)間提前已知，因此產(chǎn)品收集可被自動(dòng)化，導(dǎo)致對(duì)操作者的資質(zhì)需要降低。另外，本發(fā)明的柱通過顆粒尺寸和表面化學(xué)(C4、C18、NH2等)以及柱的直徑和長度的選擇，提供了對(duì)特定分離問題的適應(yīng)性。例如，柱的長度可被做成25毫米到500毫米，或者當(dāng)特別應(yīng)用需要時(shí)甚至更短。在與使用標(biāo)準(zhǔn)HPLC柱相比較時(shí)，可針對(duì)特定PET示蹤劑分離來定制柱，因此節(jié)約了時(shí)間并減少了重制體積。該柱考慮了制造期間在工廠確立的無菌性，使得可由柱生產(chǎn)者提供GMP和QC，從而使操作者免除了這些任務(wù)。因此，柱310可在工廠組裝并消毒，然后在保護(hù)性包裝中被密封，用于運(yùn)至最終用戶。最終用戶可在環(huán)境控制的操作空間內(nèi)從包裝中移開柱310，用于直接并入制造和生產(chǎn)線中。還預(yù)計(jì)了入口端口 322和出口端口 328可與其上的可移除的密封件一起運(yùn)輸，以便保持內(nèi)部表面的無菌性，在生產(chǎn)設(shè)施的清潔空間內(nèi)除去密封件，用于直接并入生產(chǎn)過程中。、
雖然描述為用合適的聚合物做成，作為備選，本發(fā)明的柱可使用適合于端蓋和柱壁的金屬來做成。然而用聚合物做成柱提供了低成本的一次性色譜柱，用金屬做成柱提供了可被清潔、消毒并配置為多次使用的獨(dú)立式裝置的柱。在本發(fā)明的又一個(gè)方面，本發(fā)明的一次性柱連同本發(fā)明的流通池一起被集成在一次性合成盒的流體路徑中。該一次性合成盒允許管理流體轉(zhuǎn)移，即選擇用于純化的溶劑、將要純化的天然混合物加載到柱上、以及最終收集最終產(chǎn)品。根據(jù)純化洗脫液的注入能力，一次性合成盒流體路徑可被用于以可注入的形式重制純化的示蹤劑。本發(fā)明的一次性柱與流通池之間的接口，和一次性合成盒一起包括耐壓范圍在I到20巴的管道和連接器。管道和連接器期望由抗出現(xiàn)在流動(dòng)相中的必要的有機(jī)溶劑或化學(xué)制品的耐化學(xué)材料制成，包括(通過說明的方式而不是限制的方式)乙醇、甲醇、乙腈、 DMS0、THF或三乙胺。現(xiàn)在參照?qǐng)D10，其描繪了一次性合成盒400和當(dāng)通過合成單元(例如由GE公司(Liege, BE)的分支GE Healthcare出售的FASTLab 合成器)操作時(shí)用于合成放射性示蹤劑的它的組件。盒400是預(yù)組裝盒的變型，被設(shè)計(jì)成能適應(yīng)于綜合處理最少的客戶安裝和連接情況下的不同放射性藥物的臨床批次。盒400包括反應(yīng)容器、試劑瓶、盒子、過濾器、注射器、管道和連接器，用于根據(jù)本發(fā)明合成放射性示蹤劑。通過推動(dòng)其中的隔膜到穿透長釘上，期望使連接器自動(dòng)連接到試劑瓶，以允許合成器入口能夠使用試劑。盒400包括歧管412，歧管412包括了 25個(gè)分別為3通/3位旋塞閥501-525。歧管閥1-25還分別被稱為它們的歧管位置1-25。歧管閥501、504-505、507-510、517-523和525具有由此突出的陰性魯爾連接器。歧管閥502和512-516具有由此直立的伸長的開口瓶外殼，并且支撐在其中直立的套管用于刺穿插入相應(yīng)的瓶外殼內(nèi)的試劑瓶。歧管閥506容納將放射性同位素傳遞到歧管412用于處理的輸入栓塞。在合成器裝置的驅(qū)動(dòng)下，執(zhí)行將被相應(yīng)的套管刺穿的試劑瓶的移動(dòng)。閥503、511和524支撐由此直立的伸長的開口注射器。每個(gè)閥501-525都包括了開向鄰近的歧管閥和它們相應(yīng)的魯爾連接器、套管以及注射器桶的三個(gè)開口端口。每個(gè)閥包括使三個(gè)相關(guān)端口中的任何兩個(gè)端口處于彼此流體連通同時(shí)流體隔離第三端口的可旋轉(zhuǎn)旋塞。歧管412進(jìn)一步包括了在其中的相反兩端的第一和第二接插件521和523，各自限定了用于連接到合成裝置的端口，通過端口傳遞氮?dú)饣蛘邞?yīng)用真空以幫助驅(qū)動(dòng)流體通過盒400。