專利名稱：離心流體分析儀的轉(zhuǎn)子的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在 一種分析技術(shù)中能自動(dòng)分配兩種或多種流體的比例 并將其進(jìn)行混合的離心流體分析轉(zhuǎn)子和方法。該裝置包括保存位于混合 室的毛細(xì)管口的樣本流體的樣本計(jì)量管，以及保存在混合室的毛細(xì)管口 處的試劑。旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子迫使試劑進(jìn)入混合室以接觸樣本的彎月型液面
(meniscus),引起樣本流動(dòng)并在混合室中以精確的比例與試劑混合。該 方法包括在第 一旋轉(zhuǎn)速度下旋轉(zhuǎn)本發(fā)明的轉(zhuǎn)子以精確注滿樣本流體計(jì) 量管而不會(huì)從樣本毛細(xì)管口泄漏，然后在更高的速度下旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子以迫使 試劑室中的試劑接觸樣本的彎月型液面，其釋放經(jīng)過(guò)計(jì)量的樣本流體以 在混合室中與試劑相混合。
背景技術(shù)：
血漿和其他生物流體的生物檢測(cè)常常要求流體能快速地被分成預(yù) 定量的多份以用于在各種光學(xué)檢測(cè)或化驗(yàn)中進(jìn)行分析。還常常希望在檢 測(cè)前能夠分離出來(lái)自其他流體的物質(zhì)的潛在干擾細(xì)胞組分。此類測(cè)量和 分離步驟是典型地通過(guò)離心法來(lái)進(jìn)行的，例如，通過(guò)離心將血漿從細(xì)膝 組分中分離出來(lái)，然后手動(dòng)或自動(dòng)地將預(yù)定體積的血漿吸取到分離的試 驗(yàn)井(test well)中。此類過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)力。因此，業(yè)內(nèi)已經(jīng)提出了多種適 合于以更有效的方式進(jìn)行檢測(cè)的自動(dòng)化系統(tǒng)和方法，用于提供多個(gè)血漿 等份試樣。
在生物流體分析中的一個(gè)主要進(jìn)步在于使用了離心轉(zhuǎn)子。這些轉(zhuǎn)子 被設(shè)計(jì)成用于測(cè)量生物流體(例如血液)的體積，去除細(xì)胞組分，并用 合適的稀釋劑來(lái)混合流體以用于分析，例如光學(xué)檢測(cè)。典型地，轉(zhuǎn)子提 供了在不同的試管中的多個(gè)樣本，可以在這些試管中對(duì)樣本進(jìn)行光學(xué)分使用了復(fù)雜的設(shè)計(jì)，而這些設(shè)計(jì)代價(jià)高昂且 難以制造。轉(zhuǎn)子往往需要各種可分離的部件，這些部件必須在離心過(guò)程 中的不同點(diǎn)上合在一起或者分離開(kāi)來(lái)。以前的離心轉(zhuǎn)子往往受限于它們 所能提供的離散樣本以及試驗(yàn)井的數(shù)量。在一些情況下，這些轉(zhuǎn)子需要 使用單獨(dú)的替代流體以使血液和血漿流過(guò)系統(tǒng)。
許多分析裝置使用離心力在化驗(yàn)室之間傳輸流體。美國(guó)專利
4244916公開(kāi)了一種轉(zhuǎn)子，其包括多個(gè)放射狀地設(shè)置在一個(gè)中心容器之 外的試管。每個(gè)試管通過(guò)一個(gè)導(dǎo)管與中心容器相連，并包括一個(gè)單獨(dú)的 排氣口。美國(guó)專利4314968涉及具有設(shè)置在轉(zhuǎn)子外圍上的單元(cell)的 轉(zhuǎn)子。每個(gè)單元(cell)包括一個(gè)用于去除被引入該單元(cell)的流體 的外圍孔口。美國(guó)專利4902479公開(kāi)了一種包括細(xì)長(zhǎng)的放射狀徑向延伸 的試管的多試管轉(zhuǎn)子。每個(gè)細(xì)長(zhǎng)的試管包括用于接受第一組分的第一室 和用于接受第二組分的第二室。 一種在第一和第二室之間的隔離結(jié)構(gòu)防 止上述組分在預(yù)定的時(shí)間前混合。混合發(fā)生在當(dāng)轉(zhuǎn)子在一個(gè)相當(dāng)高的速 度下旋轉(zhuǎn)時(shí)。美國(guó)專利4963498公開(kāi)了依賴毛細(xì)管、室和孔口來(lái)抽吸和 混合流體以用于光學(xué)分析的裝置。美國(guó)專利5077013公開(kāi)了包括與保存 室相連的外圍試管的轉(zhuǎn)子，該保存室由試管徑向向里設(shè)置。美國(guó)專利 4898832描述了 一種包括吸附于或固定于一種固體載體的干試劑的轉(zhuǎn) 子。通過(guò)使用離心力和/或壓力，使樣本溶液沿著轉(zhuǎn)子移動(dòng)。美國(guó)專利 3829223公開(kāi)了一種轉(zhuǎn)子，該轉(zhuǎn)子適用于對(duì)樣本和試劑進(jìn)行混合以用于 在該轉(zhuǎn)子中進(jìn)行光度分析。在試驗(yàn)井壁上的斜坡?tīng)畹耐怀霾糠钟兄跇?本與試劑的混合。美國(guó)專利3795451教導(dǎo)了一種利用旋轉(zhuǎn)速度的變化提 供混合以混合樣本和試劑的轉(zhuǎn)子。在加快的轉(zhuǎn)速下，流過(guò)陡角的流動(dòng)是 允許的，液體因而通過(guò)毛細(xì)管通道被傳輸。美國(guó)專利3873217描述了一 種使用主腔的靜載荷進(jìn)行光度分析的轉(zhuǎn)子，，以及使用由旋轉(zhuǎn)力造成的 動(dòng)載荷將液體分配到試管中的方法。美國(guó)專利4387164涉及分析介質(zhì)的 化學(xué)分析并描述了分散于可溶薄膜中的試劑的使用。美國(guó)專利3881827 教導(dǎo)了 一種用于測(cè)量心臟輸出量的裝置和室，并包括用于把精確量的染 劑與血液混合的室。美國(guó)專利4225558 7>開(kāi)了一種用于多流體樣本的流體測(cè)試裝置。
一份樣本和試劑被保存在不同的室中，直到離心力使得上
述兩種流體移動(dòng)到/>共的.室。美國(guó)專利3864089描述了一種用于血液分 餾的轉(zhuǎn)子。美國(guó)專利4509856涉及一種用于樣本光度分析的轉(zhuǎn)子。美國(guó) 專利4515889涉及一種具有多個(gè)互連的適用于混合反應(yīng)組分的中空的小 空間的轉(zhuǎn)子。美國(guó)專利4689203涉及一種把血漿從紅細(xì)胞和白細(xì)胞中分 離出來(lái)的離心轉(zhuǎn)子。盡管這些發(fā)明提供了在旋轉(zhuǎn)裝置中化合、混合和/ 或過(guò)濾樣本和試劑的方法，但它們都不允許在裝置中進(jìn)行試劑和樣本的 自動(dòng)定量化合。此類裝置還不能在反應(yīng)產(chǎn)物被傳輸以用于檢測(cè)之前，提 供精確化合的反應(yīng)組分的精確定時(shí)培養(yǎng)。
出于這些原因，業(yè)內(nèi)期望能提供改進(jìn)的離心轉(zhuǎn)子和方法，適合于快 速簡(jiǎn)單地將一定量的流體與試劑混合并將所得到的混合物從它的混合 容器傳輸?shù)搅?一個(gè)室中。將流體傳輸?shù)竭m合于分離細(xì)胞組分的室中并最 終將流體分配到試驗(yàn)井中以在轉(zhuǎn)子內(nèi)進(jìn)行分析也是有益的。
美國(guó)專利4894204和5160702試圖處理這些問(wèn)題中的一些問(wèn)題，但 未能提供用于大量樣本的高水平的反應(yīng)精度。此外，從制造的觀點(diǎn)來(lái)說(shuō)， 設(shè)計(jì)的復(fù)雜性也是一個(gè)問(wèn)題。例如，美國(guó)專利5160702公開(kāi)了用于在轉(zhuǎn) 子中的室之間傳輸流體的虹吸管。校準(zhǔn)容器具有送液槽，該送液槽與中 心樣本室和位于該送液槽相對(duì)的壁上的出口孔口相通。盡管虹吸管結(jié)構(gòu)
能夠計(jì)量一些受控的體積，但精度不高。此外，反應(yīng)定時(shí)和均勻度要與 反應(yīng)室出口孔口協(xié)調(diào)，該反應(yīng)室出口孔口凈皮i殳計(jì)成在新流體繼續(xù)進(jìn)入時(shí) 允許反應(yīng)產(chǎn)物流走。為了更高的精度、更少的試劑和樣本量和更高的可 重復(fù)性,更好的流體計(jì)量技術(shù)會(huì)帶來(lái)好處。
Bretardiere的美國(guó)專利4279860涉及一種具有用于產(chǎn)生壓力孩i分變 量和/或湍流以制造試劑和樣本的均勻混合物的裝置的轉(zhuǎn)子。許多化驗(yàn)可 以在同一個(gè)化驗(yàn)轉(zhuǎn)子上進(jìn)行。但是，樣本和試劑的體積精度要求把溶液 手動(dòng)地吸取到裝置中。由于反應(yīng)和檢測(cè)必須發(fā)生在同一個(gè)室中，因而不 能實(shí)施多級(jí)反應(yīng)和檢測(cè)。
鑒于上述內(nèi)容，有需要提供能容納相對(duì)較大數(shù)量的試驗(yàn)井或試管的 分析轉(zhuǎn)子，并且該轉(zhuǎn)子設(shè)計(jì)應(yīng)是簡(jiǎn)單的且能夠進(jìn)行低成本制造的。尤其理想地，該轉(zhuǎn)子具有單一結(jié)構(gòu)而沒(méi)有可分離或可移動(dòng)的部件。液體混合 方法應(yīng)該簡(jiǎn)單并能在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)實(shí)施。優(yōu)選地，化馬全方法應(yīng)該需要 相對(duì)少的步驟和最少的人為干預(yù)。有利地，該方法僅需要通過(guò)旋轉(zhuǎn)該轉(zhuǎn) 子以實(shí)現(xiàn)流體的混合和輸送，例如在不同的時(shí)間在兩個(gè)或更多的室中的 混合和輸送。通過(guò)下面的描述，本發(fā)明提供的這些和其他的特征將顯而 易見(jiàn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及提供用于樣本和/或試劑的準(zhǔn)確流體量流動(dòng)的精確定時(shí) 的方法和裝置。該流動(dòng)可以發(fā)生在兩個(gè)或更多的步驟中(例如在不同的 轉(zhuǎn)子速度下被啟動(dòng))，從而使得試劑添加、過(guò)濾、反應(yīng)、檢測(cè)和/或清洗 步驟可以發(fā)生在一個(gè)化驗(yàn)序列中的不同時(shí)間上。
本發(fā)明提供了，例如，包括用于測(cè)量流體精確量的液體計(jì)量管的離 心流體分析轉(zhuǎn)子，其中該流體典型地為生物樣本如血漿或全血。經(jīng)過(guò)測(cè) 量的等份樣本典型地與預(yù)先準(zhǔn)備的試劑混合。預(yù)先準(zhǔn)備的試劑的量是已 知的，因而提供了精確的和可重復(fù)的生物樣本流體與試劑的混合比。
