專利名稱：用于確定溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)的系統(tǒng)和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及為溶劑或溶劑混合物(溶劑系統(tǒng))中的物質(zhì)確定溶解 度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
[溶解度測(cè)量]關(guān)于通過(guò)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)量材料溶解度存在相當(dāng)多的 現(xiàn)有技術(shù)，所述實(shí)驗(yàn)例如在一定量的溶劑系統(tǒng)中溶解一定量的物質(zhì)以 便測(cè)試物質(zhì)在溶劑系統(tǒng)中的溶解度?？梢愿淖兌喾N參數(shù)，例如做實(shí)驗(yàn) 時(shí)的溫度、物質(zhì)量與溶劑系統(tǒng)量的比率、實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間、例如攪動(dòng)或 搖動(dòng)的用于獲得均勻混合的物質(zhì)和溶劑系統(tǒng)的攪拌方法、例如離心法的工作(workup)方法、以及用于確定被溶解材料的量的分析技術(shù)。[混濁度測(cè)量和"光學(xué)參數(shù)"]此外，現(xiàn)有技術(shù)包括通過(guò)測(cè)量樣本的光 學(xué)參數(shù)來(lái)估計(jì)物質(zhì)是否已經(jīng)全部溶解在溶劑系統(tǒng)中的一些方法。這種 光學(xué)參數(shù)與樣本中存在的懸浮固體的量有關(guān)。這可能涉及借助于被引 導(dǎo)通過(guò)部分樣本的光學(xué)光的光束的散射或吸收來(lái)測(cè)量衰減?？蛇x地， 這可能涉及在檢測(cè)器處測(cè)量散射光的強(qiáng)度，檢測(cè)器放在與被引導(dǎo)通過(guò) 部分樣本的光學(xué)光源呈一角度處。此外，可以使用一個(gè)或多個(gè)光束和一個(gè)或多個(gè)檢測(cè)器。光學(xué)光可 以理解成包括電磁光譜的紅外、可視或紫外區(qū)?？蛇x地，可以通過(guò)去 掉部分樣本并對(duì)其進(jìn)行重量分析、或通過(guò)使用光譜或超聲方法來(lái)確定 被溶解材料的數(shù)量。還可以使用光譜或超聲方法或電阻感應(yīng)確定被溶 解材料的數(shù)量。["溶解度曲線"和"亞穩(wěn)區(qū)"]已知溶解度和亞穩(wěn)區(qū)寬度曲線是用于 總結(jié)和圖形表現(xiàn)晶體生長(zhǎng)所處條件以及產(chǎn)生初級(jí)成核(primary nucleation)的條件的范圍的方法。圖2示出溶解度曲線和相應(yīng)亞穩(wěn)區(qū) 的例子。在圖2中，溫度TEMP處在圖形的水平軸上而材料濃度CONC 處在圖形的垂直軸上。在圖2中由SOL表示的線是溶解度曲線。溶解度曲線表示作為溫度的函數(shù)的、溶劑系統(tǒng)中物質(zhì)的固-液熱力學(xué)平衡濃度。它也被稱為現(xiàn)有技術(shù)中的清澈點(diǎn)曲線(clear point curve),這是因?yàn)樗軌蛲ㄟ^(guò)加熱溶劑系統(tǒng)中的材料漿直到獲得完全溶解、產(chǎn)生清澈 溶解(清澈點(diǎn))而實(shí)驗(yàn)獲得的緣故。晶體將在高于溶解度曲線的濃度 處生長(zhǎng)。在圖2中由MSZ表示的線是亞穩(wěn)區(qū)邊界。亞穩(wěn)區(qū)邊界表示作 為溫度的函數(shù)的、高于初級(jí)成核發(fā)生時(shí)的溶劑系統(tǒng)中物質(zhì)的濃度。在 現(xiàn)有技術(shù)中它還被稱為混濁點(diǎn)曲線(cloudpoint curve),這是因?yàn)樗?以通過(guò)以固定速度冷卻飽和溶液直到成核發(fā)生而溶液變得混濁(混濁 點(diǎn))而實(shí)驗(yàn)獲得。在高于亞穩(wěn)區(qū)邊界的濃度處，將發(fā)生自發(fā)結(jié)晶，艮口， 初級(jí)成核。發(fā)明內(nèi)容[目的]因此，本發(fā)明的目的是提供一種用于自動(dòng)化產(chǎn)生溶解度曲線 所需的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析、識(shí)別亞穩(wěn)區(qū)寬度并報(bào)告結(jié)果的改善的系統(tǒng)和 方法。[系統(tǒng)]根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)包括保持包含一定量物質(zhì)和一定量溶劑 系統(tǒng)的樣本的保持器、改變樣本溫度的溫度調(diào)節(jié)器、測(cè)量樣本光學(xué)參 數(shù)的光學(xué)測(cè)量裝置、至少控制溫度調(diào)節(jié)器和光學(xué)測(cè)量裝置的控制裝置， 并且控制裝置被編程用于a) 通過(guò)溫度調(diào)節(jié)器改變樣本溫度；b) 借助于光學(xué)測(cè)量裝置測(cè)量樣本的光學(xué)參數(shù)；以及C)由作為溫度的函數(shù)的樣本光學(xué)參數(shù)的改變確定樣本的清澈點(diǎn)和 混濁點(diǎn)。由于控制裝置至少控制溫度調(diào)節(jié)器和光學(xué)測(cè)量裝置，所以可以執(zhí) 行自動(dòng)化的實(shí)驗(yàn)，例如改變樣本溫度、測(cè)量光學(xué)參數(shù)并獲得清澈點(diǎn)和 混濁點(diǎn)。系統(tǒng)還可包括例如磁攪拌器或懸掛式攪拌器的攪拌器，用于 攪拌樣本，也可以由控制裝置控制攪拌器。由于可以由控制裝置控制 攪拌器，所以可以例如為不同的測(cè)量、或根據(jù)例如溫度等的參數(shù)而改 變攪拌方法。[對(duì)多種容器和測(cè)量的調(diào)整]在開(kāi)發(fā)、優(yōu)化、按比例增加和設(shè)計(jì)結(jié)晶 過(guò)程中，希望知道在避免導(dǎo)致初級(jí)成核條件的同時(shí)晶體生長(zhǎng)所處的條件范圍。不幸地是，這種數(shù)據(jù)常常是不提供的，這是因?yàn)楸匾膶?shí)驗(yàn) 工作執(zhí)行起來(lái)通常是耗時(shí)和大勞動(dòng)強(qiáng)度的。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)很好地 建立了用于確定溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的實(shí)驗(yàn)方法。例如，開(kāi)始于 在溶劑系統(tǒng)中材料的飽和溶液，冷卻直到觀察到混濁點(diǎn)，然后加熱直 到觀察到清澈點(diǎn)。然后可以加入額外的溶劑并重復(fù)該過(guò)程直到以足夠 的起始濃度采集到數(shù)據(jù)，以便充分表現(xiàn)溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的特 色。必須使用較慢的冷卻速度來(lái)確定溶解度曲線以便使系統(tǒng)能夠接近 平衡。此外，由于已知亞穩(wěn)區(qū)寬度依賴于冷卻速度，所以應(yīng)該以多種 冷卻速度并外推到無(wú)限慢的冷卻來(lái)確定亞穩(wěn)區(qū)寬度。此外，由于所有 測(cè)量都存在一定程度的實(shí)驗(yàn)誤差，所以重復(fù)所有測(cè)量是好習(xí)慣。結(jié)果， 用于產(chǎn)生溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的序列實(shí)驗(yàn)是非常耗時(shí)的。此外， 常常希望知道改變?nèi)軇┫到y(tǒng)、雜質(zhì)存在或攪動(dòng)程度對(duì)溶解度曲線和亞 穩(wěn)區(qū)寬度的影響。因此，如果在多個(gè)容器中以多種條件并行執(zhí)行這些 實(shí)驗(yàn)，明顯可以節(jié)省相當(dāng)多的時(shí)間和費(fèi)用，其中多種條件例如多種材 料濃度、多種冷卻速度、用于多個(gè)溶劑系統(tǒng)的多種溶劑比率、多種雜 質(zhì)分布和多種攪拌速度。從現(xiàn)有技術(shù)得知，利用例如溫度控制系統(tǒng)和 確定樣本中存在的懸浮固體的光學(xué)傳感器，自動(dòng)并行反應(yīng)器系統(tǒng)可以 幫助減少采集這種數(shù)據(jù)的時(shí)間和費(fèi)用。[自動(dòng)和在線分析的調(diào)整]在多個(gè)容器中以多種條件并行執(zhí)行用于 確定溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的溶解度實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)。