歧管412和閥501-525的旋塞期望由聚合材料(例如PP、PE、聚砜、聚醚酰亞胺或者聚醚酮)做成。盒400可附于合成裝置，例如FASTLab，合成裝置與盒協(xié)同接合以便能夠驅(qū)動(dòng)每個(gè)旋塞和注射器來推動(dòng)具有放射性同位素的源流體通過盒用于執(zhí)行化學(xué)合成過程。另外，根據(jù)化學(xué)反應(yīng)的需要，合成裝置可提供熱量給盒400的反應(yīng)容器。合成器被編程以操作泵、注射器、閥、加熱元件，并且控制對(duì)盒的氮?dú)夤?yīng)和真空應(yīng)用以便引導(dǎo)源流體和試劑混合、執(zhí)行化學(xué)反應(yīng)、通過適當(dāng)?shù)募兓?、并且有選擇地泵送輸出示蹤劑和廢液進(jìn)入盒之外的適當(dāng)?shù)钠咳萜骼?。在輸出瓶中收集的流體通常被輸入進(jìn)另一個(gè)系統(tǒng)用于純化和/或分配。在產(chǎn)品分配后，通常用水沖洗盒400的內(nèi)部組件以從盒中去除潛在的放射性，盡管某些放射性將殘存。因此可以操作盒以執(zhí)行兩步放射合成過程。通過在盒400上結(jié)合本發(fā)明的MPLC柱，盒400還能夠提供簡單的純化以便消除對(duì)HPLC的需要。盒400與自動(dòng)合成器配套，自動(dòng)合成器具有與每個(gè)閥501-525的旋塞嚙合的可旋轉(zhuǎn)臂。合成器還包括一對(duì)插口，每個(gè)中的一個(gè)以封住流體的連接方式插入連接器121和123的端口。這兩個(gè)插口因此能提供氮?dú)夂驼婵諄碓唇o歧管412，以幫助流體通過那里，并且按照本發(fā)明來操作盒400。注射器栓塞的自由端通過來自合成器的共同運(yùn)轉(zhuǎn)構(gòu)件進(jìn)行接合，然后在注射器內(nèi)應(yīng)用往復(fù)運(yùn)動(dòng)。裝有水的瓶子被安裝到合成器中，然后被壓到長釘470上以提供通向流體的入口，用于在各種被包含的注射器的操作下驅(qū)動(dòng)化合物。反應(yīng)容器將被安放在合成器的反應(yīng)井內(nèi)，并且產(chǎn)品收集瓶、廢物瓶和來源庫被連接。在開始合成過程之前，來自合成器的臂將試劑瓶壓到歧管412的套管上。接著，合成過程可以開始。如同在上文所描述的柱和流通池的類似設(shè)計(jì)和操作的MPLC柱410和流通池420已經(jīng)利用FASTLab盒成功地進(jìn)行了測(cè)試，以便生產(chǎn)(通過說明的方式而不是限制的方式)FLT, FMISO, MPPF和Fallypride。預(yù)計(jì)了使用本發(fā)明的MPLC柱和流通池合成其他的放射性示蹤劑。本發(fā)明還預(yù)計(jì)了在一次性盒400上直接被支持，使得示蹤劑的純化可在合成器上的盒自身上執(zhí)行。盒400和合成器裝置還可將產(chǎn)品引導(dǎo)到本發(fā)明的分開的MPLC系統(tǒng)用于純化。本發(fā)明進(jìn)一步預(yù)計(jì)了來自柱410的被純化的化合物可通過流通池420進(jìn)行分析， 并且接著可從盒400被直接分配或者改道通過盒400用于產(chǎn)品的重制。盒400包括被操作以執(zhí)行產(chǎn)品重制的硬件和化學(xué)成分。另外，本發(fā)明預(yù)計(jì)了流通池410包括用于定位終止于放射傳感器405的電纜的孔，放射傳感器能檢測(cè)流過流通池420的產(chǎn)品的放射特征。作為備選，可在盒400上單獨(dú)容納放射傳感器，以分析流自流通池420的洗脫液。洗脫液管道414從柱410延伸到流通池420的入口端口 416。第一和第二光纜422和424能夠斷開地連接到流通池420，以詢問從那里流過的產(chǎn)品流體。當(dāng)產(chǎn)品完成從盒400中分配時(shí)，放射檢測(cè)器和光纜從流通池420被斷開，以允許它們和隨后的盒400—起再使用。