離心化驗(yàn)轉(zhuǎn)子可以具有設(shè)置在同 一個(gè)盤上的多個(gè)化驗(yàn)分析單元。根 據(jù)應(yīng)用需要，每個(gè)分析單元可以共享同一個(gè)的樣本室或者具有單獨(dú)的樣 本室。每個(gè)分析單元還可以具有試劑室、液體計(jì)量管、混合室、混合曲 徑、檢測(cè)室和/或廢液室。試劑可以在轉(zhuǎn)子上預(yù)先準(zhǔn)備。當(dāng)轉(zhuǎn)子以第一速 度(S1)旋轉(zhuǎn)時(shí)，樣本流體可以流動(dòng)以充滿液體計(jì)量管。當(dāng)液體計(jì)量管
被注滿時(shí)，轉(zhuǎn)子可以加速到第二速度(S2)。這可以驅(qū)使任何過(guò)量的樣 本流體進(jìn)入廢液室。與此同時(shí)，生物樣本流體可以通過(guò)在液體計(jì)量管尖 端部分(毛細(xì)管口)形成的彎月型液面處的表面張力被保存在液體計(jì)量 管中。在此，精確劑量的樣本和試劑被放置到所述裝置的不同的室中。 接著，轉(zhuǎn)子可以加速到第三速度(S3)以驅(qū)使試劑從試劑室流出， 進(jìn)入反應(yīng)(混合)室與樣本彎月型液面接觸。當(dāng)試劑與存在液體計(jì)量管 中的生物樣本流體的彎月型液面接觸時(shí)，阻擋的表面張力就失去了，樣 本流入試劑以形成反應(yīng)混合物。本發(fā)明可以通過(guò)在流體流動(dòng)路徑中提供混合輪廓來(lái)加強(qiáng)混合。在S3下的旋轉(zhuǎn)可以可選地生成足夠的力將反應(yīng) 混合物從反應(yīng)室輸送到一企測(cè)室?？蛇x地，轉(zhuǎn)子可以在更高的速度(S4 ) 下旋轉(zhuǎn)以驅(qū)使反應(yīng)混合物從反應(yīng)室進(jìn)入檢測(cè)室，例如，在理想的反應(yīng)培 養(yǎng)時(shí)間之后。
從液體計(jì)量管釋放的通過(guò)樣本彎月型液面與試劑流體相接觸的生 物樣本流體的量可以通過(guò)在彎月型液面處的毛細(xì)作用、液體計(jì)量管的物 理尺寸和形狀、轉(zhuǎn)子中的計(jì)量管的方位、額外驅(qū)動(dòng)力的存在與不存在， 以及液體計(jì)量管的表面特性來(lái)確定。所釋放的樣本的體積可以通過(guò)實(shí)驗(yàn) 來(lái)計(jì)算或校準(zhǔn)。由于預(yù)先準(zhǔn)備的試劑的體積可以是精確已知的，因此可 以控制生物樣本流體相對(duì)于試劑的確切的混合比。
盡管分析單元的室和通道可以被設(shè)置在轉(zhuǎn)子內(nèi)的任意方向上，但優(yōu) 選地， 一般水平地或垂直地設(shè)置化驗(yàn)分析單元。在水平設(shè)置的單元中， 樣本室、試劑室、混合室和檢測(cè)室都可以被設(shè)置在與轉(zhuǎn)子的垂直旋轉(zhuǎn)軸 垂直的同一水平平面內(nèi)。液體計(jì)量管也可以設(shè)置在該平面內(nèi)?？商鎿Q地， 可以垂直地設(shè)置化驗(yàn)系統(tǒng)的特征，例如，樣本室和試劑室設(shè)置在轉(zhuǎn)子的 不同水平位置內(nèi)，液體計(jì)量管垂直地i殳置以連接該兩個(gè)不同的水平位 置。例如，轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)軸可以與連接樣本室和試劑室的垂直線平行。在 不甚典型的實(shí)施例中，轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)軸不是垂直的(例如水平的或者與垂 直方向的夾角至少為20度)。在這類情況下，當(dāng)轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)時(shí)，室和通道 會(huì)上升和下降，基于諸如加強(qiáng)混合的目的。
在許多裝置的一個(gè)特別方面中，流體分析轉(zhuǎn)子包括旋轉(zhuǎn)軸、通過(guò)計(jì) 量管與混合室流體接觸并且通過(guò)樣本廢液通道與廢液室流體接觸的樣 本室、以及在計(jì)量管和混合室之間的毛細(xì)管口。可以如此配置該轉(zhuǎn)子， 以使在第一轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下，液體樣本注入計(jì)量管但由于在毛細(xì)管口處 的液體樣本的彎月型液面而不會(huì)流入混合室，與此同時(shí)，在第一旋轉(zhuǎn)速 度下，不注入計(jì)量管的液體樣本會(huì)通過(guò)廢液通道而流入廢液室。因而， 樣本液體的體積可以通過(guò)在毛細(xì)管口與被樣品沖洗過(guò)的廢液通道之間
的計(jì)量管的尺寸來(lái)定義。
在其他實(shí)施例中，本發(fā)明的流體分析轉(zhuǎn)子可以包括，例如，旋轉(zhuǎn)軸、通過(guò)試劑導(dǎo)管與混合室流體接觸的試劑室以及通過(guò)包括毛細(xì)管口的計(jì) 量管與混合室流體接觸的樣本室?？梢匀绱伺渲迷撧D(zhuǎn)子，以使當(dāng)轉(zhuǎn)子不 是繞著軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，在試劑室中的液體試劑不會(huì)通過(guò)試劑導(dǎo)管流入混合 室，以及在樣本室中的液體樣本不會(huì)通過(guò)樣本毛細(xì)管口流入混合室(但 可能流動(dòng)以注入計(jì)量管，例如通過(guò)毛細(xì)作用)?？梢匀绱?i殳計(jì)該轉(zhuǎn)子， 以使在第一轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下，液體樣本注入計(jì)量管但由于在毛細(xì)管口處 的液體樣本的彎月型液面而不會(huì)流入混合室，但在比第一旋轉(zhuǎn)速度更快 的第二轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下，流體試劑流動(dòng)以在混合室中接觸樣本彎月型液
面。當(dāng)試劑接觸樣本時(shí)，打破了樣本彎月型液面的表面張力并且樣本一 直從計(jì)量管流出以在混合室中與試劑混合。在優(yōu)選實(shí)施例中，轉(zhuǎn)子的旋 轉(zhuǎn)軸可以是大體上垂直的軸(從重力參考系來(lái)看)。
在許多實(shí)施例中，計(jì)量管被設(shè)計(jì)成使流體流動(dòng)與向心力或重力相比 更受毛細(xì)作用力的影響。在優(yōu)選實(shí)施例中，計(jì)量管的毛細(xì)管口被配置成 具有比混合室更大的毛細(xì)作用。在優(yōu)選實(shí)施例中，計(jì)量管被設(shè)置在轉(zhuǎn)子 中，以具有大體上垂直于從旋轉(zhuǎn)軸引出的徑向線的最長(zhǎng)尺寸。即，例如 計(jì)量管常常被設(shè)置成與轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)的垂直軸的距離大體不變的水平圓弧。 可替換地，計(jì)量管可以^皮設(shè)置成大體上平行于轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)軸運(yùn)轉(zhuǎn)。在期望 向心力有更大影響的實(shí)施例中，計(jì)量管可以沿與旋轉(zhuǎn)軸具有不同的距離 的路線運(yùn)轉(zhuǎn)。
為了便于沖洗過(guò)量的樣本流體使其通過(guò)樣本通道并進(jìn)入廢液室，樣 本通道的廢液通道部分(在樣本室和廢液室之間，但與計(jì)量管的入口端 相交)可以大體平行于與旋轉(zhuǎn)軸垂直的徑向線，并且廢液室到旋轉(zhuǎn)軸的 距離可以大于毛細(xì)管口到旋轉(zhuǎn)軸的距離。為了防止廢液從廢液室回流到
的截止閥。
在許多實(shí)施例中，試劑室比計(jì)量管的毛細(xì)管口更接近轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn) 軸。例如，試劑室可以比計(jì)量管的任何部分都更接近旋轉(zhuǎn)軸。為了確保 試劑在樣本之前進(jìn)入混合室，試劑導(dǎo)管可以包括提供比樣本毛細(xì)管口少 的毛細(xì)作用(例如，較小的接觸角、較少的疏水表面和/或較大的橫截面尺寸)的試劑毛細(xì)管口。此外，試劑導(dǎo)管可以包括在試劑室與混合室之 間的截止閥，以使樣本/試劑混合物不能從混合室出來(lái)而進(jìn)入試劑室。
在轉(zhuǎn)子的許多實(shí)施例中，當(dāng)轉(zhuǎn)子以第一速度(si-注入速度)旋轉(zhuǎn)
時(shí)，樣本被注入計(jì)量管，并且，試劑在更快的第二旋轉(zhuǎn)速度(S2-混合 速度)驅(qū)使下進(jìn)入混合室。在一些實(shí)施例中，當(dāng)轉(zhuǎn)子不轉(zhuǎn)時(shí)(Sl = 0 rpm ), 樣本流體流動(dòng)以注入計(jì)量管。在許多實(shí)施例中，計(jì)量管的注入至少部分 地是由以至少5 rpm 、 3 0 rpm 、 120 rpm 、 1000 rpm或更高的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)的 轉(zhuǎn)子產(chǎn)生的向心力促成的。在大多數(shù)實(shí)施例中，轉(zhuǎn)子被配置成使試劑在 比第一旋轉(zhuǎn)速度更快的第二旋轉(zhuǎn)速度驅(qū)使下進(jìn)入混合室。例如，轉(zhuǎn)子可 以被設(shè)計(jì)成4吏試劑在至少10rpm、 100rpm、 1000 rpm、 3000rpm或更快 的轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度驅(qū)使下進(jìn)入混合室。
可以實(shí)施使用計(jì)量管來(lái)獲得樣本體積的發(fā)明方法，例如通過(guò)使用本 發(fā)明的分析轉(zhuǎn)子。例如， 一種在旋轉(zhuǎn)分析儀中獲得樣本體積的方法可以 包括提供具有旋轉(zhuǎn)軸的流體分析轉(zhuǎn)子以及通過(guò)計(jì)量管與毛細(xì)管口流體 接觸并通過(guò)廢液室處的廢液口與廢液室流體接觸的樣本室。優(yōu)選地，毛 細(xì)管口比廢液口更接近旋轉(zhuǎn)軸。該方法還可進(jìn)一步包括在第一旋轉(zhuǎn)速度 下圍繞旋轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子，在該第一旋轉(zhuǎn)速度下，來(lái)自樣本室的液體樣本 注入計(jì)量管在毛細(xì)管口處形成樣本彎月型液面并且在廢液口處形成樣 本廢液彎月型液面，然后，在比第一旋轉(zhuǎn)速度更快的廢液沖洗旋轉(zhuǎn)速度 下圍繞旋轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子，從而使得在廢液口處的液體樣本壓力不依靠廢 液口彎月型液面支撐，因而允許樣本流入廢液室。與此同時(shí)，在計(jì)量管 毛細(xì)管口處的樣本壓力仍然可以被毛細(xì)管口彎月型液面穩(wěn)定保持。因 而，在計(jì)量管中提供了一定體積的樣本，而不注入計(jì)量管的樣本(例如 過(guò)量的樣本)則流入廢液室?；蛘?，注入和廢液沖洗速度可以是相同的 旋轉(zhuǎn)速度，例如當(dāng)計(jì)量管注入和廢液樣本沖洗發(fā)生在同 一步驟中時(shí)。