自動(dòng)分析 這些數(shù)據(jù)節(jié)省了時(shí)間和費(fèi)用，并因此可進(jìn)行溶解度和結(jié)晶性質(zhì)可行的 更加綜合的研究。此外，在實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的同時(shí)執(zhí)行這種數(shù)據(jù)分析允許對(duì) 實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行修改。自動(dòng)控制實(shí)驗(yàn)程序能夠使運(yùn)行時(shí)間縮短或使實(shí)驗(yàn) 結(jié)果的品質(zhì)得以提高，例如通過(guò)在多個(gè)樣本中檢測(cè)最大溶解溫度和最 小結(jié)晶溫度并因此調(diào)節(jié)溫度程序來(lái)節(jié)省時(shí)間、通過(guò)降低加熱和冷卻速 度直到再也檢測(cè)不到混濁點(diǎn)和清澈點(diǎn)的變化來(lái)找到優(yōu)化的加熱和冷卻 速度來(lái)提高質(zhì)量、通過(guò)重復(fù)具有含混結(jié)果的實(shí)驗(yàn)而提高質(zhì)量。此外， 例如通過(guò)曲線擬合、產(chǎn)生圖形和提供插值建議自動(dòng)化數(shù)據(jù)的后處理和 報(bào)告，使這些數(shù)據(jù)更易獲得并允許在結(jié)晶過(guò)程的發(fā)展中拓寬溶解度曲 線和亞穩(wěn)區(qū)寬度數(shù)據(jù)的使用。[方法]根據(jù)本發(fā)明用于確定溶劑系統(tǒng)中物質(zhì)的溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的方法包括a) 提供包含一定量物質(zhì)和一定量溶劑系統(tǒng)的樣本；b) 改變樣本溫度；C)測(cè)量與樣本溫度相關(guān)的樣本的光學(xué)參數(shù)；以及d) 從作為溫度的函數(shù)的樣本光學(xué)參數(shù)的變化確定樣本的清澈點(diǎn)和 混濁點(diǎn)。e) 對(duì)兩個(gè)或更多個(gè)樣本執(zhí)行步驟a)、 b)、 c)和d)，改變物質(zhì)的 量或溶劑系統(tǒng)的量。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的方法，與根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)類似的優(yōu)點(diǎn)和優(yōu)選 實(shí)施例是可應(yīng)用的。在本文獻(xiàn)的內(nèi)容中，溶劑系統(tǒng)可包括一種或多種溶劑、抗溶劑、 鹽、雜質(zhì)、表面活性劑、賦形劑或其它添加劑的液體混合物。對(duì)于給 定的固體物質(zhì)，溶劑系統(tǒng)能夠溶解部分固體物質(zhì)。給定浸入在溶劑系統(tǒng)中的固體物質(zhì)的樣本，保持壓力和組合系統(tǒng) 的整體合成物恒定，由溶解全部固體所處的溫度形成"清澈點(diǎn)"。清澈 點(diǎn)可被認(rèn)為是系統(tǒng)的熱力學(xué)性質(zhì)。為所溶解固體物質(zhì)的不同濃度確定 的清澈點(diǎn)溫度可取決于"溶解度曲線"。給定完全溶解在溶劑系統(tǒng)中的固體物質(zhì)的樣本，保持壓力和組合 系統(tǒng)的整體合成物恒定，可以通過(guò)第一固體出現(xiàn)時(shí)的溫度形成"混濁 點(diǎn)"?；鞚狳c(diǎn)不是系統(tǒng)的熱力學(xué)性質(zhì)，這是因?yàn)樗Q于例如冷卻速度。 為所溶解固體物質(zhì)的不同濃度確定的混濁點(diǎn)溫度可取決于"超溶解度 曲線"或形成亞穩(wěn)區(qū)邊界(MSZ)的"亞穩(wěn)限制"。


[系統(tǒng)的實(shí)施例]現(xiàn)在將參考示出本發(fā)明的非限制性實(shí)施例的附圖 介紹根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和方法的其它特征、優(yōu)點(diǎn)和優(yōu)選實(shí)施例，其中 圖l圖示出根據(jù)本發(fā)明一方面用于確定溶解度的系統(tǒng)； 圖2示出溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的例子；圖3A-3C示出在由根據(jù)本發(fā)明一方面的系統(tǒng)和方法進(jìn)行過(guò)程的不 同階段中確定混濁點(diǎn)和清澈點(diǎn)的圖示；以及圖4是示出根據(jù)本發(fā)明一方面的方法的流程圖。
具體實(shí)施方式
圖l示出根據(jù)本發(fā)明一方面用于確定溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度的系統(tǒng)。如圖1中示出的系統(tǒng)包括保持樣本S的保持器H、包括適當(dāng)量物質(zhì) 和適當(dāng)量溶劑系統(tǒng)的樣本。物質(zhì)可以包括以工作壓力和系統(tǒng)的最低工 作溫度并能夠被適當(dāng)溶劑系統(tǒng)溶解的以固態(tài)存在的例如藥品的任何無(wú) 機(jī)或有機(jī)化合物。適當(dāng)溶劑系統(tǒng)可以包括能夠以工作壓力并在實(shí)驗(yàn)溫 度范圍內(nèi)溶解物質(zhì)的任何溶劑或溶劑混合物，在該溫度范圍內(nèi)物質(zhì)基 本保持在液體狀態(tài)，并且在光學(xué)測(cè)量裝置的波長(zhǎng)段上該物質(zhì)基本上是 光學(xué)透明的。系統(tǒng)進(jìn)一歩包括溫度調(diào)節(jié)器TC，用于改變樣本溫度。在 該例中，溫度調(diào)節(jié)器TC位于保持器H下方并通過(guò)固定裝置F與其熱接 觸，固定裝置F的其它功能是使保持器H將物質(zhì)保持在基本固定的位置 上。保持器H可以是分離部件，g卩，可以從固定裝置F取出。優(yōu)選地， 固定裝置F包括具有高熱傳導(dǎo)性的桐料，以便安排在溫度調(diào)節(jié)器TC和保 持器H中的物質(zhì)之間用于良好的熱接觸。在該例子中，溫度調(diào)節(jié)器包括 加熱器HT (例如包括電加熱器)和冷卻元件C (例如包括珀耳帖元件、 熱交換器或任何其它冷卻裝置)。系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括例如冷卻器的熱 接收裝置HS，以便與溫度調(diào)節(jié)器TC協(xié)同工作。借助于加熱器HT和冷 卻元件C，可以通過(guò)加熱器HT增加以及通過(guò)冷卻元件C降低保持器H中 樣本S的溫度。加熱器HT和冷卻元件C兩者都受到控制裝置CON的控 制。此外，例如控制裝置或光學(xué)參數(shù)測(cè)量裝置的某些電子組件可以位 于在系統(tǒng)工作期間經(jīng)歷低溫的位置中。在潮濕空氣中這可能導(dǎo)致水冷 凝在這些組件上并導(dǎo)致這些組件出故障或性能減弱。因此本發(fā)明被設(shè) 計(jì)成通過(guò)將系統(tǒng)與例如氮的干燥氣體源相連而防止這種情況，并可以 在易受影響的組件周圍保持干燥大氣?？刂蒲b置可以包括例如微控制器、微型計(jì)算機(jī)等的任何可編程裝 置?？梢詫⒖刂蒲b置集成在包含保持器、溫度調(diào)節(jié)器等的相同裝置中， 不過(guò)也可以將至少部分控制裝置包含在例如個(gè)人計(jì)算機(jī)等的分離設(shè)備 中?？刂蒲b置可以包括專用硬件，不過(guò)在實(shí)際實(shí)施例中控制裝置可以 包含例如微控制器、微處理器、個(gè)人計(jì)算機(jī)等的設(shè)有適當(dāng)軟件結(jié)構(gòu)以執(zhí)行這里介紹的步驟的可編程裝置?？刂蒲b置還可以包括多個(gè)微處理 器、微控制器、個(gè)人計(jì)算機(jī)等，每個(gè)都設(shè)有適當(dāng)軟件以使這些裝置能 夠作為一個(gè)整體來(lái)執(zhí)行如這里介紹的功能，微控制器、微處理器等經(jīng) 由例如象通用串行總線的串行連接的任何通信方式、或例如象企業(yè)內(nèi) 部互聯(lián)網(wǎng)或因特網(wǎng)的計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的任何其它數(shù)據(jù)連接方式相互連接。系統(tǒng)進(jìn)一步包括光學(xué)測(cè)量裝置以便測(cè)量樣本S的光學(xué)參數(shù)。在該例子中，光學(xué)測(cè)量裝置包括例如發(fā)光二極管(LED)、激光二極管、白熾 燈、氣體放電燈或任何其它光發(fā)射器件的光源LSO。光源LSO在工作中 提供傳播經(jīng)過(guò)保持器H中的部分樣本S的光束B(niǎo)。