產(chǎn)品通過出口端口 418退出流通池420，接著流過管道430，通過閥435，閥435被設(shè)定為引導(dǎo)產(chǎn)品流體或者通過樣本/廢物管道445或者通過產(chǎn)品分配管道455。雖然本發(fā)明的特定實(shí)施例已被示出和描述，然而在沒有背離本發(fā)明的教導(dǎo)的情況下可進(jìn)行改變和修改，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。前文描述和所提供的附圖中提出的內(nèi)容僅僅通過說明的方式而不是作為限制來提供。當(dāng)基于現(xiàn)有技術(shù)正確地觀察時(shí)，本發(fā)明的實(shí)際范圍旨在由下面的權(quán)利要求來限定。
權(quán)利要求
1.PET示蹤劑的光學(xué)UV流通池色譜純化，包括 流通池體，限定用于引導(dǎo)PET示蹤劑通過其中， 第一對(duì)準(zhǔn)UV透明光波導(dǎo)和第二對(duì)準(zhǔn)UV透明光波導(dǎo)；以及 在所述第一光波導(dǎo)和第二光波導(dǎo)之間延伸的詢問通道。
2.如權(quán)利要求I所述的光學(xué)UV流通池，其中所述流通池體進(jìn)一步限定了 第一光學(xué)端口和第二光學(xué)端口，其中所述第一光波導(dǎo)密封所述第一光學(xué)端口，以及所述第二光波導(dǎo)密封所述第二光學(xué)端口； 流體入口端口以及在所述流體入口端口和所述詢問通道之間流體連通延伸的流體入口段；以及 流體出口端口以及在所述流體出口端口和所述詢問通道之間流體連通延伸的流體出口段，其中這樣的PET示蹤劑在從所述第一光波導(dǎo)朝向所述第二光波導(dǎo)的方向上在所述詢問通道中流動(dòng)。
3.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)UV流通池，其中所述流體入口端口和所述流體出口端口通過所述流通池體的相同表面來限定。
4.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)UV流通池，其中所述流體入口端口和所述流體出口端口通過所述流通池體的相反表面來限定。
5.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)UV流通池，其中所述流體入口端口和所述流體出口端口通過所述流通池體的非共面表面來限定。
6.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)UV流通池，其中所述第一光學(xué)端口和所述第二光學(xué)端口通過所述流通池體的相同表面來限定。
7.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)UV流通池，其中所述第一光學(xué)端口和所述第二光學(xué)端口通過所述流通池體的相反表面來限定。
8.如權(quán)利要求2所述的光學(xué)UV流通池，其中所述第一光學(xué)端口和所述的第二光學(xué)端口通過所述流通池體的非共面表面來限定。
9.如權(quán)利要求I所述的光學(xué)UV流通池，其中所述第一光波導(dǎo)和第二光波導(dǎo)由石英做成。
10.如權(quán)利要求I所述的光學(xué)UV流通池，其中所述流通池體由聚合材料做成。
11.用于色譜柱的端蓋，包括 蓋體，進(jìn)一步包括 第一對(duì)準(zhǔn)UV透明光波導(dǎo)和第二對(duì)準(zhǔn)UV透明光波導(dǎo)；以及 在所述第一光波導(dǎo)和第二光波導(dǎo)之間延伸的詢問通道。
12.如權(quán)利要求11所述的端蓋，其中所述流通池體進(jìn)一步限定了 第一光學(xué)端口和第二光學(xué)端口，其中所述第一光波導(dǎo)密封所述第一光學(xué)端口，以及所述第二光波導(dǎo)密封所述第二光學(xué)端口； 流體入口端口以及在所述流體入口端口和所述詢問通道之間流體連通延伸的流體入口段；以及 流體出口端口以及在所述流體出口端口和所述詢問通道之間流體連通延伸的流體出口段。
13.如權(quán)利要求12所述的端蓋，其中所述流體入口端口和所述流體出口端口通過所述流通池體的相同表面來限定。