法可以還包括提供與毛細(xì)管口流體接觸的混合室和提供與混合室流體 接觸的試劑室。轉(zhuǎn)子可以在比注入和/或沖洗速度更快的混合旋轉(zhuǎn)速度下 旋轉(zhuǎn)，從而^吏得液體試劑纟皮迫從試劑室流入混合室以接觸在毛細(xì)管口處的樣本彎月型液面。可以通過(guò)控制轉(zhuǎn)子速度變化的時(shí)機(jī)控制試劑流動(dòng)的 時(shí)機(jī)以及由此得到的與樣本混合的時(shí)機(jī)。
試劑的流動(dòng)可以引發(fā)已計(jì)量樣本的流動(dòng)。例如，樣本進(jìn)入試劑的流 動(dòng)可以通過(guò)試劑與樣本彎月型液面接觸來(lái)控制。 一種在旋轉(zhuǎn)分析儀中混 合樣本和試劑的方法可以包括提供本發(fā)明的流體分析轉(zhuǎn)子，該流體分析 轉(zhuǎn)子包括旋轉(zhuǎn)軸、含有液體試劑并通過(guò)試劑導(dǎo)管(通道)與混合室流體 接觸的試劑室、含有液體樣本并通過(guò)計(jì)量管在計(jì)量毛細(xì)管口處與混合室 流體接觸的樣本室。該轉(zhuǎn)子在第一轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下圍繞軸旋轉(zhuǎn)，此時(shí)， 液體樣本注入計(jì)量管，但不流過(guò)在計(jì)量管毛細(xì)管口處的穩(wěn)定液體樣本彎
月型液面。然后，轉(zhuǎn)子以比第一旋轉(zhuǎn)速度更快的第二轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度圍繞 軸旋轉(zhuǎn)，從而使得液體試劑流入混合室并接觸液體樣本彎月型液面。在 接觸后，樣本彎月型液面就被石皮壞了， /人而允許液體樣本從計(jì)量管流出 以在混合室中與液體試劑混合。
在裝置和方法的許多優(yōu)選實(shí)施例中，對(duì)樣本流體或其他流體進(jìn)行了 過(guò)濾。例如，本發(fā)明可以還包括提供在轉(zhuǎn)子的樣本室或通道中的過(guò)濾器。
定義
除了在此處或在本說(shuō)明書的以下剩余部分進(jìn)行了定義，所有在此處 使用的科技術(shù)語(yǔ)具有被本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員普遍理解的含 義。
在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的描述之前，應(yīng)理解，本發(fā)明不限于特定的裝 置或生物系統(tǒng)，這些裝置或生物系統(tǒng)當(dāng)然是可以變化的。還應(yīng)理解，在 此處使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述特定實(shí)施例的目的，但并不意欲用于限 定。使用在說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書中的未作個(gè)數(shù)限定的名詞，除文 中清楚地指出之外，包括其復(fù)數(shù)形式。因此，例如，"導(dǎo)管"可以包括兩
個(gè)或更多導(dǎo)管的組合；"試劑"可以包括試劑的混合物，等等。
盡管有許多與在此處所描述的方法和材料相似的、改進(jìn)的或等效的 方法和材料可以在無(wú)須進(jìn)行過(guò)多的試驗(yàn)的情況下在本發(fā)明的實(shí)施中使 用，在此處還是對(duì)優(yōu)選的材料和方法進(jìn)行了描述。在對(duì)本發(fā)明進(jìn)行描述和權(quán)利要求時(shí)，下列術(shù)語(yǔ)會(huì)根據(jù)下面所做的定義使用。
用于識(shí)別裝置元件相對(duì)位置的描述通常參照普遍理解的放在地球 上的某一裝置的方向，如放在桌上的裝置。例如，"豎直"軸可以用一條 從裝置穿過(guò)并通往地球中心的線來(lái)描述。水平方向垂直于豎直方向，或 一般與裝置放置點(diǎn)處地球的表面相切。當(dāng)然，這并不是嚴(yán)格限制。例如，
一條"豎直"線可以是完全豎直的、也可以是豎直方向的40度之內(nèi)、20 度之內(nèi)、IO度之內(nèi)、5度之內(nèi)或3度之內(nèi)。
中心軸是一條一般從某一物體或?qū)Ч芡ㄟ^(guò)的并且一般與最長(zhǎng)尺寸 方向平行的線。例如， 一根桿或一個(gè)管子的中心軸是一條通過(guò)桿或管子 的中心沿著桿或管子長(zhǎng)度的線。如果桿或管子彎曲成一個(gè)角度，那么可 以認(rèn)為中心軸是一條曲線，該曲線保持中心位置并一般與緊挨著的壁平行。
"旋轉(zhuǎn)軸"與在現(xiàn)有技術(shù)中的一般理解相同。例如， 一個(gè)旋轉(zhuǎn)物體的 旋轉(zhuǎn)軸是一條通過(guò)旋轉(zhuǎn)點(diǎn)并垂直于物體旋轉(zhuǎn)時(shí)在物體上的一點(diǎn)所形成 的圓弧平面的線。
"毛細(xì)管口"是一個(gè)在第一室和成導(dǎo)管和第二室和/或?qū)Ч苤g的口， 其中該口具有毛細(xì)管尺寸，該毛細(xì)管尺寸適合于為與導(dǎo)管的第一室的口 相接觸的預(yù)期流體提供穩(wěn)定的彎月型液面(如靜止的彎月型液面)。例 如，用于許多水溶液的毛細(xì)管尺寸可以是具有至少一個(gè)尺寸少于lmm、 少于0.5 mm、少于0.2 mm、少于0.1 mm、少于0.05 mm或者少于0.5 mm 的孔口。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"毛細(xì)作用"理解為意指不依賴旋轉(zhuǎn)運(yùn) 動(dòng)或不依賴應(yīng)用于本發(fā)明的轉(zhuǎn)子或平臺(tái)上的流體的向心力的流體流動(dòng)， 而是由于流體部分或全部濕潤(rùn) 一 個(gè)可濕的表面。
"樣本"典型地為一種含有在化驗(yàn)中待檢測(cè)的目標(biāo)分析物的溶液或懸 浮液。液體"試劑"是一種用在化驗(yàn)中用于檢測(cè)樣本分析物的溶液或懸浮 液。該試劑可以是稀釋劑，但典型地還包括在與分析物相互作用時(shí)4是供 可檢測(cè)產(chǎn)物的反應(yīng)成分。盡管在此處代表性地所討論的樣本流體和試劑 流體是與本發(fā)明的裝置和方法有關(guān)的，但應(yīng)理解，在許多實(shí)施例中，該 流體可以是通用的用于精確計(jì)量和/或混合的第一和第二流體。"彎月型液面"是由表面張力形成的液體的凹表面，典型地是在液體 與氣體之間的接口處。
使用在此處的術(shù)語(yǔ)"約"，是指一定量的值可以包括所指出的值的范 圍在10%以內(nèi)的量，或者可選地在值的正負(fù)5%以內(nèi)，或者在一些實(shí)施 例中在值的1%以內(nèi)。


圖1是根據(jù)一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的通過(guò)旋轉(zhuǎn)軸從上往下看的離心流體分 析轉(zhuǎn)子的示意圖，該優(yōu)選實(shí)施例被配置成用于在單個(gè)轉(zhuǎn)子上進(jìn)行單個(gè)樣 本的多個(gè)化驗(yàn)。
圖2示出了離心流體分析轉(zhuǎn)子的一個(gè)化驗(yàn)單元的詳細(xì)視圖，其中反 應(yīng)室包括混合/培養(yǎng)曲徑(maze)。
圖3A示出了一個(gè)帶有毛細(xì)管尖口的吸管。
圖3B示出了 一個(gè)通過(guò)毛細(xì)管口保留在吸管內(nèi)的樣本生物流體。
圖3C示出了位于吸管內(nèi)的樣品流體以及接近平表面上的流體的毛 細(xì)管口 。
圖3D示出了當(dāng)流體的樣本接觸在平表面上的流體時(shí)，毛細(xì)管彎月
型-液面^皮打石皮。
圖3E示出了在流體接觸后與表面流體混合的樣本流體。
圖3F示出了對(duì)從吸管釋放的樣本流體可預(yù)計(jì)的和可重復(fù)的量進(jìn)行
的計(jì)算。
圖4A是一個(gè)顯示離心流體分析轉(zhuǎn)子的流體流動(dòng)系統(tǒng)的示意圖。 試劑被保存在試劑通道的一個(gè)試劑室中。注意，室和通道^皮安排在一 個(gè)與轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)的軸垂直的平面上。
圖4B示出了希望被分析的樣本流體被加入到樣本室中的示意圖。
圖4C示出了樣本流體注入樣本通道的示意圖。 圖4D示出了樣本流體注入計(jì)量管的量已達(dá)到被計(jì)量管毛細(xì)管口 所允許的程度的示意圖。
15圖4E示出了多余的樣本流體被沖到廢液室中，僅留下精確注滿
的計(jì)量管的示意圖。
圖4F示出了試劑流體壓力超過(guò)在試劑通道毛細(xì)管口處的毛細(xì)管 表面張力，使得試劑流入反應(yīng)室的示意圖。
圖4G示出了當(dāng)樣本彎月型液面接觸計(jì)量管毛細(xì)管口時(shí)樣本與試 劑的接觸混合的示意圖。
圖4H示出了樣本與試劑的反應(yīng)混合物已完全流入檢測(cè)室的示意圖。
圖5示出了在離心流體分析轉(zhuǎn)子上的一個(gè)化驗(yàn)分析單元的視圖， 其中轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)軸與計(jì)量管的中心軸是同平面的。也就是說(shuō)，室和通 道被安排在與轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)軸平行的 一 個(gè)平面里。
圖6是一 個(gè)具有各種不同替換計(jì)量管配置的離心流體分析轉(zhuǎn)子的 整體平面圖。該轉(zhuǎn)子還包括用于每個(gè)化驗(yàn)單元的獨(dú)立的樣本室。
發(fā)明詳述
本發(fā)明 一 般包括通過(guò)標(biāo)定量、毛細(xì)管阻力和離心驅(qū)動(dòng)力的相互作 用自動(dòng)計(jì)量樣本精確量的方法。該方法可以在例如旋轉(zhuǎn)分析儀系統(tǒng)中 實(shí)施，該旋轉(zhuǎn)分析儀系統(tǒng)包括在廢液通道交叉口與在混合室中的毛細(xì) 管口彎月型液面之間含有樣本流體的容量計(jì)量管，該旋轉(zhuǎn)分析儀系統(tǒng) 還包括具有通往混合室的試劑通道的試劑室。對(duì)這些元件進(jìn)行配置； 從而使得試劑在某一轉(zhuǎn)速下進(jìn)入混合室，該轉(zhuǎn)速下樣本彎月型液面保 持穩(wěn)定。然后，流動(dòng)的試劑接觸樣本彎月型液面以釋放精確量的樣本 進(jìn)入混合室。