為此，保持器H至少可 以部分包括在光學(xué)測(cè)量裝置的波長(zhǎng)段內(nèi)具有高透明度的材料。光束可 以包括可見(jiàn)光，不過(guò)紅外光或紫外光也可以使用。在工作中可以通過(guò) 檢測(cè)器DET接收部分光束。在該實(shí)施例中，光源LSO被引導(dǎo)通過(guò)樣本向 檢測(cè)器DET傳播，S卩，光源LSO發(fā)射的光束將向檢測(cè)器DET傳播。光源 LSO和檢測(cè)器DET兩者都與控制裝置CON相連，如控制裝置CON和光 源LSO與檢測(cè)器DET之間分別用虛線象征性表示的那樣。在該實(shí)施例 中，光源LSO和檢測(cè)器DET (在控制裝置CON的控制下)執(zhí)行透射率 測(cè)量，即，檢測(cè)樣本S的透射率。另外， 一定量的光(即，可見(jiàn)光、紅 外光或紫外光)以光束B(niǎo)的形式向保持器H中的樣本S傳播。根據(jù)樣本 的混濁度，光束中更大或更小部分的光可能由樣本S吸收、散射、反射 等，致使光束B(niǎo)的剩余部分到達(dá)檢測(cè)器DET。這種配置的優(yōu)點(diǎn)在于可以 使用例如發(fā)光二極管的非常低成本的組件制成光源LSO，而用光電二 極管或其它低成本光電檢測(cè)器制成檢測(cè)器DET。同樣，高等光學(xué)(advanced optics)可能被省略，這是因?yàn)檫@里介紹的配置對(duì)于檢測(cè)器 DET、光源LSO及其對(duì)準(zhǔn)的制造容限、偏差等是相對(duì)不能容忍的。在該 例子中，系統(tǒng)進(jìn)一歩包括攪拌器，更特別的是在該例子中的磁攪拌器(未示出)，其將浸入在樣本S中?？梢酝ㄟ^(guò)磁鐵M驅(qū)動(dòng)磁攪拌器，例 如在該例子中產(chǎn)生轉(zhuǎn)動(dòng)或改變磁場(chǎng)的電磁鐵。此外，如電磁鐵M與控 制裝置CON之間的虛線所表示的那樣，磁鐵M受到控制裝置CON的控 制。根據(jù)圖l的系統(tǒng)的工作將參考圖2-4、特別是參考圖3和4進(jìn)行介紹。 [實(shí)施例的工作]參考圖2，給定溶解在溶劑系統(tǒng)中的物質(zhì)樣本，其 由溫度T1時(shí)濃度為C的物質(zhì)的飽和溶液構(gòu)成，如果該溶液被冷卻到溫度T2、即亞穩(wěn)區(qū)邊界MSZ上的混濁點(diǎn)以下，則以給定冷卻速度冷卻該溶 液將導(dǎo)致自發(fā)結(jié)晶。換句話說(shuō)，在MSZ邊界曲線處，發(fā)生從物質(zhì)被溶 解狀態(tài)到部分物質(zhì)不溶解狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。給定溫度為T2時(shí)溶劑系統(tǒng)中溶 解的材料濃度為C并且部分物質(zhì)不溶解的樣本，如果超出溫度T1、即溶 解度曲線SOL上的清澈點(diǎn)被加熱，則以充分慢的加熱速度加熱該樣本 會(huì)導(dǎo)致樣本的完全溶解。換句話說(shuō)，在溶解度曲線處，發(fā)生從樣本中 部分物質(zhì)不溶解狀態(tài)到物質(zhì)全部溶解狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。將參考圖3a-3c介紹系統(tǒng)的工作及系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施例。圖3a示出由 圖2中的保持器H保持的樣本S的溫度T的圖形表示。時(shí)間t示出在圖 3a-3c的水平軸上。在圖3a中，溫度T在垂直軸上。圖3a示出溫度是周期 性的，在該例子中溫度采用包括緊隨溫度的線性減小之后的線性增加 的周期。由于溫度的周期性，樣本中的物質(zhì)將溶解或結(jié)晶，這是因?yàn)?溶劑系統(tǒng)中物質(zhì)的溶解和結(jié)晶性質(zhì)顯示出溫度依賴性，如圖2中示出的 那樣。圖3b示出根據(jù)圖l的檢測(cè)器DET的輸出信號(hào)。由于結(jié)晶或溶解的 交替變化，樣本的透射率交替改變當(dāng)物質(zhì)溶解時(shí)，透射率增加，因 此檢測(cè)器DET的輸出增大，而當(dāng)結(jié)晶發(fā)生時(shí)，透射率降低，因此檢測(cè) 器DET的輸出減小。如圖3b中所示，檢測(cè)器DET的輸出信號(hào)通常顯示 出相當(dāng)大量的噪聲、或其它干擾。這些可能由于多種原因，例如樣本 中的空氣泡、由于有缺點(diǎn)的攪拌導(dǎo)致的樣本中的不均勻性、光源輸出 中的波動(dòng)、來(lái)自放大檢測(cè)器輸出信號(hào)的檢測(cè)器和/或放大器的電子噪聲、 以及許多其它原因。從現(xiàn)有技術(shù)已知有通過(guò)修改優(yōu)化測(cè)量裝置的設(shè)計(jì) 來(lái)減少這種噪聲的許多方法。不過(guò)，本發(fā)明選擇使用簡(jiǎn)單、低成本的 光發(fā)射器和檢測(cè)器硬件并使用信號(hào)處理技術(shù)來(lái)補(bǔ)償噪聲和其它干擾。檢測(cè)器的輸出信號(hào)可以經(jīng)過(guò)由根據(jù)圖l的控制裝置CON執(zhí)行的多 種信號(hào)處理和數(shù)據(jù)分析歩驟。這些步驟可以包括sa)平滑檢測(cè)器的輸出信號(hào)(即，平滑測(cè)量的光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)) sb)對(duì)經(jīng)過(guò)平滑的檢測(cè)器輸出信號(hào)進(jìn)行微分(即，對(duì)經(jīng)過(guò)平滑的 測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行微分)。sc)在經(jīng)過(guò)微分、平滑的檢測(cè)器輸出信號(hào)中識(shí)別峰值。 sd)在經(jīng)過(guò)微分、平滑的檢測(cè)器輸出信號(hào)中識(shí)別延長(zhǎng)的正序列或 負(fù)序列。平滑步驟(sa)可以包括應(yīng)用模擬或數(shù)字的信號(hào)平滑或低通濾波方 法。從現(xiàn)有技術(shù)可得知很多這種方法。模擬平滑或?yàn)V波可以實(shí)施為例 如電路。數(shù)字平滑或?yàn)V波可以通過(guò)例如數(shù)字信號(hào)處理芯片或在計(jì)算機(jī) 上運(yùn)行軟件來(lái)實(shí)施。非因果濾波器和平滑方法是優(yōu)選的，這是因?yàn)樗?們可防止信號(hào)中的時(shí)間偏移，不過(guò)，也可以使用例如有限脈沖響應(yīng)和 無(wú)限脈沖響應(yīng)濾波器的因果濾波器。適當(dāng)?shù)姆且蚬麛?shù)字濾波器和平滑方法包括例如移動(dòng)窗口平均、Savitzky-Golay濾波器、傅立葉域?yàn)V波器 和小波平滑。微分步驟(sb)可以通過(guò)對(duì)信號(hào)簡(jiǎn)單微分來(lái)執(zhí)行，不過(guò)從現(xiàn)有技 術(shù)得知使用例如兩點(diǎn)中心微分公式可獲得更可靠的結(jié)果。此外，可以 組合步驟(sa)和(sb)，產(chǎn)生例如Savitzky-Golay微分濾波器的平滑微 分濾波器。特別是，發(fā)明人設(shè)計(jì)出提供適當(dāng)結(jié)果的高斯平滑微分濾波訴 奮。經(jīng)過(guò)平滑、微分的檢測(cè)器輸出數(shù)據(jù)在圖3c中示出。可以注意到噪 聲已被較大程度地降低。此外，由于微分的緣故，檢測(cè)器輸出中的上 升或下降容易被識(shí)別出，這是因?yàn)樯仙龑?dǎo)致圖3c中的正信號(hào)而下降導(dǎo) 致負(fù)信號(hào)。同樣，可以觀察到相應(yīng)于分解或結(jié)晶轉(zhuǎn)變(見(jiàn)圖3b)的檢 測(cè)器輸出中的上升和下降通常是相對(duì)陡的，由此導(dǎo)致微分之后信號(hào)中 相對(duì)高的峰值，如圖3c所示。在經(jīng)過(guò)平滑、微分的檢測(cè)器輸出數(shù)據(jù)中找到峰值來(lái)識(shí)別可能對(duì)應(yīng) 于溶解或結(jié)晶轉(zhuǎn)變的透射信號(hào)中臺(tái)階或陡坡的位置。峰值識(shí)別步驟(sc) 可以通過(guò)下列步驟執(zhí)行(i) 通過(guò)在正方向或負(fù)方向中識(shí)別信號(hào)中超過(guò)預(yù)定閾值的部分來(lái) 劃分峰值。這在圖3c中示出，用虛線TH1、 TH2表示閾值。(ii) 使用例如前述的那些微分方法、對(duì)步驟(i)中識(shí)別為劃分的 峰值的至少信號(hào)部分的檢測(cè)器輸出數(shù)據(jù)計(jì)算平滑的二階導(dǎo)數(shù)。(iii) 為了檢測(cè)器輸出數(shù)據(jù)的平滑二階導(dǎo)數(shù)的符號(hào)改變而通過(guò)檢查 (i)中識(shí)別的信號(hào)部分來(lái)找到峰值位置。