專利名稱：確定西羅莫司穩(wěn)定性的方法和制備其穩(wěn)定形式的工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及確定西羅莫司(sirolimus)或西羅莫司類似物的結(jié)晶性(結(jié)晶度， crystallinity)的測定方法。本發(fā)明也涉及該化驗(yàn)方法預(yù)測西羅莫司或西羅莫司類似物的穩(wěn)定性的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及制備西羅莫司或西羅莫司類似物的穩(wěn)定形式的工藝。
背景技術(shù)：
西羅莫司也就是已知的雷帕霉素(rapamycin)，是一種免疫抑制劑。西羅莫司以 Rapamune 銷售。西羅莫司也用于支架的涂層從而減小再狹窄率。西羅莫司的幾種衍生物已被證實(shí)具有免疫抑制活性、對腫瘤生長的抑制作用和/或再狹窄率的減小。例如，西羅莫司酯化物(坦羅莫司，temsirolimus)，其是西羅莫司與3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸的42-酯(sirolimus 42-ester)，已被證實(shí)對腫瘤生長具有顯著抑制效果，且以 Toricel 銷售。另一種衍生物，依維莫司(everolimus) (40-0-(羥乙基)-西羅莫司)已被證實(shí)具有免疫抑制活性和抗腫瘤活性。其在市場上以Certican 作為免疫抑制劑銷售。西羅莫司的幾種這樣的衍生物在市場上銷售或處在不同的開發(fā)階段。西羅莫司含三烯基團(tuán)，三烯基團(tuán)易被氧化而導(dǎo)致其降解。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)非晶(無定形， amorphous)形式的西羅莫司快速降解，而晶體形式西羅莫司基本是穩(wěn)定的。因此，控制西羅莫司晶化(結(jié)晶化，crystallization)后獲得的產(chǎn)物中非晶形式的含量很重要。此外， 具有能夠預(yù)測西羅莫司結(jié)晶性的測定方法很重要，結(jié)晶性與貯存期(shelf life)有關(guān)。 US20070128731公開了一種利用差示掃描量熱計(jì)(DSC)測量雷帕霉素化合物的顆粒質(zhì)量的方法，包括分析包含雷帕霉素化合物的樣品的熱流信號；以及比較所述樣品的熱流信號和預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的熱流信號；其中所述顆粒質(zhì)量與所述樣品的所述熱流信號的熔化溫度成比例。 在這個(gè)發(fā)明的一個(gè)方面，DSC用于測量雷帕霉素化合物的結(jié)晶性?；贒SC的方法具有某些缺點(diǎn)。這種方法不能應(yīng)用于在線(on-line)或聯(lián)機(jī) (in-line)結(jié)晶性測量。這樣的測量在晶化期間對于確保理想的結(jié)晶性是期望的。因此，需要測量西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性的替代測定方法。開發(fā)比基于DSC的方法更快的方法也是期望的。已經(jīng)報(bào)道了用于西羅莫司及其類似物的各種晶化系統(tǒng)，這些系統(tǒng)得到的產(chǎn)物具有可變的結(jié)晶性。US20070128731公開了一種用于制備晶體雷帕霉素的方法，其涉及加熱在乙酸乙酯中的雷帕霉素溶液，過濾該溶液，將溫度保持在約到約57°C，以恒定速度在60 分鐘內(nèi)加入庚烷，保溫30分鐘，減小攪拌速率，以約5°C /h的速率冷卻到約40°C，進(jìn)一步以約7. 50C /h的速率冷卻到約25°C，進(jìn)一步以至少約9°C /h的速率冷卻到約7°C到8°C，保持該溫度約池，最后過濾產(chǎn)物。該程序預(yù)期產(chǎn)生高度結(jié)晶的雷帕霉素。這是一種復(fù)雜的方法，其涉及加熱、以恒定速率加入庚烷、減小攪拌速率和以變化的速率降低溫度。人們熟知攪拌是規(guī)模相關(guān)的，因此，該工藝在不同的規(guī)模要求再優(yōu)化。不同速率的冷卻步驟要求工藝控制器。因此需要產(chǎn)生高結(jié)晶性西羅莫司或西羅莫司類似物的更簡單的工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供一種確定西羅莫司穩(wěn)定性的測定方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種晶化西羅莫司或其類似物的方法。因此，本發(fā)明涉及利用近紅外光譜學(xué)測量西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性的方法，以及晶化西羅莫司或西羅莫司類似物的方法，包括取在溶劑中的西羅莫司或西羅莫司類似物的溶液，以受控方式加入反溶劑(抗溶劑，anti-solvent)，可選地，將該溶液保持一定時(shí)間，和過濾上述混合物從而獲得晶體西羅莫司或西羅莫司類似物。


