專利名稱：生物芯片套件及使用該生物芯片套件測(cè)試生物樣品的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種分子檢測(cè)生物芯片成套組件以及使用該生物芯片 成套組件測(cè)試生物樣品的方法，特別設(shè)計(jì)一種包括接收生物芯片的殼 體的生物芯片套件以及用該生物芯片套件測(cè)試生物樣品的方法。
背景技術(shù)：
在近幾年，隨著基因組工程的發(fā)展，由此已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了用于各種各 樣生物的基因組核苷酸序列，這增加了使用生物芯片的興趣。而且， 各種各樣的生物芯片被制造成套件并且被用于測(cè)試各種各樣的生物樣 品。傳統(tǒng)生物芯片套件通常包括關(guān)閉的整體殼體以及放置在該殼體體 內(nèi)部的生物芯片。該殼體通常形成反應(yīng)空間并且通常防止生物芯片受 到污染和損壞。
使用生物芯片套件來(lái)測(cè)試生物樣品的典型方法包括通過(guò)將用熒 光物質(zhì)標(biāo)記的樣品提供給生物芯片，使該樣品和與芯片相關(guān)聯(lián)的探針 反應(yīng)；然后，通過(guò)用向生物芯片輻射光，來(lái)檢測(cè)從熒光物質(zhì)發(fā)出的光。 通常地，以簡(jiǎn)化的設(shè)計(jì)規(guī)則，相對(duì)緊密接近生物芯片地設(shè)置光檢測(cè)透 鏡以充分聚集從熒光物質(zhì)發(fā)出的光。
然而，在常規(guī)生物芯片中，光檢測(cè)透鏡可能受到至少部分地歸結(jié) 于殼體厚度的該接近距離的限制殼體。此外，因?yàn)閺臍んw發(fā)出的光應(yīng) 當(dāng)在殼體的外部被檢測(cè)到，所以至少部分殼體由透明材料例如玻璃形 成。然而，玻璃能夠改變光的光程和波長(zhǎng)。因此，這對(duì)于確保足夠量 的光并且檢測(cè)可靠波長(zhǎng)從而提供有意義的測(cè)量來(lái)說(shuō)是有問題的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供生物芯片套件，該生物芯片套件能夠可 靠地測(cè)試生物樣品是否結(jié)合到套件中包括的生物芯片的分子探針上。 本發(fā)明的實(shí)施例還提供
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供使用這里描述的上述生物芯片套件來(lái) 測(cè)試生物樣品的方法。
本發(fā)明的目的不局限于上述的目的，本發(fā)明的其他目的對(duì)于本領(lǐng) 域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)可以通過(guò)下述描述將顯而易見。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)方面的實(shí)施例，提供一種生物芯片套件，包括 第一殼體；放置在第一殼體內(nèi)部并且包括多個(gè)分子探針的生物芯片； 與第一殼體結(jié)合形成反應(yīng)空間并且覆蓋生物芯片的第二殼體。各個(gè)殼 體可以分開并且與第一殼體分開從而暴露出生物芯片的上表面。
根據(jù)本發(fā)明另一方面的其他實(shí)施例，提供一種測(cè)試生物樣品的方 法，該方法包括提供生物芯片套件，該生物芯片套件包括第一殼體、 放置在第一殼體內(nèi)部并且包括多個(gè)分子探針的生物芯片、以及第一殼 體結(jié)合形成反應(yīng)空間并且覆蓋生物芯片的第二殼體；通過(guò)將所希望的 生物樣品提供到反應(yīng)空間中，使希望的生物樣品與分子探針進(jìn)行偶聯(lián) 反應(yīng)；分開第二殼體暴露出生物芯片的上表面；以及通過(guò)在暴露的生 物芯片的緊密附近檢測(cè)器，測(cè)試分子探針是否與生物樣品結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面的再一個(gè)實(shí)施例，提供一種測(cè)試生物樣品 的方法，該方法包括提供放置在反應(yīng)空間內(nèi)部并且包括多個(gè)分子探 針的生物芯片；通過(guò)將所希望的生物樣品提供到反應(yīng)空間中，使希望 的生物樣品與分子探針進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)；通過(guò)中斷地(disrupting)釋放 反應(yīng)空間來(lái)暴露生物芯片；以及通過(guò)在暴露出的生物芯片的緊密附近 放置檢測(cè)器，來(lái)測(cè)試分子探針是否與生物樣本結(jié)合。 根據(jù)本發(fā)明另一個(gè)方面的一些實(shí)施例，提供一種測(cè)試生物樣品的 方法，該方法包括將多個(gè)生物芯片套件裝入自動(dòng)臺(tái)中，每個(gè)生物芯 片套件包括第一殼體、放置在第一殼體內(nèi)部并且包括經(jīng)過(guò)了偶聯(lián)反應(yīng) 的分子探針的生物芯片、以及與第一殼體結(jié)合形成反應(yīng)空間并且覆蓋 生物芯片的第二殼體；致動(dòng)自動(dòng)臺(tái)以抓住每個(gè)生物芯片套件的第二殼. 體；致動(dòng)傳送夾盤以朝向自動(dòng)臺(tái)移動(dòng)并且抓住第n個(gè)生物芯片套件的 第一殼體(n為l或更大的自然數(shù))；通過(guò)致動(dòng)抓住第n個(gè)生物芯片套 件的第一殼體的傳送夾盤，使該第一殼體與由自動(dòng)臺(tái)抓住的第n個(gè)生 物芯片套件的第二殼體分開；然后通過(guò)將分開的第n個(gè)生物芯片套件 的第一殼體傳送給檢測(cè)器，對(duì)放置在第n個(gè)生物芯片的第一殼體內(nèi)部 的生物芯片進(jìn)行測(cè)試。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，由于通過(guò)使第一和第二殼體分開可以使生 物芯片暴露到外部，所以檢測(cè)器可以鄰近地靠近暴露的生物芯片。因 此，由于不僅可以充分聚集光，而且可以檢測(cè)準(zhǔn)確的波長(zhǎng)，因此提高 了測(cè)試程序的可靠性。