歩驟(i)排除了低幅值峰值，實(shí)際上，該峰值可以從并非溶解或 結(jié)晶的其它現(xiàn)象導(dǎo)致的信號(hào)中的有缺點(diǎn)的平滑或較慢向上或向下的漂 移產(chǎn)生。在經(jīng)過(guò)微分、平滑的檢測(cè)器輸出信號(hào)中找到延遲的正或負(fù)序列， 步驟(Sd)對(duì)可能也對(duì)應(yīng)于溶解或結(jié)晶轉(zhuǎn)變的透射信號(hào)中的斜坡位置 進(jìn)行識(shí)別。已經(jīng)注意到溶解轉(zhuǎn)變常常比結(jié)晶轉(zhuǎn)變花更長(zhǎng)的時(shí)間并因此 可以呈現(xiàn)為透射信號(hào)中的平緩斜坡而不是臺(tái)階。認(rèn)識(shí)到也可以通過(guò)在歩驟(SC) (i)中設(shè)置更低閾值、借助于例如 辛普森方法的數(shù)值積分方法找到信號(hào)下面的區(qū)域、并確定該區(qū)域是否 超過(guò)預(yù)定水平來(lái)組合步驟(C)和(d)。使用這種方法，可以檢測(cè)出對(duì) 應(yīng)于臺(tái)階的較大較窄峰值、以及對(duì)應(yīng)于斜坡的較低幅值的延遲的正序 列或負(fù)序列。除了噪聲之外，來(lái)自檢測(cè)器的輸出信號(hào)還可能包括人為現(xiàn)象，艮P， 并非由于溶液透射率中的相應(yīng)變化而導(dǎo)致的信號(hào)中的例如大而短狀的 毛刺。這些人為現(xiàn)象可能由例如穿過(guò)光束的磁攪拌器引起。此外，在 例如溫度正要達(dá)到設(shè)置點(diǎn)之處的運(yùn)行開(kāi)始處通常存在啟動(dòng)階段，這時(shí) 對(duì)轉(zhuǎn)變的檢測(cè)可能不可靠。此外，平滑過(guò)程可能使信號(hào)的開(kāi)始和結(jié)束 惡化。證明轉(zhuǎn)變非常接近于信號(hào)的開(kāi)始和結(jié)束并非是由于人為現(xiàn)象也 是困難的。因此在步驟(SC)和(Sd)中識(shí)別出的候選轉(zhuǎn)變的位置可以 使用多種規(guī)則進(jìn)行檢查，目的是識(shí)別與人為現(xiàn)象或末端效應(yīng)有關(guān)的轉(zhuǎn) 變，使這些轉(zhuǎn)變被排除，例如轉(zhuǎn)變靠得太近、太靠近信號(hào)的開(kāi)始和結(jié) 束處、是在恰當(dāng)方向上變化的溫度。當(dāng)檢測(cè)器輸出信號(hào)中的轉(zhuǎn)變已經(jīng)找到時(shí)，相應(yīng)的轉(zhuǎn)變溫度就可以從溫度分布獲得，在圖3a中示出。因此，可以確定混濁點(diǎn)和清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變發(fā)生時(shí)的溫度。當(dāng)多個(gè)周期，即溫度的上升與下降已經(jīng)被執(zhí)行時(shí)，可以執(zhí)行平均 以增加混濁點(diǎn)和清澈點(diǎn)溫度估計(jì)的可靠性和定量這些測(cè)量的精確性。 可以例如在執(zhí)行測(cè)量的同時(shí)改變一個(gè)或多個(gè)參數(shù)，例如溶劑系統(tǒng)中物 質(zhì)的濃度、溶劑系統(tǒng)的組成、攪拌速度、溫度上升和下降的速度、加 入更多的物質(zhì)或任何其它參數(shù)。[擬合和繪制曲線]一旦已經(jīng)獲得如上所述的測(cè)量結(jié)果，并且對(duì)兩個(gè) 或更多個(gè)樣本執(zhí)行如上所述的僅改變物質(zhì)濃度的步驟，則可以為這些 樣本確定溶解性和亞穩(wěn)區(qū)邊界曲線。可以對(duì)在兩個(gè)或更多個(gè)物質(zhì)濃度 處測(cè)量的混濁點(diǎn)溫度和濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行線擬合或曲線擬合。該曲線接著被實(shí)驗(yàn)確定近似為溶解曲線，如圖2中的SOL所示。同樣，可以對(duì)在兩個(gè)或更多個(gè)物質(zhì)濃度處測(cè)量的清澈點(diǎn)溫度和濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行線擬合或曲線擬合。該曲線接著被實(shí)驗(yàn)確定近似為亞穩(wěn)區(qū)邊界曲線，如圖2中的 MSZ所示。從現(xiàn)有技術(shù)可知很多函數(shù)適用于曲線擬合，例如線性、多 項(xiàng)式或指數(shù)擬合。此外，為了這個(gè)目的還可以使用例如范特霍夫曼方 程的其他熱力學(xué)激勵(lì)方程?？梢酝ㄟ^(guò)使用例如線性最小二乘法或非線 性最小二乘法來(lái)使擬合曲線與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間的均方誤差的總量最小而 由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)確定這些函數(shù)的參數(shù)?？蛇x地，可以使用其他目標(biāo)函數(shù)或 擬合算法確定適當(dāng)?shù)膮?shù)值，例如貝葉斯方法。此外，可以執(zhí)行統(tǒng)計(jì) 測(cè)試從擬合中檢測(cè)和排除異常值。此外，基于例如可用數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)量 和這些數(shù)據(jù)點(diǎn)的分布，可以選擇適當(dāng)?shù)暮瘮?shù)類型來(lái)擬合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)?？?選地，可以對(duì)多種不同函數(shù)類型的參數(shù)進(jìn)行擬合，而缺乏比較用于選 擇最適當(dāng)曲線類型的擬合。這種曲線擬合基本上可以是自動(dòng)的，產(chǎn)生 點(diǎn)并提供統(tǒng)計(jì)描述建議，這可以使該數(shù)據(jù)更易于獲取從而在結(jié)晶過(guò)程 的發(fā)展中允許更寬地使用溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)寬度數(shù)據(jù)。根據(jù)圖l的控 制裝置CON可以執(zhí)行如上所述的曲線擬合工作。[校準(zhǔn)]這里介紹的系統(tǒng)可以根據(jù)下面將要介紹的程序進(jìn)行校準(zhǔn)?？?以將樣本溫度升高到物質(zhì)基本上溶解在溶劑系統(tǒng)中的程度。于是，可 以對(duì)在本例中為透射率的光學(xué)參數(shù)進(jìn)行校準(zhǔn)。換句話說(shuō)，可以將以此 溫度如此獲得的樣本的透射率設(shè)置到例如100%。于是，可以利用溫度 范圍(其中例如應(yīng)用周期性變化的溫度)執(zhí)行測(cè)量，該溫度范圍至少 延伸到低于執(zhí)行校準(zhǔn)的溫度。優(yōu)點(diǎn)在于，在這種方式中可以在執(zhí)行校 準(zhǔn)的相對(duì)較高溫度處進(jìn)行樣本校準(zhǔn)，很有可能物質(zhì)全部溶解在溶劑系 統(tǒng)中。因此，不太可能產(chǎn)生比校準(zhǔn)過(guò)程中得到的透射率更高的樣本透 射率?，F(xiàn)在從執(zhí)行校準(zhǔn)的溫度處降低溫度，則可能發(fā)生結(jié)晶，因此降 低了透射率和檢測(cè)器的輸出。因此，可以在最大檢測(cè)器輸出信號(hào)處執(zhí) 行校準(zhǔn)。這種類型校準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)在于，它可以在例如每個(gè)溫度周期等之 前、或利用適當(dāng)間隔執(zhí)行。作為例子，可以在每個(gè)溫度周期之前，例 如每次系統(tǒng)測(cè)試到新樣本時(shí)執(zhí)行這種校準(zhǔn)。因此，可以提高透射率測(cè) 量的準(zhǔn)確度，而通過(guò)例如開(kāi)始測(cè)量該樣本之前每個(gè)樣本的校準(zhǔn)可以說(shuō) 明例如樣本(由于化學(xué)成分、數(shù)量等導(dǎo)致)的例如不同性質(zhì)的參數(shù)。校準(zhǔn)可以包括改變光源LSO (或常說(shuō)的光功率源)的光學(xué)輸出功率、直 到達(dá)到檢測(cè)器接收的標(biāo)稱最大功率的功率水平。檢測(cè)器檢測(cè)透過(guò)圖l中 樣本的剩余的光學(xué)輸出功率(即光束的剩余部分)。如上所述，執(zhí)行測(cè) 量吋，最大的透射率將等于執(zhí)行校準(zhǔn)的溫度處樣本的透射率。因此， 檢測(cè)器輸出的最大值將等于、或有可能低于校準(zhǔn)期間獲得的輸出。為 了從檢測(cè)器的動(dòng)態(tài)范圍盡可能地受益，建議將光源的輸出功率設(shè)置成 利用給定樣本、檢測(cè)器接收到最大量的光學(xué)能量。因此，利用具有高 透射率的相對(duì)清澈樣本，可以將輸出功率設(shè)置成低于利用具有相對(duì)低 透射率的樣本的情況。通過(guò)使光源的輸出適應(yīng)樣本，可以提高準(zhǔn)確度， 這是因?yàn)橥ㄟ^(guò)確保檢測(cè)器接收到的信號(hào)盡可能接近檢測(cè)器接收到的最 大標(biāo)稱信號(hào)，可以降低檢測(cè)器噪聲或檢測(cè)器放大器噪聲、雜散光效應(yīng) 等。為了增加系統(tǒng)的生產(chǎn)量，即能夠在盡可能短的時(shí)間框架 內(nèi)執(zhí)行更多實(shí)驗(yàn)、測(cè)量等，系統(tǒng)可以包括多個(gè)保持器以保持多個(gè)樣本， 因此安排控制裝置對(duì)多個(gè)樣本優(yōu)選并行執(zhí)行這里介紹的過(guò)程。每個(gè)保