圖1示出了對于具有可變結(jié)晶性的西羅莫司獲得的OTR譜的二階導(dǎo)數(shù)。圖2示出了作為西羅莫司結(jié)晶性的函數(shù)在4973. GcnT1波數(shù)處的二階導(dǎo)數(shù)值。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及利用近紅外光譜學(xué)測量西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性的方法。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括測量西羅莫司或西羅莫司類似物的 NIR光譜以及將其與它的各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的OTR光譜進(jìn)行比較。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，西羅莫司或西羅莫司類似物的OTR光譜及它的各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)利用變換進(jìn)行處理。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，變換是OTR光譜的一階導(dǎo)數(shù)。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，變換是OTR光譜的二階導(dǎo)數(shù)。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方式中，該方法用于測量粉末形式的西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方式中，該方法用于測量漿料或懸浮液形式的西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方式中，該方法在西羅莫司或西羅莫司類似物的晶化期間使用。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方式中，該方法用作晶化期間的工藝控制工具。在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方式中，測量的結(jié)晶性用于預(yù)測西羅莫司或西羅莫司類似物的穩(wěn)定性。本發(fā)明涉及一種用于晶化西羅莫司或西羅莫司類似物的方法，包括取在溶劑中的西羅莫司或西羅莫司類似物的溶液，以受控方式加入反溶劑，可選地，將該溶液保持一定時(shí)間，以及過濾上述混合物從而獲得晶體西羅莫司或西羅莫司類似物。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，溶劑選自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、和二甲亞砜、或它們的混合物。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方式中，反溶劑選自水、戊烷、己烷、環(huán)己烷、二乙醚、和正庚烷、或它們的混合物。本發(fā)明涉及利用近紅外(NIR)光譜學(xué)確定西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性。 本發(fā)明還涉及這種測定方法用來預(yù)測西羅莫司或西羅莫司類似物的穩(wěn)定性的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種晶化西羅莫司或西羅莫司類似物的工藝。術(shù)語“西羅莫司類似物”或“西羅莫司的類似物”是指結(jié)構(gòu)類似于西羅莫司的化合物。這些包括通過化學(xué)或生物改性西羅莫司而制備的西羅莫司衍生物。這些還包括西羅莫司的副產(chǎn)物和代謝產(chǎn)物。一些非限制性實(shí)例包括西羅莫司酯化物或CCI-779(在 US5362718中描述)、依維莫司(在US6440990中描述)、左他莫司(zotarolimus)、去甲基雷帕霉素(demethylrapamycin)(在US5849730、US5776943中描述)、去甲氧基雷帕霉素 (desmethoxyrapamycin)禾口司可-雷中白霄素(seco-rapamycin)。術(shù)語“結(jié)晶性”或“結(jié)晶度”是指固體中的結(jié)構(gòu)有序度。在晶體中，原子或分子以規(guī)則、周期性方式排列。材料可包含晶體區(qū)和非晶區(qū)的混合物。結(jié)晶性是材料中晶體區(qū)含量百分?jǐn)?shù)的指示。本發(fā)明涉及利用近紅外(NIR)光譜學(xué)確定西羅莫司結(jié)晶性。該方法也可用于確定西羅莫司衍生物的結(jié)晶性。由于結(jié)晶度涉及西羅莫司或西羅莫司衍生物的穩(wěn)定性，所以基于NIR的方法也用于預(yù)測這種穩(wěn)定性。這種OTR光譜學(xué)方法相比于US20070U8731中公開的基于DSC的方法的優(yōu)點(diǎn)在于，OTR光譜學(xué)方法是相對快速的技術(shù)。