此外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的測(cè)試生物樣品的方法，由于僅僅通 過(guò)具有相對(duì)簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)的自動(dòng)臺(tái)和傳送夾盤就可以順序地自動(dòng)測(cè)試多個(gè)
生物芯片套件，所以能夠提高測(cè)試效率。


通過(guò)參考附圖詳細(xì)地描述本發(fā)明的實(shí)施例，本發(fā)明的上述和其他 方面將變得顯而易見，其中-
圖1A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的具有結(jié)合的第一殼體和第二殼體的 生物芯片的透視圖1B是沿著線IV-Ib的圖1A的生物芯片的截面圖2A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的具有分開的第一殼體和第二殼體的 生物芯片的透視圖2B是沿著線IIb'-IIb的圖2A的生物芯片的截面圖3到8是根據(jù)本發(fā)明其他實(shí)施例的生物芯片的截面圖9到13是根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施例的包括在生物芯片套件中的生 物芯片的截面圖14， 15A, 16和17是用于描述根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施例的測(cè)試生 物樣品的方法的截面圖；以及
圖15B是描述根據(jù)本發(fā)明某些實(shí)施例如何抓住生物芯片套件的第 一殼體的透視圖。
詳細(xì)說(shuō)明
參考下述實(shí)施例的詳細(xì)描述以及附圖更加容易理解本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 和特征以及其實(shí)現(xiàn)方法。然后，本發(fā)明可以以許多不同的形式實(shí)施而 不應(yīng)被解釋為局限于這里提出的實(shí)施例。而是，提供這些實(shí)施例，以 使這個(gè)公開更加完整和徹底并且向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分地傳達(dá)本發(fā)明 的概念，并且本發(fā)明僅由所附的權(quán)利要求限定。
此處本發(fā)明說(shuō)明書中使用的術(shù)語(yǔ)僅僅是出于描述特定實(shí)施例的目 的，并不是要限制本發(fā)明。當(dāng)用在本發(fā)明的實(shí)施例和所附的權(quán)利要求 的描述中時(shí)，單數(shù)形式"一個(gè)"和"該"意圖還包括多個(gè)形式，除非 文本明確表示不是。而且，當(dāng)用在這里時(shí)，"和/或"表示以及包括相 關(guān)列出項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)的任何和所有可能組合。
除非另外規(guī)定，本描述中使用的包括技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的所有術(shù)語(yǔ) 都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的相同的意思。這里提
及的所有公開、專利申請(qǐng)、專利和其他參考文獻(xiàn)通過(guò)參考全部包括在 這里。
還應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語(yǔ)"包括"，當(dāng)用在本說(shuō)明書時(shí)，指示闡述的特 征、步驟、操作、元件和/或部件的存在，但是不排除一個(gè)或多個(gè)其他 特征、步驟、操作、元件、部件和/或其組合的存在或添加。
而且，應(yīng)當(dāng)理解，可以獨(dú)立地執(zhí)行包括這里提供的方法的步驟， 或者可以組合至少兩個(gè)步驟。此外，包括這里提供的方法的步驟，當(dāng) 獨(dú)立或組合進(jìn)行時(shí)，能夠在相同的溫度和/或大氣壓或在不同溫度和/或 大氣壓下執(zhí)行而不脫離本發(fā)明的指導(dǎo)。
此外，參考作為本發(fā)明的理想說(shuō)明而提供的截面圖和示意圖來(lái)描 述本發(fā)明的實(shí)施例。如此，說(shuō)朋的類型可以根據(jù)制造技術(shù)和/或允許的 誤差而改變。因此，本發(fā)明的實(shí)施例不局限于圖中示出的特定形狀， 而是包括取決于制造工藝的形狀變化。而且，應(yīng)當(dāng)理解，考慮到描述 的方便，各個(gè)圖中示出的組成可以稍微更大或更小。
應(yīng)當(dāng)理解，雖然在這里可以使用第一、第二等術(shù)語(yǔ)描述各個(gè)元件、 部件、區(qū)域、層和/或部分，但是這些元件、部件、區(qū)域、層和/或部分 不受這些術(shù)語(yǔ)的限制。這些術(shù)語(yǔ)僅用于將一個(gè)元件、部件、區(qū)域、層 和/或部分與另外一個(gè)區(qū)域、層或部分區(qū)分開。因此，下面討論的第一 元件、部件、區(qū)域、層或部分可以被稱為第二元件、部件、區(qū)域、層 或部分而不脫離本發(fā)明的指導(dǎo)。
為了使描述簡(jiǎn)單，這里可以使用空間相關(guān)術(shù)語(yǔ)，例如"下方"、 "下面"、"下部"、"上方"、"上面"等來(lái)描述如圖中所示的一 個(gè)元件或特征與另一個(gè)元件(多個(gè)元件)或特征(多個(gè)特征)的關(guān)系。 應(yīng)當(dāng)理解，空間相關(guān)術(shù)語(yǔ)除了圖中所示的方位之外，意圖包含使用或 操作時(shí)的裝置的不同方位。例如，如果圖中的裝置顛倒過(guò)來(lái)，那么描 述為"在"其他元件或特征的"下面"或"下方"的元件將位于該其 他元件或特征的"上方"。因此，示例性術(shù)語(yǔ)"下面"可以包含上方 和下方兩個(gè)方位。裝置可以以另外方式定向(旋轉(zhuǎn)90度或在其他方位 上)以及由此解釋在這里使用的空間相對(duì)描述符。