持器可以設(shè)有單獨(dú)的溫度控制裝置TC，不過(guò)可以通過(guò)公共溫度控制裝 置TC將例如一行保持器的一組保持器保持在相同溫度。保持器可以設(shè) 立成行、矩陣等形式。保持器可以具有任何形式或形狀。在由系統(tǒng)并 行檢測(cè)多個(gè)樣本的例子中，分離的保持器可以用于每個(gè)樣本，不過(guò)作 為可選項(xiàng)，同樣可以將保持器應(yīng)用成包含多個(gè)不同樣本的例如薄片保 持器(chipholder)—即由例如玻璃的材料制成的卡，該卡包含小孔陣 列，每個(gè)孔用作對(duì)樣本的保持器。在這種配置中，可以將光源和檢測(cè) 器定位成使光束B(niǎo)垂直穿過(guò)待測(cè)樣本，而不是位于如圖l中所示的位置。 因此，可以避免附近樣本帶來(lái)的干擾。根據(jù)圖l建立的系統(tǒng)可以是經(jīng)濟(jì) 有效的檢測(cè)器和光源可以位于例如圍繞樣本的印刷電路板上，印刷 電路板也載有電導(dǎo)體，其形成如圖1中示出的電磁鐵M的一部件。保持 器H可以是可更換的，因此是可以從系統(tǒng)中取出的分離部分，以便能夠 在對(duì)特定樣本(或一批樣本)執(zhí)行測(cè)試時(shí)在這期間準(zhǔn)備下一個(gè)樣本(或 一批樣本)。這種可更換式保持器H可以是一次性的，所以消除了清洗 的必要。一旦實(shí)驗(yàn)完成通常要執(zhí)行數(shù)據(jù)分析。不過(guò)，在運(yùn)行仍在進(jìn)行的同時(shí)執(zhí)行如上所述的自動(dòng)數(shù)據(jù)處理和溶解及結(jié)晶轉(zhuǎn) 變的識(shí)別允許對(duì)實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行修改。這可使運(yùn)行時(shí)間縮短或改善實(shí)驗(yàn) 結(jié)果的質(zhì)量。根據(jù)圖l的控制裝置CON可以執(zhí)行對(duì)實(shí)驗(yàn)程序的控制，下 面將介紹實(shí)驗(yàn)程序的多個(gè)例子。例如，當(dāng)使溫度周期化時(shí)，在某個(gè)時(shí)刻可以檢 測(cè)到結(jié)晶或融化轉(zhuǎn)變，于是在剛改變的方向上進(jìn)一歩改變溫度可能是 多余的。這時(shí)，控制裝置可以控制溫度控制裝置反轉(zhuǎn)溫度改變的方向， 由此通過(guò)縮短溫度周期而節(jié)省時(shí)間。在由公共溫度控制裝置將一組樣 本保持在相同溫度的情況下，可以為這些樣本在線確定最大溶解溫度 和最小結(jié)晶溫度，并如所介紹的那樣對(duì)溫度程序進(jìn)行調(diào)節(jié)，以消除多 余的溫度變化。作為另一個(gè)例子，從現(xiàn)有技術(shù)得知準(zhǔn)確確 定溶解度曲線需要足夠慢的加熱速度來(lái)接近熱力學(xué)平衡。為了有效確 定最快的適當(dāng)加熱速度，控制裝置可以控制溫度控制裝置在連續(xù)的溫 度周期上降低加熱速度，并在通過(guò)在線分析檢測(cè)出清澈點(diǎn)溫度在某個(gè) 預(yù)定容限內(nèi)停止變化時(shí)停止該程序。此外，亞穩(wěn)區(qū)邊界的位置可取決于冷卻速 度。因此通常希望以足以能外推到無(wú)限慢冷卻速度的多個(gè)冷卻速度來(lái) 確定亞穩(wěn)區(qū)邊界。為了能夠精確外推到無(wú)限慢的冷卻速度，控制裝置 可以例如控制溫度控制裝置在連續(xù)的溫度周期上降低冷卻速度；對(duì)實(shí) 驗(yàn)確定的混濁點(diǎn)溫度和在每個(gè)周期之后通過(guò)在線分析確定的冷卻速度 數(shù)據(jù)進(jìn)行例如線或曲線函數(shù)的擬合；由擬合函數(shù)估計(jì)外推到無(wú)限慢冷 卻速度的混濁點(diǎn)溫度；估計(jì)無(wú)限慢冷卻速度下預(yù)測(cè)混濁點(diǎn)溫度的誤差 以及；確定該誤差是否在一定的預(yù)定容限內(nèi)；當(dāng)估計(jì)無(wú)限慢冷卻速度 下的混濁點(diǎn)處在預(yù)定誤差容限內(nèi)時(shí)停止程序?？刂蒲b置還可以確定測(cè)量數(shù)據(jù)的精度。在 識(shí)別出測(cè)量之間有大量變化的情況下，這可以是對(duì)控制裝置例如執(zhí)行 更多溫度周期的執(zhí)行更多測(cè)量的指示。不過(guò)，如果連續(xù)測(cè)量都呈現(xiàn)在 相對(duì)窄的容限內(nèi)，則可以對(duì)控制裝置進(jìn)行編程以停止程序，這是因?yàn)?在那種情況下執(zhí)行額外的測(cè)量可能浪費(fèi)時(shí)間而不提供額外的信息。
此外，可以對(duì)控制裝置進(jìn)行編程以檢查運(yùn)行期間的異常點(diǎn)，例如偏離于與前面周期、前面樣本等、或任何其它可比的或類似的實(shí)驗(yàn)或 周期相同的條件下發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)的測(cè)量，并決定重做該實(shí)驗(yàn)或不將其結(jié) 果納入考慮。由此，由控制裝置獲得的不正確測(cè)量可以從分析中排除 掉，以避免實(shí)驗(yàn)分析中任何負(fù)面的推理。也可以在例如如下所述的透 射率檢測(cè)器和散射檢測(cè)器的多個(gè)檢測(cè)器都應(yīng)用的情況下使用類似機(jī) 制?？刂蒲b置可以決定考慮哪個(gè)檢測(cè)器在奇怪或不正確數(shù)據(jù)的情況 下(其可以是例如由于與光束交叉的攪拌器引起的)，則可以對(duì)控制裝 置進(jìn)行編程從而不考慮由檢測(cè)器提供的一些數(shù)據(jù)。如上所述類似的機(jī) 制可以在這里用于例如對(duì)數(shù)據(jù)與在前數(shù)據(jù)或在后數(shù)據(jù)進(jìn)行比較、對(duì)數(shù) 據(jù)與平均值進(jìn)行比較等。同樣，可以考慮透射率數(shù)據(jù)和散射數(shù)據(jù)之間 的關(guān)系。此外，可以將控制裝置編程為考慮經(jīng)過(guò)擬合的溶解度或亞穩(wěn)區(qū)邊 界曲線的吻合度。假設(shè)如圖2中SOL所示的溶解度曲線被獲得作為實(shí)驗(yàn) 結(jié)果。例如可以利用溶劑系統(tǒng)中離散量的物質(zhì)濃度執(zhí)行實(shí)驗(yàn)。于是， 可以給結(jié)果擬合曲線，如上所述。在曲線擬合可示出一定量誤差的情 況下，或在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不正確數(shù)據(jù)點(diǎn)的情況下，可以對(duì)控制裝置進(jìn)行編 程以便重做部分實(shí)驗(yàn)或建議其它濃度等，以便獲得額外的數(shù)據(jù)點(diǎn)，從 而使曲線以關(guān)于例如標(biāo)準(zhǔn)誤差的更大確定性進(jìn)行擬合。[方法的實(shí)施例]根據(jù)本發(fā)明的方法將參考圖4進(jìn)行介紹。根據(jù)該方法，提供包括一定量物質(zhì)和一定量溶劑系統(tǒng)的樣本，如圖A中所示。接 著，改變樣本溫度，如圖B中所示。接下來(lái)，與樣本溫度相關(guān)地測(cè)量樣 本的光學(xué)參數(shù)，如圖C中所示。然后，如圖D中所示，從作為溫度的函數(shù)的樣本光學(xué)參數(shù)的變化來(lái)確定樣本的混濁點(diǎn)和清澈點(diǎn)。對(duì)于根據(jù)本 發(fā)明的方法，相同或類似的優(yōu)點(diǎn)適用于如上所述的根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)， 同樣與參考根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)所述的相同的優(yōu)選實(shí)施例、相同或類似 的可選項(xiàng)、其它發(fā)展等都可提供如上所述的相同或類似的優(yōu)點(diǎn)。