專利名稱：用于ftir生物傳感器的使用反饋的磁珠致動(dòng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生物傳感器設(shè)備，例如使用受抑全內(nèi)反射(FTIR)的生物傳感器 設(shè)備。
背景技術(shù)：
近來對(duì)生物傳感器的需求一直在增加。通常，生物傳感器能夠檢測(cè)分析物之內(nèi)的 給定具體分子，其中所述目標(biāo)分子的量或濃度通常很小。例如，可以測(cè)量唾液或血液之內(nèi)的 藥物或心臟標(biāo)記物的量。濫用的藥物通常是僅占有一個(gè)表位的小分子，因此不能例如通過 夾層化驗(yàn)來檢測(cè)。競(jìng)爭(zhēng)性或抑制化驗(yàn)是檢測(cè)這些分子的優(yōu)選方法。一種公知的競(jìng)爭(zhēng)化驗(yàn)設(shè) 置是將感興趣的目標(biāo)分子耦合到表面上并將抗體鏈接到檢測(cè)標(biāo)簽上，檢測(cè)標(biāo)簽可以是酶、 熒光基團(tuán)或磁珠。該系統(tǒng)用于利用帶標(biāo)簽的抗體在來自樣本的目標(biāo)分子和表面上的目標(biāo)分 子之間進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)性化驗(yàn)。對(duì)于路旁測(cè)試而言，化驗(yàn)應(yīng)該是快速而魯棒的，從而可以在大約1 分鐘內(nèi)進(jìn)行測(cè)試。通常，使用受抑全內(nèi)反射(FTIR)的生物傳感器設(shè)備包括其中要插入傳感器藥筒 的傳感器設(shè)備。傳感器藥筒包括傳感器腔，其中所述傳感器腔中的傳感器表面或體積的至 少一部分是為了檢測(cè)目標(biāo)分子準(zhǔn)備的。通常，傳感器表面包括各種結(jié)合位點(diǎn)。傳感器藥筒 可以是一次性聚苯乙烯藥筒。順磁珠布置于傳感器腔中。為了提高插入傳感器腔中的液體 中目標(biāo)分子的反應(yīng)速度，在藥筒下方布置例如致動(dòng)線圈的致動(dòng)裝置，以產(chǎn)生將珠子拉向傳 感器表面的致動(dòng)力。在預(yù)定時(shí)間之后，關(guān)閉下部線圈從而移除致動(dòng)力，該預(yù)定時(shí)間應(yīng)當(dāng)足夠 珠子結(jié)合在結(jié)合位點(diǎn)上。為了將未結(jié)合的珠子拉離傳感器表面，可以施加另一磁場(chǎng)，該磁場(chǎng) 是由布置于藥筒上方的另一線圈產(chǎn)生的。接下來，可以檢測(cè)傳感器表面上結(jié)合位點(diǎn)處是否 存在珠子。通常，向線圈施加預(yù)定的線圈電流以便產(chǎn)生預(yù)定磁場(chǎng)。線圈施加的磁力也可以 用于進(jìn)一步操控化驗(yàn)。在FTIR傳感器設(shè)備中，可以使用攝像機(jī)，優(yōu)選地為CXD或CMOS攝像機(jī)，來對(duì)從傳 感器表面反射的光成像并觀察傳感器表面上結(jié)合位點(diǎn)上的結(jié)合。圖1中示出了利用FTIR 生物傳感器設(shè)備獲得的典型圖片。在圖1中，示出了傳感器表面11的圖像，表面11包括被 白色區(qū)域B1和B2圍繞的各結(jié)合位點(diǎn)Ap A2。通過基本均勻地照射傳感器表面11并經(jīng)由光 學(xué)系統(tǒng)向攝像機(jī)投射反射光來獲得照片。結(jié)合位點(diǎn)，例如結(jié)合位點(diǎn)A1與周圍白色區(qū)域B1相 比相對(duì)變暗是結(jié)合數(shù)量的度量。在圖1中，示出了這樣的情況，其中位點(diǎn)A1的相對(duì)變暗大 于位點(diǎn)A2的相對(duì)變暗。圖1還示出了界定結(jié)合位點(diǎn)位置的對(duì)準(zhǔn)標(biāo)記10。即使可以通過精確而可重復(fù)的方式控制線圈電流從而控制所產(chǎn)生的磁場(chǎng)，施加在 磁珠上的磁致動(dòng)的效果也取決于各種參數(shù)。例如，化驗(yàn)可能隨著時(shí)間推移而劣化，這可能 改變基質(zhì)的構(gòu)成和珠子的磁性。由于在制造讀取設(shè)備和藥筒時(shí)存在生產(chǎn)公差(production tolerance)，藥筒在讀取器中的定位以及致動(dòng)線圈相對(duì)于藥筒和結(jié)合位點(diǎn)的定位也可能變 化。由于例如，可以使用的不同唾液標(biāo)本可能具有不同的粘度，施加到傳感器藥筒的液體粘 度可能變化。此外，化學(xué)結(jié)合的強(qiáng)度和質(zhì)量可能會(huì)變化。例如，尤其是在血液中測(cè)量時(shí)，可能會(huì)發(fā)生脆弱的結(jié)合，使得過低的線圈電流將減弱致動(dòng)效果，而過大的電流可能在要將未 結(jié)合珠子拉離傳感器表面時(shí)使結(jié)合斷裂或形成聚簇。根據(jù)傳感器設(shè)備的溫度，上述參數(shù)也 可能變化，在將設(shè)備用于路旁測(cè)試時(shí)，傳感器設(shè)備的溫度尤其可能會(huì)變化。這些參數(shù)可能會(huì) 強(qiáng)烈影響到施加在傳感器藥筒中的磁珠上的磁致動(dòng)，控制這些參數(shù)困難而且成本高昂。