這里使用的"生物芯片"是指排列并且附著到諸如固體表面的基 板上的生物成分的集合。這些生物成分包括但是不局限于能夠與靶樣
品直接或間接相互作用以例如識(shí)別樣本和/或其特性的例如DNA和
RNA的核酸、低聚核苷酸、蛋白質(zhì)、縮氨酸、抗體和抗體片斷、配位 體、小分子、組織化合物、化學(xué)化合物等。因此，用在此處時(shí)，生物 芯片可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何微陣列，例如DNA微陣列(也 稱作DNA芯片或基因芯片)、RNA微陣列、低聚核苷酸微陣列、蛋 白質(zhì)微陣列、縮氨酸微陣列、抗體微陣列和/或小分子微陣列。
為了使描述簡(jiǎn)單，這里可以使用空間相關(guān)術(shù)語(yǔ)，例如"下方"、 "下面"、"下部"、"上方"、"上面"等來(lái)描述圖中所示的一個(gè) 元件或特征與另一個(gè)元件(多個(gè)元件)或特征(多個(gè)特征)的關(guān)系。 應(yīng)當(dāng)理解，空間相關(guān)術(shù)語(yǔ)除了圖中描述的方位之外意圖包含在使用或 操作時(shí)的裝置的不同方位。在整個(gè)說(shuō)明書中相同參考數(shù)字表示相同的 部件。
圖1A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的具有可移動(dòng)地結(jié)合在一起的第一殼 體和第二殼體的生物芯片的透視圖。圖1B是沿著線IV-Ib的圖1A的 生物芯片的截面圖。圖2A是根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的具有分開的第一和第 二殼體的生物芯片的透視圖。圖2B是沿著線IIb'-IIb的圖2A的生物芯 片的截面圖。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的生物芯片套件10包括能夠彼此可移動(dòng)地結(jié) 合和分開的第一殼體110和第二殼體120。第一殼體110包括放置在該 殼體中的生物芯片。
第一殼體110和第二殼體120能夠保護(hù)放置在內(nèi)部的生物芯片 130。第一殼體110和第二殼體120可以例如由塑料、玻璃或諸如鋼或 不銹鋼的金屬形成。殼體110和120通常優(yōu)選由堅(jiān)硬的材料形成，但 是不局限于此，從而為生物芯片提供保護(hù)免于受到殼體外部的沖擊。
通過(guò)將第一殼體110可移動(dòng)地與第二殼體120結(jié)合在一起形成反應(yīng)空間RS。第一殼體110和第二殼體120均具有用于結(jié)合的緊固裝置。 圖中示出的緊固裝置，作為例子可以包括形成在第一殼體110上的緊 固凹槽112，該緊固凹槽112對(duì)應(yīng)于在第二殼體120上形成的緊固表面 和緊固突起122。然而，與示出的例子相反，緊固突起122可以形成在 第一殼體110上而緊固凹槽112可以形成在第二殼體120上，并且通 過(guò)其組合可以形成多個(gè)凹槽和突起。除了緊固凹槽112與緊固突起122 的組合之外，可以使用鍵-鍵凹槽結(jié)合、鉤結(jié)合或其他各種結(jié)合機(jī)構(gòu)。
可以利用第一殼體110和第二殼體120形成的反應(yīng)空間RS是由頂 部RSt、底部RSb和連接到其上的側(cè)部RSs結(jié)構(gòu)所形成的三維空間。 因?yàn)榉磻?yīng)空間RS的構(gòu)成形狀由第一殼體IIO和第二殼體120的內(nèi)部限 定，該形狀根據(jù)它們的幾何形狀的多種選擇性組合。也就是說(shuō)，根據(jù) 第一殼體110的形狀和第二殼體120內(nèi)部的形狀，反應(yīng)空間RS可以形 成為矩形柱、方形柱、圓形柱、橢圓形柱等。為了便于描述，作為例 子，在這里反應(yīng)空間RS具有矩形柱。
由于反應(yīng)空間RS通過(guò)可移動(dòng)地結(jié)合第一和第二殼體110和120 而形成，所以頂部RSt、底部RSb和側(cè)部RSs結(jié)構(gòu)由第一和第二殼體 11和120中的至少一個(gè)產(chǎn)生。
圖3到8是根據(jù)本發(fā)明其他實(shí)施例的生物芯片的截面圖。參考圖 1A到8更詳細(xì)地描述，根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例，生物芯片套件10、20、 50和70的反應(yīng)空間RS的底部結(jié)構(gòu)RSb可以由第一殼體110形成(參 見圖1B、 2B、 3到6和8)。相反，根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施例，生物 芯片套件60的反應(yīng)空間RS的底部結(jié)構(gòu)RSb可以由第一殼體110和第 二殼體120形成(參見圖7)。
生物芯片套件10、 20、 50、 60和70的反應(yīng)空間RS的頂部結(jié)構(gòu) RSt可以由第二殼體120形成(參見圖1B、 2B、 3、以及6到8)。根 據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，生物芯片套件30和40的反應(yīng)空間RS的頂部結(jié)構(gòu)RSt可以由第一殼體110和第二殼體120形成(參見圖4和5)。 然而，雖然反應(yīng)空間RS的頂部結(jié)構(gòu)RSt可以由第一殼體110和第二殼 體120形成，但是在特定的實(shí)施例中，由第一殼體110形成的反應(yīng)空 間RS的頂部結(jié)構(gòu)RSt沒有覆蓋生物芯片130的頂部結(jié)構(gòu)RSt，這將在 后面詳細(xì)描述。
反應(yīng)空間Rs的側(cè)部結(jié)構(gòu)RSs可以僅僅由第一殼體110形成(參見 圖3到5)，或者僅由第二殼體120形成(參見圖6和7),或者由第 一和第二殼體形成(參見圖1B、 2B和8)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中， 形成反應(yīng)空間RS的側(cè)部結(jié)構(gòu)RSs的第一殼體IIO可以具有向外延伸的 夾持延伸部114，如圖8中所示。當(dāng)?shù)谝粴んw110和第二殼體120結(jié)合 或分開時(shí)，夾持延伸部114可以提供邊緣，該邊緣用于當(dāng)結(jié)合或分開 第一殼體110和第二殼體120時(shí)允許抓住第一殼體110。。