微流體系統(tǒng)常常是具有基準(zhǔn)尺寸范圍為微米到毫米的通道和貝i 存器的封閉互聯(lián)網(wǎng)絡(luò)/系統(tǒng)。通過(guò)把流體、試劑和樣本引入裝置，可以 以集成的和自動(dòng)化的方式進(jìn)行化學(xué)和生物化驗(yàn)。在常規(guī)的化驗(yàn)中，兩 種或多種流體在微流體裝置中被混合和培養(yǎng)，并且在培養(yǎng)階段期間或 之后，可以檢測(cè)到反應(yīng)產(chǎn)物。典型的情況是，該微流體裝置，特別是 其深度、橫截面的尺寸以及微流體系統(tǒng)的連接和布局，定義了這些流 體的相對(duì)體積。本領(lǐng)域中的一個(gè)問(wèn)題在于，微流體裝置， 一旦制成后，不允許用戶重新定義要被混合的流體的相對(duì)體積。本領(lǐng)域的另 一個(gè)問(wèn)題在于混合的程度和效率。因?yàn)樵谖⒘黧w裝置的流動(dòng)是層流的，所以混合是通過(guò)質(zhì)量擴(kuò)散帶來(lái)的。典型的混合裝置由長(zhǎng)毛細(xì)管構(gòu)成。兩種或多種流體可以作為獨(dú)立的流體進(jìn)入毛細(xì)管而以統(tǒng)一 的 一種流體離開(kāi)毛細(xì)管。通過(guò)減小毛細(xì)管的^黃截面的尺寸以及增加毛細(xì)管通道的長(zhǎng)度可以加強(qiáng)混合的程度和減少混合這些流體的時(shí)間，但這類裝置可能要在微流體系統(tǒng)中占據(jù)相當(dāng)大的空間。
本發(fā)明提供了 一種從不同的角度來(lái)構(gòu)思的微流體裝置。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，該微流體裝置具有液體計(jì)量管，它能測(cè)量要與試劑流體混合的樣本流體的精確量。該液體計(jì)量可以通過(guò)，例如，結(jié)合離心力和在微流體通道中對(duì)樣本流體進(jìn)行的毛細(xì)管作用流體控制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在相關(guān)的方面中，經(jīng)過(guò)計(jì)量的樣本流體的釋放是通過(guò)與已預(yù)測(cè)量的試劑流相接觸而引發(fā)的。經(jīng)混合后的試劑和樣本可以在混合室中被檢測(cè)或在可控地沿下游流到另外的室中以進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)、沖洗和/或檢測(cè)化-驗(yàn)步驟。
用于精確計(jì)量流體的旋轉(zhuǎn)裝置
用于計(jì)量流體的裝置一般包括計(jì)量管，該計(jì)量管通過(guò)在該計(jì)量管一端的毛細(xì)管截止口處阻止(防止)流體流動(dòng)并且在另一端通過(guò)驅(qū)像過(guò)量的流體進(jìn)入廢液室的方式被精確地注入?？梢酝ㄟ^(guò)將毛細(xì)管制動(dòng)彎月型液面與另一種流體接觸，例如使流體以精確的比例混合，來(lái)使經(jīng)過(guò)體積計(jì)量的流體流過(guò)毛細(xì)管制動(dòng)口 。
在 一 個(gè)典型的實(shí)施例中，第 一 流體是包括用于分析的分析物的樣本，第二流體是用于樣本反應(yīng)或稀釋的試劑?？梢酝ㄟ^(guò)例如重力、毛細(xì)管作用、流體靜壓力和/或向心力把樣本注入到計(jì)量管中。試劑可以是未測(cè)量的、在先測(cè)量過(guò)的等分試樣或可以是以與所描述的用于樣本的相同方法^皮計(jì)量的。可以把試劑和樣本毛細(xì)管制動(dòng)口中之物全部注入共同的混合室，該混合室也可以可選地用作反應(yīng)室和/或纟企測(cè)室?？商鎿Q地，力(例如向心力)可以驅(qū)使混合物進(jìn)入獨(dú)立的反應(yīng)室和/或獨(dú)立的檢測(cè)室。根據(jù)化驗(yàn)的機(jī)制，檢測(cè)可以通過(guò)任何合適的模式進(jìn)行，
例如光度測(cè)定、電流分析(galvimetric)、熒光測(cè)定、物理測(cè)定、電子測(cè)定和/或類似測(cè)定方法。轉(zhuǎn)子
在該裝置的典型實(shí)施例中，重要的驅(qū)動(dòng)和定時(shí)力是通過(guò)受控的轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)提供的。本發(fā)明的裝置的基礎(chǔ)是包括起作用的計(jì)量和/或混合系統(tǒng)的室和導(dǎo)管的轉(zhuǎn)子。轉(zhuǎn)子典型地是由馬達(dá)驅(qū)動(dòng)以繞著軸旋轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)子可以是大致平面的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選地，該結(jié)構(gòu)的質(zhì)量中心在旋轉(zhuǎn)軸上并且該結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)平面垂直于該軸?？商鎿Q地，該轉(zhuǎn)子可以是更接近三維的結(jié)構(gòu)，具有沿著該軸方向的深度。
轉(zhuǎn)子可以被安放在 一個(gè)框中并且由馬達(dá)提供動(dòng)力以在它的旋轉(zhuǎn)軸上旋轉(zhuǎn)。該馬達(dá)可以是電動(dòng)機(jī)、液壓馬達(dá)、空氣馬達(dá)、渦輪機(jī)和/或類似的馬達(dá)。轉(zhuǎn)子典型地^皮安放在框中，為樣本應(yīng)用、試劑應(yīng)用和/或選擇的分析產(chǎn)物檢測(cè)裝置的信號(hào)傳遞(interrogation)提供通路。該轉(zhuǎn)子可以#:驅(qū)動(dòng)以在旋轉(zhuǎn)速度范圍為約15 000 rpm到0 rpm,從7000rpm至)j纟勺1 rpm, 乂人3000 rpm至'j 5 rpm， 乂人1000 rpm至ij 100 rpm或纟々500 rpm的情況下旋轉(zhuǎn)。在優(yōu)選實(shí)施例中，轉(zhuǎn)子的速度可以是可調(diào)的并能可精確控制的。
轉(zhuǎn)子可以具有任何尺寸，例如適合于所需要的流體流的規(guī)模和/或所期望的不同化驗(yàn)的數(shù)量。本發(fā)明平面設(shè)計(jì)的轉(zhuǎn)子從旋轉(zhuǎn)軸計(jì)算的半徑范圍可以典型地從超過(guò)約15cm到0.5cm，從10cm到lcm，從5 cm到1.5 cm或約2cm。轉(zhuǎn)子的厚度典型地為從2 cm到0.1 cm，從lcm到0.15cm，從0.5 cm到0.2 cm或約0.25 cm。在平面轉(zhuǎn)子中，裝置通道，特別是計(jì)量管，典型地大致放置在一個(gè)水平平面內(nèi)，例如垂直于旋轉(zhuǎn)軸。在另一些實(shí)施例中，其中一個(gè)或更多通道，特別是計(jì)量管，被放置在大致的或明顯的垂直方向上，轉(zhuǎn)子可以具有更大的實(shí)質(zhì)深度尺寸(平行于旋轉(zhuǎn)軸)。室和通道
轉(zhuǎn)子內(nèi)設(shè)置有室和通道(導(dǎo)管)，通過(guò)室和通道，流體可以精確地和可控地流動(dòng)。在一個(gè)典型配置中，有一個(gè)或多個(gè)徑向?qū)R的(即使之大體上沿著垂直于旋轉(zhuǎn)軸的半徑)樣本通道和試劑通道，它們相
互成對(duì)地通過(guò)計(jì)量管流體接觸。樣本通道典型地從4交接近旋轉(zhuǎn)軸的樣
本室連接到離軸較遠(yuǎn)的廢液室。試劑通道典型地從離軸較近的試劑室連接到離軸較遠(yuǎn)的混合室、檢測(cè)室和/或廢液室。
樣本通道^皮i殳置成使得樣本流體從樣本室流出并注入計(jì)量管。在優(yōu)選實(shí)施例中，樣本通道還與廢液室流體接觸(通過(guò)樣本通道的廢液通道部分)并且該樣本通道一皮配置成使得對(duì)廢液流有足夠的阻力以產(chǎn)生后壓力，從而確保計(jì)量管一皮完全地注入。在優(yōu)選實(shí)施例中，在注入計(jì)量管期間，后壓力還不足夠大到能克服在毛細(xì)管口的彎月型液面表面張力的阻力，其中在該毛細(xì)管口處計(jì)量管與混合室相交。例如，假設(shè)樣本通道通過(guò)在一點(diǎn)處的廢液毛細(xì)作用口進(jìn)入廢液室，而該點(diǎn)到旋轉(zhuǎn)軸的距離與計(jì)量管毛細(xì)管口與混合室相交處到旋轉(zhuǎn)軸的距離相同，那么廢液毛細(xì)作用口可以具有比計(jì)量管毛細(xì)作用口稍少的毛細(xì)作用，從而使得廢液樣本可以在經(jīng)過(guò)計(jì)量的樣本流入混合室之前流入廢液室。在另一個(gè)例子中，其中樣本通道通過(guò)在一點(diǎn)處的廢液毛細(xì)作用口進(jìn)入廢液室，而該點(diǎn)到旋轉(zhuǎn)軸的距離大于計(jì)量管毛細(xì)管口與混合室相交處到旋轉(zhuǎn)軸的距離，那么由于在廢液口處的額外向心力，廢液毛細(xì)作用口可以具有比計(jì)量管毛細(xì)作用口更大的毛細(xì)作用。也就是說(shuō)，隨著廢液口到軸的距離大于計(jì)量口到軸的距離，在廢液口處更大的毛細(xì)作用可以允許計(jì)量管不泄露地被注入，但是過(guò)多的樣本會(huì)首先隨著增加的旋轉(zhuǎn)速度而石皮壞在廢液口處的彎月型液面。
典型地用來(lái)自樣本通道的樣本流體來(lái)注入計(jì)量管，但在注入操作中的力的作用下，通過(guò)毛細(xì)管口來(lái)防止樣本進(jìn)入混合室。計(jì)量管可以被放置在轉(zhuǎn)子中的任何可能的方向上。根據(jù)方向，計(jì)量管毛細(xì)管口可以被配置以防止樣本被由方向造成的毛細(xì)作用、向心力、重力和流體靜壓力的結(jié)合力所影響。在優(yōu)選實(shí)施例中，計(jì)量管被設(shè)置在水平的方
19向上，其中該管子中心軸在與旋轉(zhuǎn)軸具有恒定距離的圓弧中運(yùn)行。以這種方式，通過(guò)由毛細(xì)作用和/或由于阻止樣本流經(jīng)通道進(jìn)入廢液而產(chǎn)生的后壓力來(lái)簡(jiǎn)單控制的計(jì)量管注入，重力和向心力就大體上被中和掉了。可替換地，計(jì)量管的毛細(xì)管口與旋轉(zhuǎn)軸的距離可以比與樣本通道相交的管子端與旋轉(zhuǎn)軸的距離略^鼓遠(yuǎn)一些。以這種方式，注入可以得到加強(qiáng)，并且經(jīng)過(guò)計(jì)量的樣本可以更徹底地通過(guò)向心力被排出到混合室中。在其他可替代的實(shí)施例中，計(jì)量管可以以大體上垂直的尺寸來(lái)放置，例如，以允許重力來(lái)幫助注入和排出樣本。