發(fā)明內(nèi)容
因此需要提供一種方法和一種設(shè)備，用于控制并可能優(yōu)化對(duì)生物傳感器設(shè)備中標(biāo) 記粒子的致動(dòng)的效果，尤其是磁致動(dòng)的效果。具體而言，應(yīng)當(dāng)減少或避免影響致動(dòng)的參數(shù)效 果，例如上述參數(shù)的效果。根據(jù)本發(fā)明，基于對(duì)生物傳感器設(shè)備的傳感器藥筒的結(jié)合體積或表面中施加的致 動(dòng)力效果的判斷，控制用于致動(dòng)標(biāo)記粒子的力。于是可以實(shí)施反饋控制。在以光學(xué)方式分 析結(jié)合體積或表面的情況下，例如在FTIR生物傳感器設(shè)備中，反饋回路可以包括光學(xué)成像 和磁致動(dòng)?？梢酝ㄟ^控制線圈電流或通過控制線圈相對(duì)于傳感器藥筒的定位來控制磁致動(dòng) 力。此外，在使用多個(gè)線圈時(shí)，還可以控制磁場(chǎng)的幾何形狀，以便影響磁致動(dòng)并將珠子引導(dǎo) 到傳感器的特定區(qū)域。在通過用例如CCD的攝像機(jī)觀察結(jié)合體積或表面來進(jìn)行結(jié)合體積或表面的分析 時(shí)，分析步驟可以包括實(shí)時(shí)圖像處理，以獲得足夠的控制帶寬和增益?；蛘?，可以通過觀察 光學(xué)點(diǎn)或使用諸如GMR或AMR的磁性傳感器來確定所施加的致動(dòng)力在結(jié)合體積或表面中的 效果，以便獲得控制致動(dòng)力所需的參數(shù)。還可以將該方法與例如如上所述的磁性或光學(xué)方 法的任何已知檢測(cè)方法結(jié)合使用，與可以使用霍爾效應(yīng)，例如以磁性或電學(xué)方式，通過流動(dòng) 或壓力或任何其他致動(dòng)手段致動(dòng)的任何標(biāo)記粒子或目標(biāo)分子結(jié)合使用。本發(fā)明還提供了一種尤其適于執(zhí)行根據(jù)本發(fā)明的方法的設(shè)備。利用根據(jù)本發(fā)明的方法和設(shè)備，可以減少會(huì)以其他方式妨礙正確測(cè)量的很多化驗(yàn) 參數(shù)的影響，并且能夠顯著提高生物傳感器的魯棒性，尤其是在像路旁濫用藥物測(cè)試那樣 變化的條件下使用時(shí)。參考下文描述的實(shí)施例，本發(fā)明的這些和其他方面將顯而易見并得到闡述。


圖1示出了在FTIR生物傳感器設(shè)備中觀察到的圖像；圖2示意性示出了根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的用于FTIR生物傳感器設(shè)備的設(shè)置；以及圖3示出了在FTIR生物傳感器中觀察到的根據(jù)磁致動(dòng)場(chǎng)的信號(hào)圖。
具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，可以使用如在圖2中所示的FTIR生物傳感器設(shè)備。該設(shè)備 包括傳感器藥筒1，可以從生物傳感器設(shè)備取出傳感器藥筒1。在傳感器藥筒中，提供了包 括適當(dāng)準(zhǔn)備的磁珠的傳感器腔。生物傳感器設(shè)備還包括光源4，例如激光二極管或LED，用 于產(chǎn)生光束，在滿足全內(nèi)反射要求的角度下照射生物傳感器藥筒的結(jié)合表面11。由檢測(cè)裝 置5，例如光電二極管或諸如CCD的攝像機(jī)來檢測(cè)從傳感器表面11反射的光。為了提高磁珠的反應(yīng)速度，將磁致動(dòng)線圈3布置于藥筒1下方，面對(duì)傳感器表面，以產(chǎn)生將磁珠拉向傳感器表面11的磁場(chǎng)。可以在藥筒上方布置另一個(gè)磁線圈2以將預(yù)定 時(shí)間后未與傳感器表面11上的結(jié)合區(qū)域建立結(jié)合的珠子拉離傳感器表面11。即，在這種所 謂的清洗步驟中，可以從傳感器表面11移除未指定且未結(jié)合的珠子，以避免由意外接近傳 感器表面11的珠子導(dǎo)致的測(cè)量的任何擾動(dòng)。