專利名稱：治療腎小球損傷的rage－相關(guān)方法與組合物的制作方法
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背景技術(shù)：
原發(fā)性和繼發(fā)性的局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)包括各種以腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化為特征的疾病，這種纖維化常常不間斷地發(fā)展成人類受試者中不可逆的腎臟瘢痕化和衰竭(1)。繼發(fā)性FSGS病例可以出現(xiàn)在慢性病(血液動(dòng)力學(xué)的、免疫學(xué)的或代謝性的)期間。然而在原發(fā)性和繼發(fā)性疾病兩種情形中，盡管進(jìn)行了許多年的研究，都沒(méi)有對(duì)構(gòu)成這種疾病基礎(chǔ)的分子機(jī)理的確切了解。因此，關(guān)于預(yù)防/治療這些疾病的方法領(lǐng)悟還沒(méi)有被闡明。
然而，鑒別這些疾病的合理治療靶點(diǎn)的關(guān)鍵步驟可能出現(xiàn)在動(dòng)物研究中。通過(guò)刺激與腎小球纖維化和通透性增高有關(guān)的途徑的試劑發(fā)展FSGS可用作追蹤蛋白尿和腎臟瘢疤形成的早期引發(fā)事件和后期放大后果的方法。在本文中，許多研究采用了給大鼠施用嘌羅霉素或阿霉素(ADR)等試劑以在腎臟中誘發(fā)類似人FSGS的進(jìn)程(2-4)。另外，在大鼠中的其它研究已包括誘發(fā)被動(dòng)海曼腎炎作為誘發(fā)不可逆腎小球損傷的方法(5)?？傊?，這些在大鼠中的研究都失敗了，因?yàn)樗鼈儾荒芫_地將特定細(xì)胞的活化與疾病誘發(fā)時(shí)GS的發(fā)病機(jī)理和/或進(jìn)展相關(guān)聯(lián)。
直到首例ADR-誘發(fā)的小鼠內(nèi)毒性的報(bào)道(6-7)之前都缺乏FSGS-類疾病研究的小鼠模型。在2000年，Wang和同事們報(bào)道了施用ADR 42天(6周)后ADR的影響(9)。雄性BALB/c小鼠，20到25克，通過(guò)IV注射而注射了ADR，10.5mg/kg。這些研究人員仔細(xì)地跟蹤ADR處理的小鼠中隨時(shí)間發(fā)生的事件并觀察下列事項(xiàng)(9)。
首先，第5天在所有小鼠中發(fā)生明顯的蛋白尿。蛋白尿在研究的整個(gè)6周內(nèi)持續(xù)。只有35.7％的小鼠發(fā)生了血尿但53.6％發(fā)生了白細(xì)胞尿。
其次，在ADR處理后一周開(kāi)始，ADR處理的小鼠中血清白蛋白水平始終比對(duì)照低。
第三，ADR處理4周后肌酸酐清除率隨時(shí)間降低并比對(duì)照鼠顯著降低。
第四，在第6周，發(fā)生了管萎縮和伴有小管間質(zhì)性膨脹的小管內(nèi)管型形成，廣泛可見(jiàn)于皮質(zhì)內(nèi)。存在著廣泛FGS和嚴(yán)重的間質(zhì)性纖維化和炎癥。在許多腎小球中觀察到整體性硬化。
第五，通過(guò)EM，發(fā)生了足細(xì)胞足突的消失。在第1周，消失是部分的，但到第6周就成為整體性的。對(duì)照小鼠在任何時(shí)間都未顯示任何上皮細(xì)胞反常。
重要的是，在本研究中，檢測(cè)了細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥。
第六，在ADR后的早期和晚期，ADR處理的小鼠腎臟內(nèi)CD4+和CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞顯著增加。這些細(xì)胞種類在損傷后的間質(zhì)和腎小球中都有發(fā)現(xiàn)。ADR后相當(dāng)早就注意到了炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，在開(kāi)始24小時(shí)之內(nèi)，并在ADR后的數(shù)周內(nèi)持續(xù)。這些發(fā)現(xiàn)支持這樣一個(gè)假定，即炎癥，至少是部分地，作為導(dǎo)致持續(xù)性腎小球混亂、纖維化和蛋白尿(albuminuria)的分子途徑中早期觸發(fā)和/或晚期進(jìn)展的因子而發(fā)揮輔助作用，這些分子途徑并發(fā)導(dǎo)致腎功能不全。
這些研究重點(diǎn)指出即使ADR后6周，進(jìn)行性腎損傷、蛋白尿和肌酸酐清除率降低仍然是疾病的特征。另外，通過(guò)ADR后細(xì)胞浸潤(rùn)的時(shí)程檢測(cè)揭示了疾病進(jìn)程中促炎機(jī)理的新的認(rèn)識(shí)。實(shí)際上其它研究證實(shí)了炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)入ADR處理的腎中(9)。的確，對(duì)人類FSGS的觀察其典型地為足細(xì)胞分化為MP樣細(xì)胞，同時(shí)炎癥細(xì)胞從外周(MP和T淋巴細(xì)胞)浸潤(rùn)入間質(zhì)、球旁區(qū)域和腎小球(1，10-12)這一現(xiàn)象與ADR誘導(dǎo)的FSGS小鼠模型中所建立的概念相符，即，很可能炎癥刺激對(duì)FSGS的發(fā)病機(jī)理和進(jìn)展有重要作用。