此外，在利用OTR光譜學(xué)方法的分析中，樣品不被破壞。此外，與基于DSC的方法不同，基于NIR的方法能夠用于其中晶體連同溶劑一起存在的系統(tǒng)，且因此這種方法能夠容易地應(yīng)用于西羅莫司或其類似物晶化期間的在線、聯(lián)機(jī)或現(xiàn)場(at-line)監(jiān)控晶體質(zhì)量。用于確定西羅莫司結(jié)晶性的OTR光譜學(xué)方法涉及測量西羅莫司的肌R光譜和將該光譜與西羅莫司標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。這里，西羅莫司標(biāo)準(zhǔn)是指高度結(jié)晶的西羅莫司樣品。在進(jìn)行比較之前，光譜可利用各種已知的變換進(jìn)行處理。這里，術(shù)語“變換”是指一個(gè)或多個(gè)對 OTR光譜實(shí)施的數(shù)學(xué)運(yùn)算。例如，可求該光譜的一階或二階導(dǎo)數(shù)?？稍谝粋€(gè)或多個(gè)波數(shù)處進(jìn)行試驗(yàn)樣品和標(biāo)準(zhǔn)的OTR信號或其變換的比較。在一個(gè)實(shí)例中，西羅莫司的結(jié)晶性能夠計(jì)算如下
#樣品在某個(gè)波數(shù)處的TVT^言號的二階導(dǎo)數(shù)
^r00 “標(biāo)準(zhǔn)在該相同波數(shù)處的信號的二階導(dǎo)數(shù)X該方法能夠容易地以類似方式用于西羅莫司類似物。在另一個(gè)實(shí)例中，可通過繪制具有可變結(jié)晶性的西羅莫司樣品的OTR信號或變換的OTR信號(在某個(gè)波數(shù)處)而制備校準(zhǔn)曲線。這些樣品可通過以不同比例混合晶體西羅莫司和非晶西羅莫司而制備。然后獲得校準(zhǔn)曲線的最佳擬合，且最佳擬合方程的方程可用于確定試驗(yàn)樣品的結(jié)晶性。在又一個(gè)實(shí)例中，多重線性回歸(MLR)、主成分分析(PCA)或主成分回歸(PCR)可用于從NIR數(shù)據(jù)來預(yù)測結(jié)晶性。基于NIR的方法也能夠容易地應(yīng)用于在西羅莫司或西羅莫司類似物晶化工藝期間測量它們的結(jié)晶性。在一個(gè)實(shí)例中，OTR探針可插入結(jié)晶器中，且作為時(shí)間函數(shù)的OTR信號數(shù)據(jù)能夠用來預(yù)測西羅莫司的結(jié)晶性?；贠TR光譜學(xué)的方法也能夠用作西羅莫司或西羅莫司類似物晶化期間的工藝控制工具。由于結(jié)晶度涉及西羅莫司或西羅莫司類似物的穩(wěn)定性，NIR方法能夠用于西羅莫司或西羅莫司類似物的預(yù)測。本發(fā)明也涉及一種獲得具有高結(jié)晶性的西羅莫司或西羅莫司類似物的晶化工藝。該工藝涉及在溶劑中溶解西羅莫司，然后在等溫條件下以受控方式加入反溶劑。術(shù)語“受控方式”意味著反溶劑是以一定速率加入的，該速率小于臨界加入速率。以大于臨界速率加入會導(dǎo)致產(chǎn)物的結(jié)晶性較低。用于晶化的溶劑可選自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、和二甲亞砜、或它們的混合物。用于晶化的反溶劑可選自水、戊烷、己烷、環(huán)己烷、二乙醚、和正庚烷、或它們的混合物。晶化可以在0 到60°C的溫度下進(jìn)行。溶劑中西羅莫司或西羅莫司類似物的濃度可在5g/L直至其在晶化溫度下在該溶劑中的溶解度的范圍內(nèi)。優(yōu)選地，該濃度為50g/L至250g/L。反溶劑加入的臨界速率依賴于溶劑、西羅莫司或西羅莫司類似物的初始濃度以及溫度。這能夠通過在給定條件下改變添加速率的實(shí)驗(yàn)來確定。添加速率(在其之下獲得高結(jié)晶性西羅莫司或西羅莫司類似物)是臨界添加速率。該工藝相對于在US20070U8731中給出的晶化工藝的優(yōu)點(diǎn)是，該工藝是更簡單的易于可縮放的等溫工藝，且在恒定攪拌速率下進(jìn)行。以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，當(dāng)應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受本文中公開的具體細(xì)節(jié)限制。實(shí)施例實(shí)施例1用于確定西羅莫司結(jié)晶性的OTR光譜學(xué)非晶西羅莫司和晶體西羅莫司以不同比例混合。所得樣品的OTR光譜利用OTR分光光度計(jì)測量。該光譜通過求該光譜的二階導(dǎo)數(shù)進(jìn)行處理(參見圖1)。具有不同結(jié)晶性的西羅莫司樣品在4973. 6cm—1波數(shù)處的二階導(dǎo)數(shù)值(T”)相對于結(jié)晶性進(jìn)行繪圖。該數(shù)據(jù)的線性回歸得到如下等式T” = 0. 1975X 結(jié)晶性 +0. OlllR2 = 0. 9981為了確定試驗(yàn)樣品的結(jié)晶性，測量該樣品的OTR光譜并獲得其二階導(dǎo)數(shù)。將在 4973. ecnT1波數(shù)處的二階導(dǎo)數(shù)代入上面的等式，從而獲得試驗(yàn)樣品的結(jié)晶性，測得結(jié)晶性為 99%。