這里介紹的方法可以實(shí)際使用如上所述關(guān)于圖l和圖3a-3c的系統(tǒng)。 除了如上所述的實(shí)施例之外，下面將介紹其它改進(jìn)或變體。 [識(shí)別多形性變化]此外，在樣本中可能發(fā)生多形性變化。同一種物 質(zhì)的不同形性可以具有包括溶解度在內(nèi)的不同物理性質(zhì)。因此，如果 在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中主要形性改變，則圖2中示出的溶解度和亞穩(wěn)邊界曲線可能呈現(xiàn)出不連續(xù)性，例如在較低溫度時(shí)，多晶型物A可能是主要的，因 此實(shí)驗(yàn)提供關(guān)于多晶型物A的溶解度數(shù)據(jù)，而在較高溫度時(shí)另一種多晶型物B在樣本中可能是主要的，因此提供其溶解度數(shù)據(jù)。在這種情況下，建議執(zhí)行大量實(shí)驗(yàn)以獲得充分的數(shù)據(jù)點(diǎn)來(lái)提供準(zhǔn)確的溶解度曲線，例 如將溶解度曲線擬合成在多形性變化處具有不連續(xù)性的分段線性函 數(shù)。利用這里介紹的本發(fā)明，可以通過(guò)使用多個(gè)容器來(lái)促進(jìn)執(zhí)行大量 實(shí)驗(yàn)，并行執(zhí)行多個(gè)實(shí)驗(yàn)并且基本上使實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析自動(dòng)化。[散射測(cè)量]此外，可以應(yīng)用散射測(cè)量而不是如上所述的透射率測(cè) 量。同樣，可以應(yīng)用透射率測(cè)量和散射測(cè)量的組合。在那種情況下，可以使用單個(gè)光源LSO，使用兩個(gè)或甚至更多個(gè)檢測(cè)器， 一個(gè)檢測(cè)器 位于光束的方向上，由此測(cè)量如上所述的透射率，而一個(gè)或多個(gè)其它 檢測(cè)器位于離軸處，由此提供散射數(shù)據(jù)，即(由于例如結(jié)晶的緣故) 在樣本中出現(xiàn)更多散射，通過(guò)這些檢測(cè)器將提供更多的輸出。[液體分配]此外，可以給系統(tǒng)添加液體分配器，例如液體分配自動(dòng) 機(jī)械，并借助于控制裝置編程添加溶劑或其它材料。這會(huì)具有例如允 許通過(guò)樣本的連續(xù)稀釋在一定范圍執(zhí)行濃度測(cè)量的好處。[實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)]在附加實(shí)施例中，控制裝置可以運(yùn)行軟件，其已經(jīng)被編 程以提供實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)工具，所述工具幫助系統(tǒng)用戶設(shè)計(jì)和分析實(shí)驗(yàn)，用 于確定溶解度曲線和亞穩(wěn)區(qū)邊界曲線。這可以包括例如以特定的材料 濃度、溶劑系統(tǒng)、冷卻和加熱速度產(chǎn)生組合的實(shí)驗(yàn)列表。根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)和方法可以用于確定清澈點(diǎn)、混濁點(diǎn)或清澈點(diǎn) 和混濁點(diǎn)兩者。
權(quán)利要求
1、一種用于確定溶劑系統(tǒng)中物質(zhì)的混濁點(diǎn)和/或清澈點(diǎn)的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括-保持包含一定量物質(zhì)和一定量溶劑系統(tǒng)的樣本的保持器，-改變樣本溫度的溫度調(diào)節(jié)器，-測(cè)量樣本的光學(xué)參數(shù)的光學(xué)測(cè)量裝置，-至少控制溫度調(diào)節(jié)器和光學(xué)測(cè)量裝置的控制裝置，該控制裝置被編程用于a)通過(guò)溫度調(diào)節(jié)器改變樣本溫度；b)通過(guò)光學(xué)測(cè)量裝置測(cè)量樣本的光學(xué)參數(shù)；以及c)從作為溫度的函數(shù)的樣本的光學(xué)參數(shù)的改變確定物質(zhì)的混濁點(diǎn)和/或清澈點(diǎn)。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中a)包括將溫度升高到物質(zhì) 基本上溶解在溶劑系統(tǒng)中的程度，并在b)之前校準(zhǔn)光學(xué)參數(shù)。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的系統(tǒng)，其中a)包括周期性改變溫 度，對(duì)延伸到至少低于執(zhí)行校準(zhǔn)時(shí)的溫度的溫度范圍執(zhí)行周期性改變。
4、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中C)包括 -對(duì)測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑；-對(duì)經(jīng)過(guò)平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行微分； -在經(jīng)過(guò)微分、平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)中檢測(cè)峰值， -使正峰值與候選清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變相關(guān)聯(lián)而負(fù)峰值與候選混濁點(diǎn)轉(zhuǎn)變 相關(guān)聯(lián)。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中通過(guò)高斯平滑微分濾波器執(zhí)行平滑和微分。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中通過(guò)Savitzky-Golay平滑微分濾波器執(zhí)行平滑和微分。
7、 根據(jù)權(quán)利要求4、 5或6所述的系統(tǒng)，其中在經(jīng)過(guò)微分、平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)中檢測(cè)峰值包括在正方向或負(fù)方向上找出經(jīng)過(guò)微 分、平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)的超過(guò)預(yù)定閾值的部分、并搜索識(shí)別出 的信號(hào)部分以找到經(jīng)過(guò)平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)信號(hào)的二階導(dǎo)數(shù)改變符號(hào) 處的點(diǎn)。
8、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中C)包括-檢測(cè)經(jīng)過(guò)微分、平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)信號(hào)的具有不過(guò)零的正或 負(fù)值的延遲序列的部分，-使正序列與候選清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變相關(guān)聯(lián)而負(fù)序列與候選混濁點(diǎn)轉(zhuǎn)變 相關(guān)聯(lián)。
9、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中C)包括_通過(guò)數(shù)值積分在正方向或負(fù)方向上找到超過(guò)預(yù)定閾值的信號(hào)部 分下面的區(qū)域，_確定該區(qū)域是否超過(guò)預(yù)定水平，-使正序列與候選清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變相關(guān)聯(lián)而負(fù)序列與候選混濁點(diǎn)轉(zhuǎn)變 相關(guān)聯(lián)。
10、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中C)進(jìn)一步包括 -應(yīng)用規(guī)則排除不合理的候選轉(zhuǎn)變。
11、 根據(jù)權(quán)利要求io所述的系統(tǒng)，其中規(guī)則包括至少下列的其中之一-排除比預(yù)定時(shí)間容限靠得更近的候選轉(zhuǎn)變；-排除比預(yù)定時(shí)間容限在信號(hào)的開(kāi)始和結(jié)束處的候選轉(zhuǎn)變；以及 _排除相關(guān)溫度為其在錯(cuò)誤方向上變化的候選轉(zhuǎn)變。