試劑通道連接了試劑室和混合室，并且可以典型地連接到檢觀'J室。在大多數(shù)情況下，試劑室比計(jì)量管毛細(xì)管口更接近旋轉(zhuǎn)軸，從而使得試劑可以在向心力的影響下方便地流向樣本毛細(xì)管口 。在優(yōu)選實(shí)施例中，在試劑室和混合室之間有一個(gè)試劑毛細(xì)作用口 。在試劑毛細(xì)管口和計(jì)量管毛細(xì)作用口具有與旋轉(zhuǎn)軸的相同距離的實(shí)施例中，試劑毛細(xì)作用口可以被配置成具有比管子口更少的毛細(xì)作用，所以試劑彎月型液面會(huì)比管子的彎月型液面在更低的旋轉(zhuǎn)速度下被破壞(當(dāng)然，所選擇的毛細(xì)作用應(yīng)該被進(jìn)一步基于其他考慮進(jìn)行調(diào)整，例如在計(jì)量管和試劑室之間的相對(duì)靜水壓力落差等)。在優(yōu)選實(shí)施例中，其中，試劑在比被計(jì)量的樣本更接近軸的點(diǎn)處進(jìn)入混合室，試劑毛細(xì)作用口可以具有相對(duì)較低的毛細(xì)作用(還可以把相對(duì)壓力落差考慮進(jìn)去)。
混合室是，例如在其中試劑和樣本流體第一次進(jìn)行接觸的室。根據(jù)所選擇的分析的復(fù)雜性，混合室可以具有多種功能，包括，例如，試劑和樣本的混合、稀釋、培養(yǎng)、沖洗和檢測(cè)。在本發(fā)明的大多數(shù)實(shí)例中，混合室的功能僅為混合的定時(shí)和反應(yīng)的培養(yǎng)。在優(yōu)選實(shí)施例中，混合室具有比計(jì)量管毛細(xì)管口更接近旋轉(zhuǎn)軸的試劑進(jìn)入口 。以這種方
式，從試劑室流出的試劑可以;波迫與在毛細(xì)作用口保留有樣本的樣本
彎月型液面進(jìn)行接觸?；旌鲜铱梢跃哂屑訌?qiáng)或控制混合和培養(yǎng)的輪廓和尺寸。例如，混合室可以包括增加在流體流中湍流的顆?；虮砻鎙混合室可以被進(jìn)行溫度控制，混合室可以包括影響混合和培養(yǎng)時(shí)間的導(dǎo)管(例如混合曲徑)?；旌鲜铱梢园◤较蛳蛲獾某隹?，從而使得試劑/樣本混合物可以在向心力下流動(dòng)到其他室中，例如專門用于反應(yīng)、沖洗、4企測(cè)和/或接受廢液的室。
許多轉(zhuǎn)子的實(shí)施例中包括檢測(cè)室。在樣本與試劑(或調(diào)節(jié)緩沖稀釋劑)混合之后，樣本可以從混合室流到纟企測(cè)室，在才企測(cè)室中，可以以合適的方式來(lái)4企測(cè)目標(biāo)分析物和試劑的產(chǎn)物。例如，在許多實(shí)施例中，檢測(cè)室可以包括一個(gè)或多個(gè)透明壁，從而可以使用用于檢測(cè)反應(yīng)
測(cè)室可以包括具有親和分子的表面以捕獲反應(yīng)產(chǎn)物或目標(biāo)分析物；未結(jié)合的材料可以被沖洗出4企測(cè)室；以及，由于適用于選擇的化驗(yàn)方法，結(jié)合的材料被檢測(cè)。
裝置的通道和室可以具有適合于，例如，化學(xué)方法、樣本大小、流動(dòng)力和所希望的轉(zhuǎn)子大小的尺寸。典型地，裝置的室的容量為從大于約10ml到1 ml或更小，或者小于O.lml,小于0.01 ml或0.01 ml或更小。通道的長(zhǎng)度從大于約100 cm到10 cm或更短，或短于1 cm或短于0.1 cm或更短。通道的內(nèi)直徑可以例如，/人5 mm多到lmm或更小，或小于0.1mm, 0.01mm或更小。
其他裝置元件
其他裝置元件可以包括在本發(fā)明的分析轉(zhuǎn)子中，以提供特殊的特征或額外的流量控制。例如，裝置可以包括過(guò)濾器、截止閥和/或排氣孔。
過(guò)濾器可以包括在本裝置中，用來(lái)例如穩(wěn)定地保存流體、從樣本中去除顆粒(例如血液細(xì)胞)，和/或防止通道和口的堵塞。過(guò)濾器可以是任何合適的類型，例如篩網(wǎng)、填充顆粒、纖維亞光面、多孔基體等等。在一個(gè)實(shí)施例中，濾波器被安裝在一個(gè)樣本室中，或者在樣本室和計(jì)量管之間以從樣本中去除過(guò)大的顆粒。
截止閥是單向閥，用于防止在裝置通道中流體的倒流。截止閥可以是任何合適的閥門，例如球閥、電磁閥、針閥或者簧片閥。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，截止閥基于毛細(xì)作用來(lái)防止倒流。例如，截止閥可以包括在室和通道中的"氣泡"之間的狹窄的口或通道。如果流體從室中進(jìn)入了該狹窄的通道，流體可能流到氣泡，而在該氣泡中流體的表面張力(增加的接觸角度)防止流體進(jìn)一步進(jìn)入到氣泡擴(kuò)大的橫截面尺寸中去。
樣本流體在上文中已經(jīng)討論了很多。盡管用于分析的樣本流體是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，但流體，例如通過(guò)轉(zhuǎn)子的計(jì)量管計(jì)量的流體，可以是任何希望使用本發(fā)明的裝置和/或方法被計(jì)量和/或被混合的流體。在優(yōu)選實(shí)施例中，樣本流體是，例如生物流體，藥物溶液、過(guò)程中間產(chǎn)物、化學(xué)產(chǎn)物和/或類似物。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施例中，樣本流體是血液或血液組分，例如血清或血漿。
轉(zhuǎn)子中的試劑可以是任何適用于所選擇的化驗(yàn)方法和/或目標(biāo)分
析物的試劑。^C表性的試劑包4舌，例如抗體、標(biāo)記抗體、標(biāo)記配體、反應(yīng)生色團(tuán)、反應(yīng)熒光團(tuán)、酶、核酸、稀釋劑、緩沖劑、pH指示劑和/或類似物。
除了樣本計(jì)量管系統(tǒng)，本發(fā)明的轉(zhuǎn)子可以包括用于體積計(jì)量試劑的額外的計(jì)量管，例如以控時(shí)的形式。例如，試劑計(jì)量管可以被設(shè)置成向上游(例如，更4妄近于S走轉(zhuǎn)軸)、向下游和/或相鄰于樣本流體計(jì)量管。在一個(gè)實(shí)施例中，試劑計(jì)量管系統(tǒng)包括由被設(shè)置成使試劑流體從試劑室流出以注入試劑計(jì)量管的試劑通道。試劑通道還可以與試劑廢液室流體接觸并被配置成使得對(duì)試劑廢液流有足夠的阻力以產(chǎn)生后壓力，該后壓力確保計(jì)量管在試劑不流過(guò)試劑毛細(xì)作用口的情況下被適當(dāng)?shù)刈⑷?。?dāng)試劑注入計(jì)量管以及過(guò)多的試劑被沖走進(jìn)入廢液時(shí)，試劑毛細(xì)作用截止口彎月型液面可以保存試劑，但是該彎月型液面可以在更低的轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下被破壞，此時(shí)樣本彎月型液面被破壞(或通過(guò)被其他流體接觸，例如稀釋劑或其他試劑)。如上所述，從試劑毛細(xì)作用口釋放的試劑可以在混合室中以精確的比例接觸樣本彎月型液面并與樣本混合。用于精確計(jì)量毛細(xì)管裝置中的流體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括通過(guò)計(jì)量管容量獲得精確樣本體積的方法，該計(jì)量管容量由在 一端的毛細(xì)管口和在另 一 端的過(guò)量樣本的離心沖洗所定義。
該方法可以進(jìn)一步包括通過(guò)把在毛細(xì)管口處的樣本彎月型液面與在向心力下的試劑流動(dòng)相接觸來(lái)釋放經(jīng)計(jì)量的樣本。
該方法可以一般包括提供一種用如上所述的比廢液口更接近轉(zhuǎn)
子旋轉(zhuǎn)軸的計(jì)量管的分析轉(zhuǎn)子；在某一速度下旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子，在該速度下，
在計(jì)量管毛細(xì)管口的樣本彎月型液面是穩(wěn)定的，但在該速度下，不在管子中的過(guò)量樣本被迫通過(guò)廢液口以進(jìn)入廢液室。
本方法可以包4舌混合兩種流體的方法。例如，可以4是供一種如上所述的分析轉(zhuǎn)子，其計(jì)量管和試劑室都與混合室都流體接觸的。該方法可以進(jìn) 一 步包括預(yù)配置轉(zhuǎn)子，從而在管子中的樣本體積已被計(jì)量，量管毛細(xì)管口有彎月型液面，試劑在試劑室中。轉(zhuǎn)子可以以樣本彎月型液面保持穩(wěn)定但試劑流入混合室的速度旋轉(zhuǎn)。當(dāng)試劑接觸樣本彎月型液面時(shí)，樣本/人計(jì)量管中釋放，以在混合室中與試劑混合。
計(jì)量樣本
樣本體積是在本發(fā)明的分析轉(zhuǎn)子中被檢測(cè)的，該檢測(cè)通過(guò)使樣本流入計(jì)量管直到在毛細(xì)管口的表面張力產(chǎn)生能防止進(jìn)一步流動(dòng)的穩(wěn)定彎月型液面的地方，例如在混合室，來(lái)實(shí)施的。過(guò)量樣本可以精確地從在樣本通道處的計(jì)量管的相交處去除掉，例如通過(guò)一個(gè)或多個(gè)把過(guò)量樣本進(jìn)一步沿著樣本通道沖到，例如廢液室，的力。通過(guò)管子的容量、毛細(xì)管口彎月型液面的精確定位以及在計(jì)量管樣本通道相交處的精確和可重復(fù)的樣本沖洗精確地確定在計(jì)量管中可交付的樣本體積。
可以用任何合適的方法4巴樣本流體注入到計(jì)量管中。樣本可以被應(yīng)用于樣本室以流入樣本通道和繼續(xù)流到計(jì)量管的流入和流出端。樣本可以在例如毛細(xì)作用、靜水壓力、氣動(dòng)壓力、電滲、向心力等等的影響下流入樣本通道?？梢酝ㄟ^(guò)在樣本流體和樣本通道壁和/或計(jì)量管壁之間的毛細(xì)吸引來(lái)注入計(jì)量管。此類流動(dòng)的速度和壓力可以受，如本領(lǐng)域已知的，例如流體的性質(zhì)、通道壁的性質(zhì)、通道的橫截面等等的影響。例如，當(dāng)樣本流體是水流體或懸浮液時(shí)，通道和/或管子的壁可以具有親水的特征。當(dāng)轉(zhuǎn)子是由疏水材料制成時(shí)，例如許多塑料，可以用電離光或離子放電、表面活性劑來(lái)處理壁，給壁提供結(jié)構(gòu)，用親水分子來(lái)衍生壁等等，以加強(qiáng)與含水樣本的毛細(xì)相互作用。為了疏水樣本流體的計(jì)量和流動(dòng)，可以通過(guò)確保更多的疏水通道表面來(lái)加強(qiáng)毛細(xì)作用。通道和/或管子的橫截面的尺寸可以包括至少一個(gè)毛細(xì)管尺寸，以通過(guò)毛細(xì)作用來(lái)促進(jìn)樣本的流動(dòng)。在一些實(shí)施例中，樣本可以通過(guò)毛細(xì)作用從樣本室流出，以注入樣本通道和/或計(jì)量管。在一些實(shí)施例中，用樣本來(lái)注入計(jì)量管，而由于向心力的原因不會(huì)有任何很大的流量貢獻(xiàn)。