14.如權(quán)利要求12所述的端蓋，其中所述流體入口端口和所述流體出口端口通過所述流通池體的相反表面來限定。
15.如權(quán)利要求12所述的端蓋，其中所述流體入口端口和所述流體出口端口通過所述流通池體的非共面表面來限定。
16.如權(quán)利要求12所述的端蓋，其中所述第一光學(xué)端口和所述第二光學(xué)端口通過所述流通池體的相同表面來限定。
17.如權(quán)利要求12所述的端蓋，其中所述第一光學(xué)端口和所述第二光學(xué)端口通過所述流通池體的相反表面來限定。
18.如權(quán)利要求12所述的端蓋，其中所述第一光學(xué)端口和所述第二光學(xué)端口通過所述 流通池體的非共面表面來限定。
19.如權(quán)利要求11所述的端蓋，其中所述第一光波導(dǎo)和第二光波導(dǎo)由石英做成。
20.如權(quán)利要求11所述的端蓋,其中所述流通池體由聚合材料做成。
21.如權(quán)利要求11所述的端蓋，其中這樣的PET示蹤劑在從所述第一光波導(dǎo)朝向所述第二光波導(dǎo)的方向上在詢問通道中流動(dòng)。
22.色譜柱，包括 伸長的圓柱形壁，限定了伸長的腔； 第一端蓋，限定了入口端口和與所述腔流體連通的伸長的入口通道； 第二端蓋，限定了出口端口和與所述腔流體連通的伸長的出口通道； 分離介質(zhì)，包括具有15-30微米直徑的顆粒。
23.如權(quán)利要求22所述的色譜柱，其中所述第一端蓋和第二端蓋以及所述圓柱形壁由聚合材料做成。
24.如權(quán)利要求22所述的色譜柱，其中所述第二端蓋是如權(quán)利要求11所述的端蓋。
25.如權(quán)利要求22所述的色譜柱，其中所述圓柱形壁具有介于25和500毫米之間的長度。
26.如權(quán)利要求22所述的色譜柱，進(jìn)一步包括了容納所述色譜柱的密封包裝。
27.如權(quán)利要求26所述的色譜柱，其中在經(jīng)過消毒的條件下提供所述柱，并且所述密封包裝保持柱無菌。
28.如權(quán)利要求27所述的色譜柱，其中在低于200cfu的生物負(fù)載水平下提供所述柱。
29.如權(quán)利要求27所述的色譜柱，其中所述端蓋中的一個(gè)與所述圓柱形壁一起形成為整體結(jié)構(gòu)。
30.一種操作如權(quán)利要求22所述的色譜柱的方法，包括下列步驟 使洗脫液流過所述入口端口并流過所述腔，以及在所述腔內(nèi)在1-20巴范圍內(nèi)的背壓下，使洗出液流過所述出口端口。.30.用于執(zhí)行產(chǎn)品的標(biāo)注和純化的盒裝置，包括如權(quán)利要求22所述的色譜柱。
31.一種操作如權(quán)利要求30所述的盒裝置以執(zhí)行產(chǎn)品重制的方法。
32.用于PET示蹤劑的純化系統(tǒng)，包括在低壓(P< 20巴)下操作的色譜柱。
33.如權(quán)利要求32所述的純化系統(tǒng)，進(jìn)一步包括伽瑪輻射探測(cè)器和餾分閥。
34.如權(quán)利要求32所述的純化系統(tǒng)，進(jìn)一步包括如權(quán)利要求I所述的一次性流通池。
35.一種形成如權(quán)利要求I所述的光學(xué)UV流通池的方法，包括關(guān)于第一光波導(dǎo)和第二光波導(dǎo)模注流通池體的步驟。
全文摘要
用于分離和純化系統(tǒng)的一次性組件包括流通池、用于色譜柱的端蓋、以及用于中壓液相色譜法(MPLC)的色譜柱。
文檔編號(hào)G01N21/09GK102648498SQ201080055317
公開日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2010年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月8日
發(fā)明者C.斯蒂爾, E.德馬科, M.巴勒, P.杜蒙, R.福特, S.庫奇, V.森珀, X.弗蘭西 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司, 通用電氣公司