12、 根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的系統(tǒng)，其中c)進(jìn)一步包括_與剩余的轉(zhuǎn)變相關(guān)地確定混濁點(diǎn)或清澈點(diǎn)溫度。
13、 根據(jù)權(quán)利要求4-12的任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其中，在執(zhí)行權(quán)利 要求4的步驟之前，通過(guò)數(shù)據(jù)點(diǎn)排除規(guī)則排除錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)點(diǎn)。
14、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中光學(xué)參數(shù)包括透 射率和通過(guò)樣本的光學(xué)光的散射的至少其中之一。
15、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中校準(zhǔn)光學(xué)參數(shù)包 括改變光功率源的光輸出功率的光能、直到達(dá)到檢測(cè)器接收到標(biāo)稱最 大功率時(shí)的功率水平，檢測(cè)器檢測(cè)透過(guò)或由樣本散射的光輸出功率的 剩余部分。
16、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，包括多個(gè)保持器以保 持多個(gè)樣本，控制裝置被安排成為至少兩個(gè)樣本并行執(zhí)行a)到c)。
17、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中控制裝置被進(jìn)一 歩編程以對(duì)下列對(duì)象擬合函數(shù)_以兩個(gè)或更多個(gè)物質(zhì)濃度測(cè)量的混濁點(diǎn)溫度和濃度數(shù)據(jù) -以兩個(gè)或更多個(gè)物質(zhì)濃度測(cè)量的清澈點(diǎn)溫度和濃度數(shù)據(jù)。
18、 根據(jù)權(quán)利要求17所述的系統(tǒng)，其中可以被擬合的函數(shù)包括線 性、多項(xiàng)式或指數(shù)函數(shù)、或范特霍夫曼方程的至少其中之一。
19、 根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的系統(tǒng)，其中控制裝置被進(jìn)一步 編程用于擬合多個(gè)不同函數(shù)類型并選擇最適合的曲線來(lái)表示測(cè)量數(shù) 據(jù)。
20、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中控制裝置被進(jìn)一 步編程以便實(shí)時(shí)執(zhí)行數(shù)據(jù)分析和指定混濁點(diǎn)和清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變，同時(shí)執(zhí)行 測(cè)量并對(duì)實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷摹?00680035173.0權(quán)利要求書第4/8頁(yè)
21、 根據(jù)權(quán)利要求20所述的系統(tǒng)，其中對(duì)實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行適當(dāng)修改 包括下列至少其中之一-如果精度低由重復(fù)測(cè)量和執(zhí)行額外的重復(fù)來(lái)確定測(cè)量數(shù)據(jù)的精-對(duì)偏離于相同條件下記錄數(shù)據(jù)的測(cè)量進(jìn)行檢査并重復(fù)這種實(shí)驗(yàn) 或在進(jìn)一步分析中不考慮這些測(cè)量。
22、 根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的系統(tǒng)，其中對(duì)實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行適當(dāng)修改進(jìn)一步包括下列至少其中之一_在運(yùn)行中確定一個(gè)或多個(gè)樣本的最大溶解和最小結(jié)晶溫度并調(diào) 節(jié)溫度程序以便在未來(lái)的溫度周期中消除多余的溫度改變；-通過(guò)在連續(xù)的溫度周期上降低加熱速度確定最快的適當(dāng)加熱速 度，并在通過(guò)在線分析檢測(cè)到清澈點(diǎn)溫度在某個(gè)預(yù)定容限內(nèi)停止變化時(shí)停止該程序；-通過(guò)在連續(xù)的溫度周期上降低冷卻速度確定無(wú)限慢冷卻速度下 的混濁點(diǎn)；對(duì)實(shí)驗(yàn)確定的混濁點(diǎn)溫度和在每個(gè)周期之后通過(guò)在線分析 確定的冷卻速度數(shù)據(jù)進(jìn)行曲線擬合；將混濁點(diǎn)溫度外推到無(wú)限慢冷卻 速度；估計(jì)無(wú)限慢冷卻速度下的預(yù)測(cè)誤差以及；確定該預(yù)測(cè)誤差是否 在一定的預(yù)定容限內(nèi)；當(dāng)估計(jì)無(wú)限慢冷卻速度下混濁點(diǎn)處于誤差容限 內(nèi)時(shí)停止該程序；以及_確定擬合函數(shù)的吻合度和重復(fù)某些實(shí)驗(yàn)或建議其它濃度等，以 便獲得額外的數(shù)據(jù)點(diǎn)，從而以最大確定性進(jìn)行函數(shù)擬合。
23、 一種用于確定溶劑系統(tǒng)中物質(zhì)的混濁點(diǎn)和/或清澈點(diǎn)的方法， 該方法包括a) 提供包含一定量物質(zhì)和一定量溶劑系統(tǒng)的樣本，b) 改變樣本溫度，c) 與樣本溫度相關(guān)地測(cè)量樣本的光學(xué)參數(shù)；以及d) 從作為溫度的函數(shù)的樣本的光學(xué)參數(shù)的改變確定物質(zhì)的混濁點(diǎn) 和/或清澈點(diǎn)。
24、 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中b)包括將溫度升高到物 質(zhì)基本溶解在溶劑系統(tǒng)中的程度，并在b)之前校準(zhǔn)光學(xué)參數(shù)。
25、 根據(jù)權(quán)利要求23或24所述的方法，其中b)包括周期性改變 溫度，對(duì)延伸到至少低于執(zhí)行校準(zhǔn)時(shí)的溫度的溫度范圍執(zhí)行周期性改 變。
26、 根據(jù)權(quán)利要求23-25的任一項(xiàng)所述的方法，其中d)包括 _對(duì)測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行平滑；-對(duì)經(jīng)過(guò)平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行微分；-在經(jīng)過(guò)微分、平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)中檢測(cè)峰值， -使正峰值與候選清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變相關(guān)聯(lián)而負(fù)峰值與候選混濁點(diǎn)轉(zhuǎn)變 相關(guān)聯(lián)。
27、 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中通過(guò)高斯平滑微分濾波器 執(zhí)行平滑和微分。
28、 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中通過(guò)Savitzky-Golay平 滑微分濾波器執(zhí)行平滑和微分。
29、 根據(jù)權(quán)利要求26、 27或28所述的方法，其中在經(jīng)過(guò)微分、 平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)中檢測(cè)峰值包括在正方向或負(fù)方向上找出經(jīng) 過(guò)微分、平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)的超過(guò)預(yù)定閾值的部分、并搜索識(shí) 別出的信號(hào)部分以找到經(jīng)過(guò)平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)信號(hào)的二階導(dǎo)數(shù)改變 符號(hào)處的點(diǎn)。