如上所述，第一殼體llO可以形成反應(yīng)空間RS的底部結(jié)構(gòu)RSb， 以及側(cè)部結(jié)構(gòu)RSs和/或頂部結(jié)構(gòu)RSt，而第二殼體120可以形成反應(yīng) 空間RS的頂部結(jié)構(gòu)RSt，以及側(cè)部結(jié)構(gòu)RSs和/或頂部結(jié)構(gòu)RSt。根據(jù) 放置在第一殼體110中的生物芯片130的尺寸和形狀、緊固裝置的類 型、結(jié)合/分離反向以及檢測(cè)裝置的類型，可以不同地選擇上述構(gòu)造的 組合。此外，還可以根據(jù)用于生物芯片自動(dòng)檢測(cè)的臺(tái)的結(jié)構(gòu)來(lái)適當(dāng)?shù)?選擇，其將在后面進(jìn)行描述。
根據(jù)這里描述的實(shí)施例的生物芯片套件10、 20、 30、 40、 50、 60 和70還可以具有入口/出口 140，用于將例如生物樣品或清洗液的流體 供應(yīng)/排出到反應(yīng)空間RS的內(nèi)部/外部。 一個(gè)入口/出口 140被配置為同 時(shí)地供應(yīng)和排出液體?？商鎿Q地，可以設(shè)置兩個(gè)或多個(gè)入口/出口 140， 并且入口/出口 140中的至少一個(gè)可以被配置為僅供應(yīng)流體，并且入口/ 出口 140中的至少另一個(gè)可以被配置為僅排出流體。入口/出口 140可 以與位于組件外部的流體供應(yīng)管和/或流體排出管連接。入口/出口 140可以形成在第一殼體110和/或第二殼體120處。為 了簡(jiǎn)化說(shuō)明，作為例子，將結(jié)合其中入口/出口 140形成在第一殼體110 處的下述實(shí)施例和附圖進(jìn)行描述。
通過(guò)可移動(dòng)地結(jié)合第一殼體110和第二殼體120而形成的反應(yīng)空 間RS可以是基本上閉合的空間。雖然在生物芯片套件10、 20、 30、 40、 50、 60和70中發(fā)生生物樣品的偶聯(lián)反應(yīng)或其他相應(yīng)處理反應(yīng)，反 應(yīng)空間RS可以屏蔽生物樣品免于受到外部污染物的影響，和/或可以 更容易地控制內(nèi)部反應(yīng)條件。術(shù)語(yǔ)"基本上閉合的空間"不僅包括物 理上完全閉合的空間，還包括幾乎空間閉合但是具有例如入口/出口 140 的開口的空間，其中，入口/出口 140部分地使該空間與外部連通。即 使形成入口/出口 140,它也可以例如通過(guò)密封帶(未示出)閉合以在 反應(yīng)期間維持反應(yīng)空間RS中的清潔和/或控制反應(yīng)空間RS中的反應(yīng)條 件。
可以通過(guò)將第二殼體120從第一殼體110分開或相反，可以釋放 通過(guò)可移動(dòng)地結(jié)合第一殼體110和第二殼體120而形成的基本上閉合 的反應(yīng)空間RS。
生物芯片130放置在第一殼體110中并且與第二殼體120分開。 在特定實(shí)施例中，生物芯片130可以通過(guò)粘合劑固定在第一殼體110 的底部上。
當(dāng)?shù)谝粴んwIIO被可移動(dòng)地結(jié)婚到第二殼體120時(shí)，生物芯片130 的上表面被第二殼體120覆蓋，同時(shí)第一殼體沒有覆蓋生物芯片130 上。結(jié)果，當(dāng)?shù)诙んw120從第一殼體110分開時(shí)，反應(yīng)空間RS被釋 放并且生物芯片130的上表面可以相應(yīng)地暴露出來(lái)。因此，用于生物 芯片130的檢測(cè)裝置可以密切的接近生物芯片130的上表面，從而允 許進(jìn)行更精確的檢測(cè)。
生物芯片130例如可以用于基因表達(dá)分析/譜、基因分型或比較染 色體組雜交、突變/多態(tài)性的檢測(cè)，例如單核苷酸多態(tài)性(SNP)、蛋 白質(zhì)/縮氨酸分析反應(yīng)圖形、篩選潛在藥物以及合成/開發(fā)/制造新藥。
圖9到13詳細(xì)地示出了可應(yīng)用的生物芯片的例子。
圖9到13是根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的生物芯片套件中包括的生物 芯片的截面圖。參考圖9到13，生物芯片130—1、 130_2， 130—3、 130—4 和130_5各個(gè)都包括基底132和設(shè)置在基底132上以在上面固定多個(gè) 探針的活性區(qū)域(active region) 134。
基底132可以是柔性的或剛性的?？墒褂玫娜嵝砸r底可以包括ofa 尼龍(ofa nylon)或硝化纖維膜或塑料膜。剛性基底可以是半導(dǎo)體基底 例如硅，或例如由鈉鈣玻璃形成的透明玻璃基底。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的 一些實(shí)施例的生物芯片套件來(lái)說(shuō)，生物芯片130_1、130_2、130_3、130_4 和130_5可以直接通過(guò)上表面進(jìn)行檢測(cè)，由此，即使基底132由半導(dǎo) 體基底或諸如上述的膜或塑料薄膜的不滲透基底形成時(shí)，還是便利了 生物芯片130—1、 130—2、 130—3、 130—4和130—5的檢測(cè)。
特別地，至少因?yàn)榘雽?dǎo)體元件的制造工藝已經(jīng)確定，所以半導(dǎo)體 基底可以具有可以直接應(yīng)用用于制造各種不同薄膜的制造工藝和光刻 工藝的優(yōu)點(diǎn)。