在優(yōu)選實(shí)施例中，到計(jì)量管的樣本流動(dòng)至少部分地是由轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)的向心力驅(qū)動(dòng)的。例如，樣本可以通過(guò)以下方式注入計(jì)量管，即把樣本應(yīng)用到樣本室中，在第一旋轉(zhuǎn)速度下旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子，在該速度下產(chǎn)生使樣本流體徑向流入樣本通道并沿著樣本通道與計(jì)量管的流入端接觸的向心力。向心力可以使樣本流體流入廢液通道的廢液段和/或流入到廢液室中。在許多實(shí)施例中，向心力可以使樣本流體流入計(jì)量管。在一個(gè)實(shí)施例中，在樣本通道中的流動(dòng)大體上是由向心力驅(qū)動(dòng)的，而樣本流入計(jì)量管主要是由毛細(xì)作用提供的。
當(dāng)樣本流體前段遇到毛細(xì)管口 ，而在該毛細(xì)管口生成具有足以反抗注入壓力的表面張力的彎月型液面時(shí)，樣本流體流入計(jì)量管典型地是受限的。該方法包括在計(jì)量管的流出端提供毛細(xì)管口。該毛細(xì)管口可以具有提供足夠的彎月型液面表面張力以阻止流入計(jì)量管的毛細(xì)管表面、口尺寸和/或口形狀。例如，毛細(xì)管口可以包括較低親水或較高疏水的區(qū)域，從而增加了水樣本流體相對(duì)于計(jì)量管其他表面的接觸角度。在樣本流體和毛細(xì)管口表面之間吸引的相關(guān)減少可以限制流動(dòng)越過(guò)表面并且能精確阻止其流入計(jì)量管。在許多實(shí)施例中，可以在毛細(xì)管口處增加計(jì)量管的橫截面尺寸，從而物理上增加了流體與口表面之間的接觸角度，并且限制流動(dòng)越過(guò)毛細(xì)管口 。
一旦從與樣本通道相交的流入端到毛細(xì)管口之間的計(jì)量管被注 入了，通常希望從該相交處沖走過(guò)量的樣本流體。在優(yōu)選實(shí)施例中， 用氣體來(lái)代替過(guò)量的流體，以在計(jì)量管的流入端形成氣體/流體表面 (彎月型液面)。可替換地，可以用沖洗液體4巴過(guò)量的樣本流體從相 交處沖走。在優(yōu)選實(shí)施例中，由旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子產(chǎn)生的向心力把過(guò)量的流體 從相交處沖走。向心力可以把過(guò)量的流體沖到廢液通道和/或廢液室以 及用氣體(典型地是從樣本室排出的空氣)來(lái)代替流體。在其他實(shí)施 例中，可以用加壓的氣體沖走過(guò)量的樣本流體。
津奮確混合兩種流體
本發(fā)明的方法可以提供具有用于來(lái)自 一 個(gè)或多個(gè)試劑室的試劑 的進(jìn)入口和已計(jì)量的樣本流體的樣本毛細(xì)管進(jìn)入口 。任何合適的力， 例如毛細(xì)作用、壓力差、重力和/或向心力，可以迫^f吏已計(jì)量的樣本和 /或試劑進(jìn)入混合室。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施例中，向心力迫使試劑進(jìn)入 混合室。 一旦在混合室中試劑流體便能夠在計(jì)量管毛細(xì)管口處接觸樣 本流體的彎月型液面，乂人而打石皮了彎月型液面的表面張力。試劑和樣 本可以簡(jiǎn)單地在接觸中混合和/或通過(guò)混合室的特征被充分地混合。
在一個(gè)實(shí)施例中，精確量的樣本流體在混合室內(nèi)被混合到試劑 中。精確量的樣本流體可以被保存在計(jì)量管中并通過(guò)在樣本毛細(xì)管口 處的彎月型液面的表面張力防止其流入混合室。作用在試劑上的力可 以使試劑流入混合室以接觸樣本彎月型液面，從而打石皮了表面張力并 且允許已計(jì)量的樣本流動(dòng)以響應(yīng)施加于其上的力。例如，在混合前， 轉(zhuǎn)子可以以第一^走轉(zhuǎn)速度(例如，注入和/或沖洗速度，在該沖洗速度 上過(guò)量的樣本流體被從樣本通道沖到廢液通道)旋轉(zhuǎn)，此時(shí)樣本流體 被保存在毛細(xì)管口彎月型液面處，試劑通過(guò)試劑毛細(xì)管口被保存在試 劑室中。為了啟動(dòng)混合，可以在更高的旋轉(zhuǎn)速度(混合速度)下旋轉(zhuǎn) 轉(zhuǎn)子，所選擇的速度要快到使試劑能克服試劑彎月型液面的表面張 力，但又不足以使樣本流體壓力克服樣本毛細(xì)管彎月型液面的表面張
25力。混合室可以纟皮配置，以導(dǎo)向流入混合室的試劑流體接觸和破壞樣 本彎月型液面。隨著樣本彎月型液面的破壞，已計(jì)量的樣本會(huì)流動(dòng)(在 重力、靜水力和/或優(yōu)選地向心力的影響下)以接觸和與試劑流混合。 流體(例如試劑和樣本)的混合可以在混合室中用許多方法來(lái)完 成。例如，試劑和樣本可以一起在混合室的混合通道內(nèi)流動(dòng)，從而使 得它們最后通過(guò)，例如被動(dòng)擴(kuò)散和/或湍流，被足夠地混合。在一個(gè)實(shí) 施例中，混合室本身具有由混合物流體毛細(xì)管口控制的出口通道，該 毛細(xì)管口在轉(zhuǎn)子的當(dāng)前旋轉(zhuǎn)速度下提供穩(wěn)定的彎月型液面。結(jié)合后的 試劑和樣本可以保留在混合室中，例如通過(guò)由于轉(zhuǎn)子加速產(chǎn)生的擴(kuò)散 或渦流以進(jìn)行混合，直到轉(zhuǎn)子速度被進(jìn)一步增大到混合物彎月型液面 受不起向心力的程度。在可選實(shí)施例中，混合室可以包括混合輪廓， 該混合輪廓增強(qiáng)樣本和試劑的混合，例如突起、障礙物、填充顆粒、 結(jié)構(gòu)化的壁等類似物。
樣本/試劑混合物的處理
在本發(fā)明的方法的大多數(shù)實(shí)施例中，混合樣本和試劑以最終提供 可檢測(cè)的反應(yīng)產(chǎn)物。樣本和試劑可以在混合室中反應(yīng)并且反應(yīng)產(chǎn)物可 以在混合室中被檢測(cè)?？商鎿Q地，混合物可以流入反應(yīng)室中，在該反 應(yīng)室中反應(yīng)產(chǎn)物可以選擇性地被檢測(cè)。在另一種替代方法中，反應(yīng)產(chǎn) 物可以從反應(yīng)室流到用于檢測(cè)樣本分析物與試劑反應(yīng)的產(chǎn)物的檢測(cè) 室。在許多實(shí)施例中，在反應(yīng)產(chǎn)物4全測(cè)之前，樣本/試劑混合物最終被 從室中沖走或沖洗。
在許多實(shí)施例中，試劑和樣本分析物的反應(yīng)可以在混合時(shí)被檢 測(cè)。例如，在許多比色測(cè)定中，生色團(tuán)試劑在與目標(biāo)分析物接觸時(shí)改 變顏色。在這類情況下，新顏色可以立即在混合物中被分光光度法檢 測(cè)出來(lái)。
在其他實(shí)施例中，試劑和樣本的混合物需要時(shí)間進(jìn)行反應(yīng)，例如， 在某一特定的溫度下，反應(yīng)需要特定的時(shí)間和/或用第二試劑。本發(fā)明 的方法包括將混合物流入反應(yīng)室以完成化-驗(yàn)反應(yīng)化學(xué)的方面。例如，當(dāng)混合物僅僅是含有稀釋試劑的稀釋液時(shí)，混合物可以流入反應(yīng)室以 接觸提供用于檢測(cè)的反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)試劑。在一些實(shí)施例中，樣本分 析物和試劑的反應(yīng)產(chǎn)物可以流入反應(yīng)室以被捕獲用于4僉測(cè)。例如，抗 原分析物可以與熒光抗體試劑混合并且流入反應(yīng)室以被另 一 種粘附 在反應(yīng)室中的固體載體上的抗體捕獲。在這種情況下，反應(yīng)室還作為 檢測(cè)室，其中光源被指向固體載體以檢測(cè)被捕獲的抗原/抗體產(chǎn)物的存 在。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，可以提供沖洗緩沖液，例如用來(lái)沖走 過(guò)量的化驗(yàn)組分以減少檢測(cè)中的背景噪聲。例如，可以提供沖洗緩沖 液室，其具有直到達(dá)到某一轉(zhuǎn)子速度前保存沖洗緩沖液的毛細(xì)管口 ， 其中由于向心力的原因，緩沖液的壓力壓倒緩沖液的彎月型液面。沖 洗緩沖液的流動(dòng)可以 一皮定時(shí)以在分析的4企測(cè)步驟之前沖洗反應(yīng)室或 檢測(cè)室。
實(shí)施例
以下實(shí)例用于解釋但并不限定所要求保護(hù)的本發(fā)明。
實(shí)施例1——通過(guò)流體接觸的一^:計(jì)量
為了說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明 一 個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的液體計(jì)量的原理，我們現(xiàn) 在參考圖3A-F。在圖3A中，示出了具有主體部分3和尖端部分4 的微流體管2。尖端部分4的直徑要比主體部分3的直徑相對(duì)小一些。 主體部分3和尖端部分4的直徑的典型尺寸為幾個(gè)微米到幾百微米。 管2的長(zhǎng)度大約為幾百微米到幾厘米。
參考圖3B,第一流體5被加到所述的微流體管2中。第一流體5 可以是生物流體、普通的軟飲料、化學(xué)品水或者甚至是飲用水。在毛 細(xì)作用力下，第一流體5將如圖所示的在微流體管2中保持一定的體 積。同時(shí)，第一流體5還將在尖端部分4的頂部形成彎月型液面6。 作用在彎月型液面6的表面張力將把第一流體5保持在微流體管2 中，并且使其不會(huì)從微流體管2中流出。
27如圖3C所示，第二流體7被滴到平表面8上。該第二流體7可 以是生物流體、普通的軟飲料、試劑、化學(xué)品水或者甚至是飲用水。 第二流體7可以與第 一流體5相同或者不同。當(dāng)微流體管2被移動(dòng)到 足夠接近到能接觸在平表面8上的第二生物流體7時(shí)，在微流體管2 中的第一流體5與在平表面8上的第二流體7相遇。表面張力的打破 瓦解了彎月型液面6。這引起第一流體5從微流體管2中流出，從而 一定量的第一流體5流入了第二流體7。因而形成了包含第一流體5 和第二流體7的流體混合物9。
當(dāng)微流體管2離開(kāi)流體混合物9時(shí)，如圖3E所示，在微流體管 2的尖端部分4的末端形成了新的彎月型液面6。這次，它可能具有 與管2與第二流體7接觸之前相同的或者不相同的曲率半徑。