30、 根據(jù)權(quán)利要求23-30的任一項(xiàng)所述的方法，其中d)包括-檢測(cè)經(jīng)過(guò)微分、平滑的測(cè)量光學(xué)參數(shù)信號(hào)的具有不過(guò)零的正或 負(fù)值的延遲序列的部分，-使正序列與候選清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變相關(guān)聯(lián)而負(fù)序列與候選混濁點(diǎn)轉(zhuǎn)變
31、 根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中SC)包括-通過(guò)數(shù)值積分在正方向或負(fù)方向上找到超過(guò)預(yù)定閾值的信號(hào)部 分下面的區(qū)域，-確定該區(qū)域是否超過(guò)預(yù)定水平，_使正序列與候選清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變相關(guān)聯(lián)而負(fù)序列與候選混濁點(diǎn)轉(zhuǎn)變 相關(guān)聯(lián)。
32、 根據(jù)權(quán)利要求23-31的任一項(xiàng)所述的方法，其中d)進(jìn)一步包括-應(yīng)用規(guī)則排除不合理的候選轉(zhuǎn)變。
33、 根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中規(guī)則包括至少下列的其中之一_排除比預(yù)定時(shí)間容限靠得更近的候選轉(zhuǎn)變；-排除比預(yù)定時(shí)間容限在信號(hào)的開(kāi)始和結(jié)束處的候選轉(zhuǎn)變；以及-排除相關(guān)溫度為其在錯(cuò)誤方向上變化的候選轉(zhuǎn)變。
34、 根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中c)包括 _與剩余的轉(zhuǎn)變相關(guān)地確定混濁點(diǎn)或清澈點(diǎn)溫度。
35、 根據(jù)權(quán)利要求26-34的任一項(xiàng)所述的方法，其中，在執(zhí)行權(quán) 利要求26的步驟之前，通過(guò)數(shù)據(jù)點(diǎn)排除規(guī)則排除錯(cuò)誤的數(shù)據(jù)點(diǎn)。
36、 根據(jù)權(quán)利要求23-35的任一項(xiàng)所述的方法，其中光學(xué)參數(shù)包 括透射率和通過(guò)樣本的光學(xué)光的散射的至少其中之一。
37、 根據(jù)權(quán)利要求23-36的任一項(xiàng)所述的方法，其中校準(zhǔn)光學(xué)參 數(shù)包括改變光功率源的光輸出功率的光能、直到達(dá)到檢測(cè)器接收到標(biāo) 稱最大功率時(shí)的功率水平，檢測(cè)器檢測(cè)透過(guò)或由樣本散射的光輸出功率的剩余部分。
38、 根據(jù)權(quán)利要求23-37的任一項(xiàng)所述的方法，其中應(yīng)用多個(gè)保 持器來(lái)保持多個(gè)樣本，控制裝置被安排成為至少兩個(gè)樣本并行執(zhí)行a) 到d)。
39、 根據(jù)權(quán)利要求23-38的任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括對(duì)下 列對(duì)象擬合函數(shù)_以兩個(gè)或更多個(gè)物質(zhì)濃度測(cè)量的混濁點(diǎn)溫度和濃度數(shù)據(jù) _以兩個(gè)或更多個(gè)物質(zhì)濃度測(cè)量的清澈點(diǎn)溫度和濃度數(shù)據(jù)。
40、 根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中可以被擬合的函數(shù)包括線 性、多項(xiàng)式或指數(shù)函數(shù)、或范特霍夫曼方程的至少其中之一。
41、 根據(jù)權(quán)利要求39或40所述的方法，進(jìn)一步包括擬合多個(gè)不 同函數(shù)類型并選擇最適合的曲線來(lái)表示測(cè)量數(shù)據(jù)。
42、 根據(jù)權(quán)利要求23-41的任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括實(shí)時(shí) 執(zhí)行數(shù)據(jù)分析和指定混濁點(diǎn)和清澈點(diǎn)轉(zhuǎn)變，同時(shí)執(zhí)行測(cè)量并對(duì)實(shí)驗(yàn)程 序進(jìn)行適當(dāng)?shù)男薷摹?br> 43、 根據(jù)權(quán)利要求42所述的方法，其中對(duì)實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行適當(dāng)修改包括下列至少其中之一-如果精度低由重復(fù)測(cè)量和執(zhí)行額外的重復(fù)來(lái)確定測(cè)量數(shù)據(jù)的精度；-對(duì)偏離于相同條件下記錄數(shù)據(jù)的測(cè)量進(jìn)行檢查并重復(fù)這種實(shí)驗(yàn) 或在進(jìn)一步分析中不考慮這些測(cè)量。
44、 根據(jù)權(quán)利要求42或43所述的方法，其中對(duì)實(shí)驗(yàn)程序進(jìn)行適 當(dāng)修改進(jìn)一步包括下列至少其中之一-在運(yùn)行中確定一個(gè)或多個(gè)樣本的最大溶解和最小結(jié)晶溫度并調(diào)節(jié)溫度程序以便在未來(lái)的溫度周期中消除多余的溫度改變；_通過(guò)在連續(xù)的溫度周期上降低加熱速度確定最快的適當(dāng)加熱速 度，并在通過(guò)在線分析檢測(cè)到清澈點(diǎn)溫度在某個(gè)預(yù)定容限內(nèi)停止變化 時(shí)停止該程序；-通過(guò)在連續(xù)的溫度周期上降低冷卻速度確定無(wú)限慢冷卻速度下的混濁點(diǎn)；對(duì)實(shí)驗(yàn)確定的混濁點(diǎn)溫度和在每個(gè)周期之后通過(guò)在線分析 確定的冷卻速度數(shù)據(jù)進(jìn)行曲線擬合；將混濁點(diǎn)溫度外推到無(wú)限慢冷卻 速度；估計(jì)無(wú)限慢冷卻速度下的預(yù)測(cè)誤差以及；確定該預(yù)測(cè)誤差是否 在一定的預(yù)定容限內(nèi)；當(dāng)估計(jì)無(wú)限慢冷卻速度下混濁點(diǎn)處于誤差容限 內(nèi)時(shí)停止該程序；以及-確定擬合函數(shù)的吻合度和重復(fù)某些實(shí)驗(yàn)或建議其它濃度等，以 便獲得額外的數(shù)據(jù)點(diǎn)，從而以最大確定性進(jìn)行函數(shù)擬合。
45、根據(jù)權(quán)利要求23-44的任一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)至少 兩個(gè)樣本并行執(zhí)行步驟a) -d)。
46、 一種包含程序結(jié)構(gòu)的軟件程序，當(dāng)被加載到系統(tǒng)的控制 裝置中時(shí)用于執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求23-45的任一項(xiàng)所述的方法，該系統(tǒng) 包括-保持包含一定量物質(zhì)和一定量流體的樣本的保持器，-改變樣本溫度的溫度調(diào)節(jié)器，-測(cè)量樣本的光學(xué)參數(shù)的光學(xué)測(cè)量裝置，以及-至少控制溫度調(diào)節(jié)器和光學(xué)測(cè)量裝置的控制裝置。
全文摘要
一種用于確定物質(zhì)溶解度的系統(tǒng)，包括保持包含一定量物質(zhì)和一定量溶劑系統(tǒng)的樣本的保持器。該系統(tǒng)進(jìn)一步包括改變樣本溫度的溫度調(diào)節(jié)器、測(cè)量樣本光學(xué)參數(shù)的光學(xué)測(cè)量裝置、以及至少控制溫度調(diào)節(jié)器和光學(xué)測(cè)量裝置的控制裝置。該控制裝置可以被編程用于通過(guò)溫度調(diào)節(jié)器改變樣本溫度、通過(guò)光學(xué)測(cè)量裝置測(cè)量樣本的光學(xué)參數(shù)、以及由作為溫度的函數(shù)的樣本光學(xué)參數(shù)的改變確定物質(zhì)的溶解度。
文檔編號(hào)G01N21/53GK101273264SQ200680035173
公開(kāi)日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2006年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月22日
發(fā)明者B·麥凱, D·D·P·W·斯塔姆, E·R·博登斯塔夫, M·拉姆卡德米 申請(qǐng)人:阿凡田國(guó)際有限公司