活性區(qū)域134可以形成在基底132上。在特定實(shí)施例中，活性區(qū) 域134由在雜交分析中基本上穩(wěn)定且不被水解的物質(zhì)形成，該雜交分 析例如與pH為大約6到大約9的磷酸鹽或TRIS緩沖劑接觸。例如， 活性區(qū)域134可以由以下物質(zhì)形成氧化硅膜，例如PE-TEOS膜、HDO 氧化膜、P-SiH4氧化膜或熱氧化物膜；硅酸鹽，例如硅酸鉿或硅酸鋯； 金屬氧氮化物膜，例如氧氮化硅膜、氧氮化鉿膜或氧氮化鋯膜；金屬 氧化物膜，例如氧化鈦膜、氧化鉭膜、氧化鋁膜、氧化鉿膜、氧化鋯膜或ITO;金屬，例如聚酰胺、聚胺、金、銀、銅或鈀；或者聚合物， 例如聚苯乙烯、聚丙烯酸或聚乙烯。
活性區(qū)域134可以被探針單元分隔區(qū)域135分成多個(gè)塊。根據(jù)探 針138是否固定在其上，可以區(qū)分活性區(qū)域134與探針單.元分隔區(qū)域 135。在這里使用時(shí)，"探針單元"是指微陣列的限定區(qū)域，該限定區(qū) 域包括用作連接器的功能組或由提供功能組的材料形成， 一旦該材料 經(jīng)過(guò)例如臭氧、酸和/或堿的表面處理，該功能組就能夠用作連接器。 在微陣列中每個(gè)探針單元可以通過(guò)探針單元分隔區(qū)域與其他探針單元 分隔開。術(shù)語(yǔ)"探針"用在這里時(shí)表示附著到探針單元的分子。探針 的例子包括由DNA、 RNA、低聚核苷酸、蛋白質(zhì)、縮氨酸、抗體和抗 體片斷、配位體、小分子、組織化合物、化學(xué)化合物等形成的分子探 針，其能夠直接地或間接地與靶樣品反應(yīng)，從而例如識(shí)別該樣品和/或 其特性。
可以將多個(gè)探針138結(jié)合到活性區(qū)域134上。具體地，與每個(gè)活 性區(qū)域134結(jié)合的探針138的數(shù)量可以相同，但是不同類型的探針138 可以被結(jié)合到分開的活性區(qū)域134?？梢愿鶕?jù)要被測(cè)試的生物樣品而改 變探針138。例如，探針138可以是低聚核苷酸探針。
在活性區(qū)域134和探針138之間的結(jié)合可以通過(guò)在它們之間的連 接器136來(lái)提供。這里使用的"結(jié)合"意味著指示結(jié)合的組或分子的 連接、連結(jié)、結(jié)合和/或附著。該結(jié)合可以例如經(jīng)由共價(jià)和/或非共價(jià)相 互作用來(lái)發(fā)生。
關(guān)于根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的生物芯片130—1，如圖9中所示， 作為例子，活性區(qū)域134可以在基底132上構(gòu)圖。在圖9中，基底上 的去除了活性區(qū)域134的區(qū)域表示探針單元隔離區(qū)域135。
關(guān)于根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的生物芯片130_2，如圖IO中所示，
作為例子，活性區(qū)域134不會(huì)被物理構(gòu)圖，而是由探針單元隔離區(qū)域
劃分，此處僅僅可以將非活性連接器137連接到預(yù)定區(qū)域處，而不具 有探針138。
關(guān)于根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的生物芯片130—3，如圖11中所示， 作為例子，結(jié)合阻礙膜135a可以形成在基底132上以及活性區(qū)域134 可以在結(jié)合阻礙膜135a上物理構(gòu)圖。結(jié)合阻礙膜135a可以是例如由包 含氟基團(tuán)的氟化物形成，和在氟硅烷(fluorosilane)膜中一樣。在圖 11中，探針單元分隔區(qū)域135表示去除了活性區(qū)域134的結(jié)合阻礙膜 135a的上表面。
關(guān)于根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的生物芯片130—4，如圖12中所示， 作為例子，活性區(qū)域134可以如圖9中一樣構(gòu)圖并且阻擋濾光片135b 可以裝填在去除了活性區(qū)域134的區(qū)域中。阻擋濾光片135b可以由在 結(jié)合阻礙和/或間隙填充方面具有良好特性的膜形成，例如氟硅烷或多 晶硅。圖12中，探針單元分隔區(qū)域135可以是阻擋濾光片135b的上 表面。
關(guān)于根據(jù)本發(fā)明一些實(shí)施例的生物芯片130—5，如圖13中所示， 作為例子，活性區(qū)域134可以具有與圖12如果不同也基本上相同的構(gòu) 造，不同之處僅僅在于可以在去除了活性區(qū)域134的區(qū)域中裝填的 阻擋濾光片135b上形成結(jié)合阻礙膜135a。因此，在圖13中，探針單 元分隔區(qū)域135可以是結(jié)合阻礙膜135a的上表面。
作為實(shí)施例，圖9到13中示出的生物芯片130_1、 130_2、 130—3、 130_4和130—5,可以代替圖1A到8的生物芯片套件10、 20、 30、 40、 50、 60和70中包含的生物芯片130。
下面對(duì)使用上述生物芯片套件來(lái)測(cè)試生物樣品的方法進(jìn)行描述。 作為方便的測(cè)量，作為例子，在下面的實(shí)施例中使用圖8中示出的生
物芯片套件，對(duì)測(cè)試生物樣品的方法進(jìn)行描述；然而，應(yīng)當(dāng)理解關(guān)于 本發(fā)明描述的該方法可應(yīng)用于根據(jù)本發(fā)明其他實(shí)施例的生物芯片。
首先，如圖8中的實(shí)線所示，基本上閉合的反應(yīng)空間RS可以通過(guò)
結(jié)合生物芯片套件70的第一殼體110和第二殼體120來(lái)限定。
接著，可以將生物樣品提供到反應(yīng)空間RS中。當(dāng)生物芯片套件 70具有入口/出口 140時(shí)，可以通過(guò)入口/出口 140提供生物樣品。如果 生物芯片套件70不包括入口/出口 140，可以在結(jié)合第一殼體110和第 二殼體120之前也就是當(dāng)?shù)诙んw120分開的時(shí)候提供生物樣品。生 物樣品可以包括例如單鏈DNA(sDNA)?？梢詫晒馕镔|(zhì)附著到sDNA。
此后，通過(guò)控制反應(yīng)條件可以發(fā)生探針138與生物樣品的偶聯(lián)反 應(yīng)。當(dāng)探針13是低聚核苷酸探針而生物樣品包括sDNA時(shí)，偶聯(lián)反應(yīng) 可以是雜交反應(yīng)。當(dāng)生物芯片套件70包括入口/出口 140時(shí)，可以用密 封帶(未示出)閉合入口/出口，從而在偶聯(lián)反應(yīng)期間完全地關(guān)閉反應(yīng) 空間。