第 一 流體5纟皮加入到第二流體7中的量可以通過(guò)觀察在第 一 流體 5流入第二流體7之前和之后的流體高度差計(jì)算得出。如圖3F所示， 將高度差10乘以已知的微流體管2的橫截面積得出了第一流體5被 加入到第二流體7中的體積。因此，孩i流體管2可以作為液體體積計(jì) 量器。
實(shí)施例2——具備樣本計(jì)量管的多化驗(yàn)轉(zhuǎn)子
在圖1中示出了根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例的包含流體接觸計(jì) 量管的離心流體分析儀轉(zhuǎn)子。該轉(zhuǎn)子具有多個(gè)化驗(yàn)單元，每個(gè)化驗(yàn)單 元通過(guò)樣本進(jìn)入口 12和樣本通道13與共同的樣本室ll相連。樣本 通道13與液體計(jì)量管15相連，并且還通過(guò)氣泡41和狹窄部分61與 廢液室14相連。狹窄部分61和氣泡41形成了毛細(xì)管截止閥，從而 使得存放在廢液室14中的樣本生物流體不能夠倒流到樣本通道13中 去。
在圖2中示出了離心流體分析儀轉(zhuǎn)子的一個(gè)化學(xué)單元的更詳細(xì)的 視圖。除了先前已描述的，該化驗(yàn)單元包括試劑室18、混合室20和 檢測(cè)室21。試劑室18通過(guò)通道19 (試劑毛細(xì)管通道)與混合室20 相連。在混合室20中，化驗(yàn)試劑可以接觸存放在液體計(jì)量管15中的生物流體，從而引起流體的混合。然后，反應(yīng)混合物流過(guò)混合室的混
合曲徑29以到達(dá)氣泡42。之后，混合物通過(guò)通道17流入檢測(cè)室21。 通道17可以可選地具有與反應(yīng)產(chǎn)物間的毛細(xì)作用，以在定義的條件 (例如旋轉(zhuǎn)速度)被滿足之前阻止或延遲反應(yīng)產(chǎn)物流入檢測(cè)室。氣泡 和通道17可以形成毛細(xì)管截止閥，從而使已經(jīng)流入4企測(cè)室21的反應(yīng) 產(chǎn)物不會(huì)通過(guò)氣泡42倒流到混合曲徑29中去。
用于化驗(yàn)的試劑在最初是密封在試劑室18中的。為了便于試劑 流入混合/反應(yīng)室20，提供了空氣通風(fēng)氣泡51。該通風(fēng)氣泡51與外部 環(huán)境流體接觸并且在試劑流入以與存》文在液體計(jì)量管15中的生物流 體混合時(shí)，允許空氣通過(guò)通道74、氣泡55和狹窄通道65流入試劑室 18。同樣地，氣泡55和狹窄通道65形成了毛細(xì)管截止閥，從而使存 ;故在試劑室18中的試劑不會(huì)倒流到氣泡55和通道74。
氣泡51還通過(guò)通道71和通道73提供了一全測(cè)室21的空氣通風(fēng)。 相似的，氣泡51通過(guò)通道71和通道72為廢液室14提供了空氣通風(fēng)。 氣泡53和通道64形成了毛細(xì)管截止閥，從而使得檢測(cè)室21中的反 應(yīng)混合物不會(huì)流入氣泡53以及通道73。相似的，氣泡54和通道63 也形成了另 一個(gè)毛細(xì)管截止閥，從而使得反應(yīng)混合物不會(huì)流入通風(fēng)通 道72。此外，氣泡52和通道62還形成了另一個(gè)毛細(xì)管截止閥，例如、， 防止廢液進(jìn)入4全測(cè)室。
一般而言，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，在離心流體分析轉(zhuǎn)子 的化驗(yàn)單元中的微通道具有從幾十微米到幾百微米的直徑。每個(gè)微通 道的長(zhǎng)度如此確定以使化驗(yàn)單元能夠完成生物制劑的混合和檢測(cè)。
實(shí)施例3——流入試劑的樣本流體的4青確計(jì)量
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，為了更多地理解離心流體分析轉(zhuǎn) 子的工作原理，我們參考圖4A-H。這些圖是用于說(shuō)明原理的而不是 用來(lái)限定本發(fā)明的范圍。在圖4A中，樣本室11、試劑室18、流體計(jì) 量管15、廢液室14和檢測(cè)室21都是通過(guò)孩i通道網(wǎng)絡(luò)而流體相連的， 例如類似于在圖1和圖2所示的那些。在試劑室18中，如圖l所示，預(yù)先裝入已知的期望量的試劑22。為了簡(jiǎn)化附圖，在圖中沒(méi)有畫出混
合曲徑29和氣泡42。在該圖中，示出了旋轉(zhuǎn)(垂直)軸l，從而使 得化驗(yàn)分析單元的旋轉(zhuǎn)在所示的平面內(nèi)。在這種情況下，圖4A到4H 示出了化—驗(yàn)分析單元的平面圖。樣本室ll和試劑室18^C設(shè)置在平面 的同一水平內(nèi)。液體計(jì)量管15被水平地設(shè)置在轉(zhuǎn)子平面的同一水平 內(nèi)。
參照?qǐng)D4B,生物樣本流體23已^皮加入樣本室11。樣本流體23 在被加入樣本室ll之后，馬上就在毛細(xì)作用下沿著通道13移動(dòng)。但 是該通道一皮如此配置(例如通過(guò)通道直徑控制)，如圖4C所示，以 使樣本流體在通道13和液體計(jì)量管15的相交處由于在該處所形成的 毛細(xì)管截止力而停止下來(lái)。當(dāng)轉(zhuǎn)子在速度S1下旋轉(zhuǎn)時(shí)，離心力克服 了毛細(xì)管截止力。在速度S1下，生物樣本流體23 ;故驅(qū)^f吏以注入液體 計(jì)量管15直到在毛細(xì)管口 16處生成穩(wěn)定的彎月型液面25時(shí)停止。 如圖4D所示，氣泡41和通道61也在速度Sl下一皮注滿樣本流體23。
在通道61和廢液室14的相交處還形成了第二毛細(xì)管截止彎月型 液面。為了克服上述第二毛細(xì)作用，轉(zhuǎn)子此時(shí)在比Sl快的速度S2下 旋轉(zhuǎn)。在該旋轉(zhuǎn)速度下，離心力足以驅(qū)使原先充滿通道13、氣泡41 和通道61的所有樣本流體23進(jìn)入廢液室14。這在圖4中做了說(shuō)明。 同時(shí)，注入到液體計(jì)量管15的生物樣本流體23不會(huì)受到在速度S2 下的轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)的影響。液體計(jì)量管15的尖端部分16被設(shè)計(jì)成產(chǎn)生足 夠的毛細(xì)管截止壓力，以在旋轉(zhuǎn)速度S2下把生物樣本流體23保存在 液體計(jì)量管15中。液體計(jì)量管15被配置成不會(huì)在轉(zhuǎn)速S2下破壞彎 月型液面25。例如，在計(jì)量管處的樣本彎月型液面更接近于旋轉(zhuǎn)軸1, 因而比，例如在廢液室的第二毛細(xì)管截止處的流體，受到更小的向心 力。
轉(zhuǎn)子可以接下來(lái)在比S2更快的速度S3下旋轉(zhuǎn)。這允許了試劑 22克服在通道19與混合室20相交處形成的毛細(xì)管截止。如圖4F所 示，試劑22開(kāi)始流入混合室20。當(dāng)試劑22與在液體計(jì)量管15的尖 端部分(毛細(xì)管口 ) 16處的生物樣本流體23形成的彎月型液面25相遇時(shí)，該試劑-皮壞了在彎月型液面25處的表面張力。；陂注入到液
體計(jì)量管15中的生物樣本流體23開(kāi)始流入混合室20,并且如圖4G 所示與試劑22混合以形成反應(yīng)混合物28。
當(dāng)轉(zhuǎn)子繼續(xù)以速度S3旋轉(zhuǎn)時(shí)，所有的試劑22將被從試劑室18 中排出，以在混合室20中與生物樣本流體23混合。然后，如圖4H 所示，反應(yīng)混合物28將被驅(qū)入檢測(cè)室21。在許多實(shí)施例中，在液體 計(jì)量管15中會(huì)留有一些生物樣本流體23。但是被加入到反應(yīng)產(chǎn)物28 中的生物樣本流體23的量可以是精確的和一直可重復(fù)的。所加入的 樣本流體的量可以-波計(jì)算出來(lái)，例如才艮據(jù)流體水平27和在S3之前的 樣本流體水平的差別。倘若預(yù)注入的試劑22的體積是已知的，生物 樣本流體23和試劑22的混合比可以纟皮精確地確定。
實(shí)施例4——具有被設(shè)置在垂直平面內(nèi)的通道的裝置 根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，旋轉(zhuǎn)軸1可以在化驗(yàn)分析單元的 平面內(nèi)。圖5示出了被設(shè)置在垂直平面內(nèi)的化驗(yàn)分析單元的垂直橫截 面視圖。樣本室ll和試劑室18被設(shè)置在垂直平面的不同水平處。液 體計(jì)量管15被設(shè)置成垂直的。由于毛細(xì)作用力不受設(shè)置的影響，在
本發(fā)明的第 一 優(yōu)選實(shí)施例中描述的相同的工作原理也可以適用于本 發(fā)明的第二優(yōu)選實(shí)施例。
在這個(gè)實(shí)施例中，毛細(xì)管截止應(yīng)該相對(duì)于通道^皮i殳置在大體水平 平面內(nèi)的配置進(jìn)行調(diào)整，并考慮例如重力對(duì)毛細(xì)管截止口處壓力的貢 獻(xiàn)的情況。例如，在垂直布局中，毛細(xì)管口 16可以更窄一些。
實(shí)施例5——用于多樣本化驗(yàn)的轉(zhuǎn)子
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例，如圖6所示，在離心流體分析轉(zhuǎn) 子上的每個(gè)化驗(yàn)分析單元可以形成具有其自己的樣本室11的獨(dú)立通 道。在該配置中，每個(gè)單獨(dú)的分析單元可以接受用于化驗(yàn)的不同的生 物樣本流體。如圖所示，液體計(jì)量管15的形狀可以具有不同的形式。 可選地，盡管沒(méi)在圖中說(shuō)明，混合曲徑可以是多種配置中的任何配置。在這類設(shè)置中，提供了氣泡56，從而使得當(dāng)生物樣本流體從樣本室
11移動(dòng)到通道13時(shí)，有空氣通風(fēng)。
應(yīng)理解，在這里所描述的實(shí)施例和實(shí)施方式僅用于說(shuō)明性的目 的，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)其做各種改進(jìn)和改變，而那些改 進(jìn)和改變包含在本申請(qǐng)及其所附的權(quán)利要求的精神和范圍中。
雖然出于清楚和理解的目的已經(jīng)對(duì)上述發(fā)明做了較詳細(xì)的描述， 但閱讀了本發(fā)明公開(kāi)的本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)明白，在不背離本發(fā)明真 正范圍的前提下，可以在形式上或細(xì)節(jié)上對(duì)本發(fā)明做各種改變。例如， 可以以各種組合的形式來(lái)使用上述的許多技術(shù)和裝置。