實(shí)施例2西羅莫司晶化將含15g西羅莫司的130ml的乙酸乙酯層投入650ml攪拌容器中。該溶液的溫度保持在約25°C。在攪拌下以0. 54ml/min的速率向該溶液加入^Oml的正庚烷。在加入結(jié)束后，將該混合物在攪拌下保持12小時(shí)。過濾形成的晶體并在真空下干燥48小時(shí)。根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法通過OTR光譜學(xué)分析這些晶體。測得晶體的結(jié)晶度為100%。實(shí)施例3西羅莫司晶化在25°C下將IOg西羅莫司溶解在68ml的乙腈中。在攪拌下以0. 425ml/min的速率向該溶液中加入2(Mml的水。在加入結(jié)束后，將該混合物在攪拌下保持12小時(shí)。過濾形成的晶體并在真空下干燥M小時(shí)。根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法通過OTR光譜學(xué)分析晶體。 測得晶體的結(jié)晶度為97%。實(shí)施例4西羅莫司晶化取含有5g西羅莫司的IOg西羅莫司乙酸乙酯溶液。以0. lml/min的速率向該溶液中加入20ml 二乙醚。將該混合物在攪拌下保持12小時(shí)。過濾形成的晶體并在真空下干燥對小時(shí)。根據(jù)實(shí)施例1中描述的方法通過NIR光譜學(xué)分析晶體。測得晶體的結(jié)晶度為 98%。
權(quán)利要求
1.一種利用近紅外光譜學(xué)來測量西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性的方法。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法包括測量西羅莫司或西羅莫司類似物的OTR光譜并將其與它的各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的OTR光譜進(jìn)行比較。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述西羅莫司或西羅莫司類似物以及它的各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的OTR光譜利用變換進(jìn)行處理。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述變換是所述OTR光譜的一階導(dǎo)數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述變換是所述OTR光譜的二階導(dǎo)數(shù)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法用于測量粉末形式的西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法用于測量漿料或懸浮液形式的西羅莫司或西羅莫司類似物的結(jié)晶性。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述方法在西羅莫司或西羅莫司類似物的晶化期間使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述方法用作晶化期間的工藝控制工具。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所測量的結(jié)晶性用于預(yù)測西羅莫司或西羅莫司類似物的穩(wěn)定性。
11.一種用于晶化西羅莫司或西羅莫司類似物的方法，包括a)取在溶劑中的西羅莫司或西羅莫司類似物的溶液；b)以受控方式加入反溶劑；c)可選地，將所述溶液保持一定時(shí)間；以及d)過濾上述混合物從而獲得晶體西羅莫司或西羅莫司類似物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述溶劑選自丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、和二甲亞砜、或它們的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述反溶劑選自水、戊烷、己烷、環(huán)己烷、二乙醚、和正庚烷、或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明為在確定西羅莫司的結(jié)晶性中涉及的問題提供解決方案。更具體地，本發(fā)明成功使用近紅外(NIR)光譜學(xué)提供確定西羅莫司或其類似物的結(jié)晶性的方法。而且，本發(fā)明提供用于晶化西羅莫司或其類似物的方法。
文檔編號G01J3/28GK102282457SQ200980154915
公開日2011年12月14日 申請日期2009年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月21日
發(fā)明者尼丁·索帕拉·帕蒂爾, 昂卡爾·普拉卡什·桑坦, 阿米特·阿南特拉·帕坦勒, 雷克什·拜亞拉姆·門德 申請人:拜康有限公司