生物樣品可以包括sDNA;然而，當(dāng)沒有將熒光物質(zhì)附著到DNA 時(shí)，該方法還包括在反應(yīng)空間RS中提供熒光著色劑或染料以及將該著 色劑或染料附著到經(jīng)受諸如雜交反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)的探針130上。
在偶聯(lián)反應(yīng)之后，可以將生物樣品從反應(yīng)空間RS中排出。生物樣 品可以通過(guò)入口/出口 140排出。
在生物樣品排出之后，可選擇地，可以將清洗液供應(yīng)到反應(yīng)空間 RS中以除去反應(yīng)空間RS中殘余的生物樣品。
而且，任選地可以將干燥氣體供應(yīng)到反應(yīng)空間RS中以干燥生物芯 片130的上表面?？梢允褂玫?dú)庾鳛楦稍餁怏w，并且例如可以通過(guò)入口/出口 140引入到反應(yīng)空間RS中或從反應(yīng)空間RS中排出。
此后，如圖8中虛線所示，生物芯片套件70的第二殼體120可以 與第一殼體110分開。當(dāng)?shù)诙んw120分開時(shí)，至少因?yàn)榈谝粴んwIIO 不再覆蓋生物芯片130的上表面，所以生物芯片130的上表面可以暴 露在外。檢測(cè)器可以位于暴露的生物芯片130的附近以檢測(cè)探針138 是否結(jié)合到生物樣品。在特定實(shí)施例中，通過(guò)使用自動(dòng)系統(tǒng)檢査生物 芯片以確定生物芯片是否被暴露和結(jié)合?，F(xiàn)在參考圖14到17對(duì)通過(guò) 使用自動(dòng)系統(tǒng)來(lái)測(cè)試生物芯片是否被暴露和結(jié)合的方法進(jìn)行描述。
圖14、 15A 、 16和17是說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的測(cè)試生物樣本 的方法的截視圖。圖15B是示出根據(jù)一些實(shí)施例的抓住生物芯片套件 的第一殼體的方式的透視圖。
參考圖14，可以將經(jīng)過(guò)了偶聯(lián)反應(yīng)的生物芯片套件70裝入自動(dòng) 臺(tái)200的裝載部分210中。自動(dòng)臺(tái)200具有多個(gè)裝載部分210以在其 中裝載每個(gè)生物芯片套件70。因此，在自動(dòng)臺(tái)200的裝載部分210中 可以同時(shí)分別地裝載幾個(gè)生物芯片套件70。
自動(dòng)臺(tái)200還包括夾具220以抓住生物芯片套件70的第二殼體 120。為每個(gè)裝載部分210提供至少一個(gè)夾具220。夾具220例如可以 具有從頂部真空吸取第二殼體120的真空吸取裝置。通過(guò)致動(dòng)夾具220 將生物芯片套件70的第二殼體120分別地夾到自動(dòng)臺(tái)200上。
參考圖15A，傳送夾盤300可以被致動(dòng)到自動(dòng)臺(tái)200并抓住第一 裝載部分210中裝載的生物芯片套件70的第一殼體110。如圖15A中 所示，當(dāng)生物芯片套件70的第一殼體110具有夾持延伸部114時(shí)，傳 送夾盤垂直地抓住夾持延伸部114。作為例子，如果根據(jù)圖1A到7中 示出實(shí)施例的生物芯片套件10、 20、 30、 40、 50、 60和70的第一殼 體110每個(gè)都沒有夾持延伸部，傳送夾盤300可以水平地抓住圖15B中示出的第一殼體110的側(cè)部。
在抓住第一殼體110之后，當(dāng)傳送夾盤300移動(dòng)時(shí)，可以釋放在 第一殼體110的緊固凹槽112與第二殼體120的緊固突起122之間的 緊固，并且第二殼體120可以與第一殼體IIO分開。
參考圖17，具有被抓住的第一殼體110的夾盤300移動(dòng)到檢測(cè)器 350。例如，檢測(cè)器350緊密地靠近第一殼體110中的暴露在外面的生 物芯片130的上表面，并且測(cè)試探針138與生物樣品的結(jié)合。
例如，如果生物樣品具有熒光物質(zhì)或設(shè)置有熒光著色劑或染料， 當(dāng)具有第一波長(zhǎng)的光被輻照到生物芯片130的上表面上時(shí)，發(fā)生諸如 雜交反應(yīng)的偶聯(lián)反應(yīng)。當(dāng)在偶聯(lián)反應(yīng)期間在生物芯片130中剩余熒光 物質(zhì)時(shí)，具有第一波長(zhǎng)的光導(dǎo)致從該熒光物質(zhì)中發(fā)射光并且可以發(fā)射 具有不同于第一波長(zhǎng)的第二波長(zhǎng)的另外一種光400。當(dāng)沒有發(fā)生偶聯(lián)反 應(yīng)并且沒有剩余熒光物質(zhì)時(shí)，不發(fā)射具有不同于第一波長(zhǎng)的另一種波 長(zhǎng)的光。因此，通過(guò)檢測(cè)具有第二波長(zhǎng)的光400，可以測(cè)試是否發(fā)生偶 聯(lián)反應(yīng)。檢測(cè)器350可以包括光檢測(cè)裝置，例如CCD (電荷耦合裝置) 或CIS (CMOS圖像傳感器)來(lái)檢測(cè)具有第二波長(zhǎng)的光。
CCD或CIS還可以被用于通過(guò)使用透鏡聚集發(fā)射的光并且將光轉(zhuǎn) 化成電信號(hào)來(lái)分析發(fā)射的光的量和波長(zhǎng)。與圖17中出于說(shuō)明的目的提 供的例子不同，可以在生物芯片130的每個(gè)活性區(qū)域134處設(shè)置CCD 或CIS的多個(gè)透鏡。
從熒光物質(zhì)發(fā)射出來(lái)的具有第二波長(zhǎng)的光400基本上具有隨機(jī)光 程。因此，在一些實(shí)施例中，盡可能靠近發(fā)光源地設(shè)置檢測(cè)器350，即 檢測(cè)器350中的CCD或CIS的透鏡或相關(guān)物鏡，以便于更大量的聚集 光。特別地，通常設(shè)計(jì)規(guī)則減少得越多，對(duì)更接近的靠近的需要就越 多。而且，當(dāng)在發(fā)光源和透鏡之間設(shè)置另一種介質(zhì)時(shí)，根據(jù)斯涅耳法則會(huì)改變光程，特別地，當(dāng)介質(zhì)的界面粗糙時(shí)，光程會(huì)變得更加不規(guī) 則。此外，因?yàn)楫?dāng)光傳播通過(guò)不同的介質(zhì)時(shí)，光通常波長(zhǎng)發(fā)生變化， 因此測(cè)量準(zhǔn)確的波長(zhǎng)存在問題。