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單獨(dú)的出版物、專利、專利申請(qǐng)和/或其他文件單獨(dú)地被本申請(qǐng)引用以 作為參考。
3權(quán)利要求
1. 一種流體分析轉(zhuǎn)子，包括旋轉(zhuǎn)軸；試劑室，該試劑室通過(guò)試劑導(dǎo)管與混合室流體接觸；以及，樣本室，該樣本室通過(guò)包括毛細(xì)管口的計(jì)量管與所述混合室進(jìn)行流體接觸；其中，配置所述轉(zhuǎn)子以使當(dāng)所述轉(zhuǎn)子不圍繞所述旋轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)時(shí)，在所述試劑室中的液體試劑不會(huì)通過(guò)所述導(dǎo)管流入所述混合室，在所述樣本室中的液體樣本不會(huì)通過(guò)所述毛細(xì)管口流入所述混合室；其中，在第一轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下，液體樣本注入計(jì)量管，但該液體樣本由于在所述毛細(xì)管口處的液體樣本的彎月型液面而不會(huì)流入所述混合室；其中，在比所述第一旋轉(zhuǎn)速度快的第二轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下，所述液體試劑流動(dòng)，以在所述混合室中接觸所述樣本彎月型液面，因而破壞了所述樣本彎月型液面的表面張力，從而使得所述樣本從所述計(jì)量管流入所述混合室。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)子，其中所述毛細(xì)管口被配置成包含比 所述混合室的毛細(xì)作用更大的毛細(xì)作用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)子，其中所述計(jì)量管具有垂直于與所述 旋轉(zhuǎn)軸垂直的徑向線的最長(zhǎng)尺寸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)子，其中所述試劑室比所述計(jì)量管更接 近于所述的旋轉(zhuǎn)軸。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)子，其中所述試劑導(dǎo)管包括在所述試劑 室和所示混合室之間的截止閥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的轉(zhuǎn)子，其中所述旋轉(zhuǎn)軸是垂直的軸并且所 述計(jì)量管包括水平的中心軸。 .，
7. —種流體分析轉(zhuǎn)子，包括 旋轉(zhuǎn)軸；樣本室，該樣本室通過(guò)計(jì)量管與混合室流體接觸并且通過(guò)廢液通道與廢液室進(jìn)行流體接觸；以及，毛細(xì)管口 ，該毛細(xì)管口在所述計(jì)量管和所述混合室之間；其中，所述轉(zhuǎn)子被配置，以使在第一轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下，液體樣本注入所述計(jì)量管，1^旦該液體樣本由于在所述毛細(xì)管口處的液體樣本的彎月型液面而不會(huì)流入所述混合室；以及，其中，所述轉(zhuǎn)子被配置，以使在所述第一旋轉(zhuǎn)速度下，不注入所述計(jì)量管的液體樣本流經(jīng)所述廢液通道而進(jìn)入所述廢液室。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的轉(zhuǎn)子，其中所述第一旋轉(zhuǎn)速度大于5rpm。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的轉(zhuǎn)子，其中所述計(jì)量管具有垂直于與所 述旋轉(zhuǎn)軸垂直的徑向線的最長(zhǎng)尺寸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的轉(zhuǎn)子，其中所述廢液通道平行于與所 述旋轉(zhuǎn)軸垂直的徑向線，以及其中所述廢液室比所述毛細(xì)管口離所述 旋轉(zhuǎn)軸更遠(yuǎn)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的轉(zhuǎn)子，其中所述廢液通道包括截止閥， 該截止閥包含比所述廢液通道的相鄰部分小的毛細(xì)作用。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的轉(zhuǎn)子，其中該轉(zhuǎn)子被配置，以使在比 所述第 一旋轉(zhuǎn)速度快的第二旋轉(zhuǎn)速度下，向心力引起液體試劑流動(dòng)以 與所述樣本彎月型液面接觸。
13. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的轉(zhuǎn)子，其中所述旋轉(zhuǎn)軸為大體垂直的軸。
14. 一種在旋轉(zhuǎn)分析儀中獲得樣本體積的方法，該方法包括 提供流體分析轉(zhuǎn)子，該流體分析轉(zhuǎn)子包括 .，》走轉(zhuǎn)軸；以及樣本室，該樣本室通過(guò)計(jì)量管與毛細(xì)管口流體接觸，并且還 通過(guò)在廢液室處的廢液口與所述廢液室進(jìn)行流體接觸，其中所 述毛細(xì)管口比所述廢液口更接近所述^:轉(zhuǎn)軸； 在第一旋轉(zhuǎn)速度下圍繞所述旋轉(zhuǎn)軸旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子，在該第一旋轉(zhuǎn)速度下，來(lái)自所述樣本室的流體樣本注入計(jì)量管以在所述毛細(xì)管口處形成樣本彎月型液面和在所述廢液口處形成樣本廢液彎月型液面；以 及，在比所述第 一 旋轉(zhuǎn)速度快的沖洗旋轉(zhuǎn)速度下圍繞所述旋轉(zhuǎn)軸旋 轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子，在該沖洗旋轉(zhuǎn)速度下，在所述廢液口處的液體樣本壓力 不被所述廢液口彎月型液面支撐，因而允許樣本流入所述廢液室，并 且在該沖洗旋轉(zhuǎn)速度下，在所述計(jì)量毛細(xì)管口處的樣本壓力不被所述 毛細(xì)管口彎月型液面支撐；因而提供了在所述計(jì)量管中的 一 定體積的樣本，而不注入所述計(jì) 量管的樣本則流入所述廢液室。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一旋轉(zhuǎn)速度為0rpm。
16. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述第一旋轉(zhuǎn)速度大于5rpm。
17. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述計(jì)量管具有垂直于與 所述旋轉(zhuǎn)軸垂直的徑向線的最長(zhǎng)尺寸。 .
18. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，還包括 提供與所述毛細(xì)管口流體接觸的混合室； 提供與所述混合室流體接觸的試劑室；以及，在比所述沖洗旋轉(zhuǎn)速度快的第二旋轉(zhuǎn)速度下旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子，從而 使液體試劑/人所述試劑室流入所述混合室以與所述毛細(xì)管口處的所 述樣本彎月型液面接觸。
19. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述旋轉(zhuǎn)軸被配置為垂直 的軸。
20. —種在旋轉(zhuǎn)分析儀中混合樣本和試劑的方法，該方法包括 提供流體分析轉(zhuǎn)子，該流體分析轉(zhuǎn)子包括旋轉(zhuǎn)軸；含有液體試劑并通過(guò)試劑導(dǎo)管與混合室流體接觸的試劑室； 以及，含有液體樣本并通過(guò)計(jì)量管與混合室在計(jì)量毛細(xì)管口流體接觸的樣本室；在第一轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下圍繞所述軸旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子，在該第一轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn) 速度下，所述液體樣本注入所述計(jì)量管并在所述毛細(xì)管口提供穩(wěn)定的液體樣本彎月型液面；以及，在比所述第一旋轉(zhuǎn)速度更快的第二轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下圍繞所述軸 旋轉(zhuǎn)所述轉(zhuǎn)子，在該第二轉(zhuǎn)子旋轉(zhuǎn)速度下，所述液體試劑流入所述混 合室并接觸所述液體樣本彎月型液面，因而打石皮了所述樣本彎月型液 面，從而^f吏得所述液體樣本從所述計(jì)量管流出以在所述混合室中與所 述液體試劑混合。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述第一旋轉(zhuǎn)速度為0rpm。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，還包括在所述試劑導(dǎo)管中提供 截止閥。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，還包括在所述液體樣本從所述 樣本室流到所述計(jì)量管時(shí)對(duì)所述液體樣本進(jìn)行過(guò)濾。
全文摘要
本發(fā)明提供了精確計(jì)量樣本流體和將樣本與試劑進(jìn)行混合的轉(zhuǎn)子和方法。該轉(zhuǎn)子具有確定體積的計(jì)量管，樣本注入該計(jì)量管直到毛細(xì)管口處的彎月型液面的表面張力使樣本流動(dòng)停止為止，而旋轉(zhuǎn)中的轉(zhuǎn)子的向心力使過(guò)量的樣本離開(kāi)計(jì)量管的入口。通過(guò)以更高的速度旋轉(zhuǎn)該轉(zhuǎn)子，試劑可以被迫從試劑室流出以接觸彎月型液面，打破表面張力以及允許經(jīng)過(guò)計(jì)量的樣本與試劑混合。
文檔編號(hào)G01N21/03GK101520454SQ200910007020
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2009年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日
發(fā)明者囡 張, 馬克·王 申請(qǐng)人:深圳微點(diǎn)生物技術(shù)有限公司