在清洗步驟中將未結(jié)合珠子拉離傳感器表面所需的力是非常重要的是要進(jìn)行調(diào) 諧。要在從傳感器表面11清洗足夠多珠子同時(shí)不破壞傳感器表面11和結(jié)合珠子之間脆弱 結(jié)合之間找到平衡是尤其困難的。通過分析由攝像機(jī)5觀察到的圖像，可以實(shí)時(shí)觀察和處 理線圈2中相對(duì)小的清洗電流的效果。可以通過將CXD攝像機(jī)5的輸出與視頻解釋器7連 接并使用致動(dòng)驅(qū)動(dòng)器6響應(yīng)于視頻解釋器7的輸出控制致動(dòng)線圈2，3來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)?？梢?由計(jì)算機(jī)實(shí)施視頻解釋器7和致動(dòng)驅(qū)動(dòng)器6。在增大線圈2中的電流時(shí)，逐漸開始清洗珠子，即從傳感器表面11拉離未結(jié)合的 珠子，這同樣可以再次實(shí)時(shí)地同時(shí)觀察到。通過在結(jié)合區(qū)域，即結(jié)合位AAp A2中以及非結(jié) 合區(qū)域，例如圖1所示的區(qū)域BpB2中都觀察效果，可以更為精確地觀察所施加電流的效果。對(duì)于本發(fā)明的本實(shí)施例而言，可以通過實(shí)時(shí)觀察傳感器表面11并基于這一觀察 控制致動(dòng)力，即致動(dòng)線圈2所施加的磁力來實(shí)現(xiàn)僅從傳感器表面11可靠地去除未結(jié)合珠子 所需的致動(dòng)力。有選擇地控制作用于傳感器藥筒1中的珠子上的致動(dòng)力的上述過程也可以用于 確定傳感器表面11上結(jié)合位點(diǎn)上的珠子的化學(xué)結(jié)合的質(zhì)量?？梢酝ㄟ^如下方式做到這一 點(diǎn)增大致動(dòng)線圈2中的清洗電流，直到結(jié)合的珠子也從傳感器表面11消失，由此有效地破 壞或拉斷了結(jié)合?？梢詫⑦@種測(cè)量的結(jié)果用作化驗(yàn)可靠性的度量。圖3示出了致動(dòng)線圈2根據(jù)在FTIR生物傳感器設(shè)備中觀察到的強(qiáng)度而產(chǎn)生的磁 場(chǎng)示意圖。在低磁場(chǎng)下，強(qiáng)度隨著磁場(chǎng)增大而緩慢增大。這反映了未結(jié)合的珠子從傳感器 表面11被去除。從Hwtt表示的特定閾值開始，結(jié)合的珠子也被拉離傳感器表面11。因此， 在FTIR生物傳感器設(shè)備中觀察到的反射強(qiáng)度一直增大，直到從傳感器表面11基本移除所 有珠子。因此，從某一磁場(chǎng)開始，強(qiáng)度保持基本恒定。可以使用這種測(cè)量來確定從傳感器表 面盡快去除基本上全部未結(jié)合珠子所需的磁場(chǎng)。即，為了可靠地僅去除未結(jié)合珠子，應(yīng)當(dāng)將 致動(dòng)線圈2的磁場(chǎng)保持低于Hwtt?？梢詫⒈景l(fā)明上述實(shí)施例的原理擴(kuò)展到各種應(yīng)用。例如，可以通過觀察傳感器表 面11上的珠子并控制致動(dòng)以避免非特異性結(jié)合和聚簇來優(yōu)化使用致動(dòng)線圈3將珠子吸引 到傳感器表面11以便于珠子結(jié)合到傳感器表面11的結(jié)合位點(diǎn)上。此外，通過交替向致動(dòng) 線圈2和3都施加線圈電流并同時(shí)觀察傳感器腔中珠子的位置，可以按照預(yù)定路線在傳感 器腔或傳感器表面11內(nèi)移動(dòng)珠子，以便在傳感器腔中導(dǎo)引和混合液體。利用本發(fā)明的設(shè)備和方法，通過減小各種化驗(yàn)公差的效果可以實(shí)現(xiàn)更大的化驗(yàn)魯 棒性，這對(duì)于路旁藥物檢驗(yàn)來說尤其重要。此外，可以減小制造生物傳感器設(shè)備，尤其是傳 感器藥筒時(shí)的生產(chǎn)公差，于是可以降低生產(chǎn)價(jià)格。本發(fā)明在生物傳感器設(shè)備，尤其是FTIR 生物傳感器設(shè)備中需要的硬件和軟件處理之間提供了最佳平衡。盡管已經(jīng)在附圖和前面的描述中詳細(xì)圖示和描述了本發(fā)明，但要將這種圖示和描 述視為示例性或示范性的而非限制性的；因此本發(fā)明不限于所公開的實(shí)施例。通過研究附 圖、公開和所附權(quán)利要求，本領(lǐng)域的以及實(shí)踐所主張的發(fā)明的技術(shù)人員能夠理解并實(shí)施針對(duì)所公開的實(shí)施例的變化。在權(quán)利要求中，“包括”一詞不排除其他元件或步驟，并且不訂冠 詞“一”、“一個(gè)”不排除復(fù)數(shù)?？梢酝ㄟ^單個(gè)處理器或其他單元實(shí)現(xiàn)權(quán)利要求中陳述的幾個(gè) 項(xiàng)目的功能。在互不相同的從屬權(quán)利要求中陳述的某些措施不表示不能有利地采用這些措 施的組合。不應(yīng)將權(quán)利要求中的任何附圖標(biāo)記視為為限制范圍。