然而，.對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的生物芯片套件70來(lái)說(shuō)，通過(guò)將
第二殼體120與第一殼體110分開，生物芯片套件70的上表面可以暴 露在外面，并且在一些實(shí)施例中，完全地暴露在外面。因此，CCD或 CIS或相關(guān)物鏡可以直接接近生物芯片130，除了空氣之外沒有任何介 質(zhì)。因此，因?yàn)楣饽軌虮怀浞志奂⑶疫€可以檢測(cè)準(zhǔn)確波長(zhǎng)，所以可 以能夠提高測(cè)試中的可靠性。雖然生物芯片130的上表面被暴露，當(dāng) 時(shí)因?yàn)樵跍y(cè)試期間完成了偶聯(lián)反應(yīng)，所以污染沒有顯現(xiàn)出顯著的問題。 而且，為了實(shí)踐的目的，當(dāng)在一個(gè)裝置中能夠有效地控制自動(dòng)臺(tái)200、 傳送夾盤300的傳送路徑和檢測(cè)器350的檢測(cè)位置時(shí)，可以不污染生 物芯片130。
在如上所述完成了對(duì)自動(dòng)臺(tái)200的第一裝載部分210中裝載的生 物芯片套件70的測(cè)試之后，接著對(duì)下一個(gè)生物芯片套件70重復(fù)該測(cè) 試。
基于上述的根據(jù)本發(fā)明某個(gè)實(shí)施例的測(cè)試生物樣品的方法，具有 簡(jiǎn)單構(gòu)造，僅僅使用自動(dòng)臺(tái)200和傳送夾盤300可以自動(dòng)地測(cè)試多個(gè) 生物芯片套件70。結(jié)果，可以提高測(cè)試效率。
雖然結(jié)合本發(fā)明的示例性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是對(duì)于 本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，對(duì)其進(jìn)行各種修改和變化均不脫離本發(fā)明的范 圍和精神。因此，應(yīng)當(dāng)理解上述實(shí)施例不是限制性的，而是在所有方 面是說(shuō)明性的。
權(quán)利要求
1.一種套件，包括第一殼體；放置在所述第一殼體中并且構(gòu)造成包括多個(gè)分子探針的生物芯片；以及與第一殼體結(jié)合并且構(gòu)造成與所述第一殼體形成反應(yīng)空間并且覆蓋所述生物芯片的第二殼體，其中，所述第二殼體和所述第一殼體在構(gòu)造上可移動(dòng)地結(jié)合，以允許暴露出所述生物芯片的上表面。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的套件，其中，所述反應(yīng)空間包括頂部區(qū) 域、底部區(qū)域和在空間上結(jié)合所述頂部區(qū)域和所述底部區(qū)域的側(cè)部區(qū) 域。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的套件，其中，所述反應(yīng)空間的所述底部 區(qū)域由所述第一殼體形成或者由結(jié)合的第一和第二殼體形成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的套件，其中，所述反應(yīng)空間的所述頂部 區(qū)域由所述第二殼體形成或者由結(jié)合的第一和第二殼體形成。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的套件，其中，所述反應(yīng)空間的所述側(cè)部 區(qū)域僅僅由所述第一殼體形成、僅僅由所述第二殼體形成、或由結(jié)合 的第一和第二殼體形成。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的套件，其中，所述第一殼體包括構(gòu)造成 延伸到所述反應(yīng)空間外部的夾持延伸部。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的套件，其中，所述第一殼體和/或所述第 二殼體包括入口/出口。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的套件，其中，所述生物芯片包括基底和 布置在所述基底上的活性區(qū)域，其中，所述分子探針固定到所述活性 區(qū)域。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的套件，其中，所述基底是半導(dǎo)體基底、玻璃基底或塑料基底。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的套件，其中，所述分子探針通過(guò)連接 器固定到所述活性區(qū)域。
11. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的套件，其中，由不具有分子探針的探 針單元分隔區(qū)域?qū)⑺龌钚詤^(qū)域劃分成多個(gè)活性區(qū)域。
12. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的套件，其中，所述分子探針是低聚核 苷酸探針。
13. —種測(cè)試生物樣品的方法，包括提供套件，該套件包括第一殼體、放置在所述第一殼體內(nèi)部并且 構(gòu)造成包括多個(gè)分子探針的生物芯片、與所述第一殼體結(jié)合并且構(gòu)造 成與第一殼體形成反應(yīng)空間并且覆蓋所述生物芯片的第二殼體；其中， 所述第一殼體和所述第二殼體可移動(dòng)地結(jié)合；通過(guò)將生物樣品引入到所述反應(yīng)空間中，執(zhí)行所述生物樣品與所 述分子探針的偶聯(lián)反應(yīng)；分開所述第一殼體和所述第二殼體，以暴露出所述生物芯片的上 表面；以及通過(guò)在所述暴露的生物芯片的緊密附近放置檢測(cè)器來(lái)測(cè)試所述分 子探針與所述生物樣本的結(jié)合，以允許對(duì)所述結(jié)合進(jìn)行檢測(cè)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中 (a)生物樣品包括熒光物質(zhì)；以及(b)對(duì)所述分子探針與所述生物樣品的結(jié)合進(jìn)行的測(cè)試包括檢測(cè) 從所述熒光物質(zhì)發(fā)射的光。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述檢測(cè)器包括電荷耦 合裝置(CCD)或CMOS圖像傳感器(CIS)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中， 所述分子探針是低聚核苷酸探針；以及 所述偶聯(lián)反應(yīng)是雜交反應(yīng)。
17. —種測(cè)試生物樣品的方法，包括提供生物芯片，該生物芯片布置在反應(yīng)空間內(nèi)部并且包括多個(gè)分 子探針；通過(guò)將所述生物樣品引入到所述反應(yīng)空間內(nèi)，進(jìn)行所述分子探針 與所述生物樣品的偶聯(lián)反應(yīng)；通過(guò)破壞所述反應(yīng)空間來(lái)暴露所述生物芯片；通過(guò)在暴露的所述生物芯片的緊密附近放置檢測(cè)器，對(duì)所述分子 探針與所述生物樣品的結(jié)合進(jìn)行測(cè)試。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中(a) 所述生物樣品包括熒光物質(zhì)；以及(b) 對(duì)所述分子探針與所述生物樣品的結(jié)合進(jìn)行的測(cè)試包括檢測(cè) 從熒光物質(zhì)發(fā)射的光。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，所述檢測(cè)器包括電荷耦 合裝置(CCD)或CMOS圖像傳感器(CIS)。
20. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中 所述分子探針是低聚核苷酸探針；以及 所述偶聯(lián)反應(yīng)是雜交反應(yīng)。
21. —種測(cè)試生物樣品的方法，包括將多個(gè)生物芯片套件裝入自動(dòng)臺(tái)中，其中，每個(gè)生物芯片套件包 括(i)第一殼體；(ii)放置在所述第一殼體內(nèi)部并且具有經(jīng)受偶聯(lián) 反應(yīng)的多個(gè)分子探針的生物芯片；以及(iii)與所述第一殼體結(jié)合以形 成反應(yīng)空間并且覆蓋所述生物芯片的第二殼體；致動(dòng)所述自動(dòng)臺(tái)以抓住所述每個(gè)生物芯片套件的所述第二殼體；致動(dòng)傳送夾盤朝向所述自動(dòng)臺(tái)移動(dòng)并且抓住第n個(gè)生物芯片套件 的第一殼體(n為l或更大的自然數(shù))；通過(guò)致動(dòng)抓住所述第n個(gè)生物芯片套件的第一殼體的傳送夾盤， 將所述第一殼體與由所述自動(dòng)臺(tái)抓住的第n個(gè)生物芯片套件的第二殼 體分開；以及通過(guò)將分開的第n個(gè)生物芯片套件的第一殼體傳送給檢測(cè)器，對(duì) 放置在所述第n個(gè)生物芯片的第一殼體內(nèi)部的生物芯片進(jìn)行測(cè)試。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中每個(gè)所述生物芯片套件的第一殼體均包括配置為延伸到所述反應(yīng) 空間外部的夾持延伸部；以及所述傳送夾盤通過(guò)夾持所述夾持延伸部來(lái)抓住所述第n個(gè)生物芯 片套件的第一殼體。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，在對(duì)放置在第n個(gè)生物 芯片套件的第一殼體內(nèi)部的生物芯片進(jìn)行測(cè)試之后，該方法還包括致動(dòng)所述傳送夾盤以朝向所述自動(dòng)臺(tái)移動(dòng)并且抓住第n+l個(gè)生 物芯片套件的第一殼體；通過(guò)致動(dòng)抓住第n+l個(gè)生物芯片套件的第一殼體的傳送夾盤，將 所述第一殼體和由所述自動(dòng)臺(tái)抓住的第n+l個(gè)生物芯片套件的第二殼 體分開；以及通過(guò)將分開的第n+l個(gè)生物芯片套件的第一殼體傳送給檢測(cè)器， 對(duì)放置在所述第n+l個(gè)生物芯片套件的第一殼體內(nèi)部的生物芯片進(jìn)行測(cè)試。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的所述方法，其中，所述檢測(cè)器包括電 荷耦合裝置(CCD)或CMOS圖像傳感器(CIS)。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中 所述分子探針是低聚核苷酸探針；以及 所述偶聯(lián)反應(yīng)是雜交反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供一種生物芯片套件，包括第一殼體；放置在第一殼體中并且構(gòu)造成包括多個(gè)分子探針的生物芯片；以及與第一殼體結(jié)合并且構(gòu)造成與第一殼體形成反應(yīng)空間并且覆蓋該生物芯片的第二殼體，其中第二殼體和第一殼體在構(gòu)造上可移動(dòng)地結(jié)合，從而可以暴露生物芯片的上表面。還提供一種使用該生物芯片套件來(lái)測(cè)試生物樣品的方法。
文檔編號(hào)G01N33/48GK101206215SQ20071015994
公開日2008年6月25日 申請(qǐng)日期2007年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月20日
發(fā)明者夏政煥, 崔相俊, 池圣敏, 金京善, 金媛善 申請(qǐng)人:三星電子株式會(huì)社