權(quán)利要求
一種用于控制生物傳感器設(shè)備中的標(biāo)記粒子的致動(dòng)的方法，所述生物傳感器設(shè)備具有包括用于結(jié)合所述標(biāo)記粒子的結(jié)合體積或表面(11)的傳感器腔或藥筒(1)，所述方法包括如下步驟(a)施加預(yù)定的致動(dòng)力以致動(dòng)所述標(biāo)記粒子；(b)確定在所述結(jié)合體積或表面(11)中所施加的致動(dòng)力的效果；以及(c)基于所確定的在所述結(jié)合體積或表面(11)中的效果控制所述致動(dòng)力。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，通過施加磁致動(dòng)力致動(dòng)所述標(biāo)記粒子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，通過控制產(chǎn)生所述磁致動(dòng)力的致動(dòng)線圈(2，3)中 的電流來控制所述致動(dòng)力。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中，通過控制產(chǎn)生所述磁致動(dòng)力的致動(dòng)線圈(2，3)相 對(duì)于所述傳感器腔或藥筒(1)的位置來控制所述致動(dòng)力。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，通過觀察所述結(jié)合體積或表面(11)來確定所述 所施加的致動(dòng)力的效果。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，通過檢測(cè)從所述結(jié)合體積或表面(11)散射的光 來觀察所述結(jié)合體積或表面(11)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述生物傳感器設(shè)備是FTIR磁性生物傳感器設(shè)備。
8.—種生物傳感器設(shè)備，包括(a)包括用于結(jié)合標(biāo)記粒子的結(jié)合體積或表面(11)的傳感器腔或藥筒(1)；(b)施加預(yù)定的致動(dòng)力以致動(dòng)所述標(biāo)記粒子的致動(dòng)裝置；(c)用于確定在所述結(jié)合體積或表面(11)中所施加的致動(dòng)力的效果的分析裝置；以及(d)用于基于由所述分析裝置(5，7)確定的效果控制所述致動(dòng)力的控制裝置(6)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的生物傳感器設(shè)備，其中，所述致動(dòng)裝置包括電磁致動(dòng)線圈(2，3)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的生物傳感器設(shè)備，其中，所述分析裝置包括用于檢測(cè)由所述 結(jié)合體積或表面(11)反射的光的光檢測(cè)器(5)和用于處理由所述光檢測(cè)器(5)產(chǎn)生的信 號(hào)的視頻解釋器(7)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于控制生物傳感器設(shè)備中的標(biāo)記粒子的致動(dòng)的方法，特別地使用受抑全內(nèi)反射的生物傳感器設(shè)備中的標(biāo)記粒子的致動(dòng)的方法。通過在標(biāo)記粒子上施加預(yù)定的致動(dòng)力并確定所施加的致動(dòng)力在生物傳感器設(shè)備的傳感器藥筒的結(jié)合體積或表面中的效果，施加致動(dòng)力的反饋控制。此外，提供了一種適于形成根據(jù)本發(fā)明的方法的生物傳感器設(shè)備。
文檔編號(hào)G01N35/00GK101939646SQ200980104289
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2009年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月6日
發(fā)明者J·A·H·M·卡爾曼 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司