在人類受試者(和小鼠模型)原發(fā)性或繼發(fā)性FSGS綜合征中的進(jìn)行性腎功能不全和瘢痕化的同時(shí)，腎小球足細(xì)胞的損傷和耗竭，這導(dǎo)致足細(xì)胞“不足”以及毛細(xì)管塌陷，已被認(rèn)為是FSGS發(fā)展中的重要步驟(13，14)。在大多數(shù)腎病綜合征病例中，足細(xì)胞足突消失被認(rèn)為是損傷的早期表現(xiàn)，并跟隨著持續(xù)的以空泡形成、假性囊腫形成、足細(xì)胞從GBM脫離為特征的進(jìn)行性足細(xì)胞損傷；該過(guò)程導(dǎo)致不可逆的足細(xì)胞損失/凋亡(15)。
在TGF-β過(guò)表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠中最近的研究指出了在損傷的分子途徑中足細(xì)胞不是簡(jiǎn)單的旁觀者而是活躍的參與者的關(guān)鍵證據(jù)。在那些小鼠中，在受損足細(xì)胞中觀測(cè)到顯著的Smad 7上調(diào)。TGF-β和Smad 7都與培養(yǎng)的足細(xì)胞的凋亡有關(guān)。在前一情況中，p38 MAP激酶和胱天蛋白酶的激活是TGF-β所誘導(dǎo)凋亡的重要中間步驟。在后一情況中，被抑制的細(xì)胞存活因子NF-kB的核轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致Smad 7誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡(16)。這些研究指出一個(gè)觀點(diǎn)，即足細(xì)胞中細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的激活和基因表達(dá)調(diào)節(jié)可能是FSGS發(fā)展中的早期事件，因此可能對(duì)這種疾病的發(fā)病起作用。
重要的是要認(rèn)識(shí)到足細(xì)胞在腎功能不全的發(fā)病和發(fā)展中的關(guān)鍵作用這一觀點(diǎn)在糖尿病中也是相似的。糖尿病是高度復(fù)雜的環(huán)境，其中多重貢獻(xiàn)途徑，如高級(jí)糖化終產(chǎn)物的積累/活化、PKC特別是β異構(gòu)體的活化、以及高血糖本身，都與該病的發(fā)病有關(guān)(17-19)。足細(xì)胞在糖尿病早期被擾亂的證據(jù)正在積累，并且它們的產(chǎn)物，如VEGF，可能促使此病中的細(xì)胞功能不全(20-25)。如在FSGS和FSGS類疾病中那樣，足細(xì)胞在腎小球損傷發(fā)病和發(fā)展中是旁觀性的還是參與性的因素這一問(wèn)題還需嚴(yán)格試驗(yàn)。
盡管抑制RAGE已被應(yīng)用于治療糖尿病癥狀(35)，文獻(xiàn)尚未提供一種根據(jù)，該根據(jù)可得出抑制RAGE與其配體的結(jié)合可以在治療或預(yù)防腎小球損傷中發(fā)揮作用這一結(jié)論。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了抑制受試者腎小球損傷發(fā)病的方法，包括給受試者施用預(yù)防有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療受試者腎小球損傷的方法，包括給受試者施用治療有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了抑制受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)的方法，包括給受試者施用預(yù)防有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)的方法，包括給受試者施用預(yù)防有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制造物品，包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在抑制受試者腎小球損傷發(fā)病中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制造物品，包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在抑制受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)發(fā)病中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制造物品，包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在治療受試者腎小球損傷中的應(yīng)用。
最后，本發(fā)明提供了一種制造物品，包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在治療受試者腎小球硬化、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)中的應(yīng)用。
附圖簡(jiǎn)述

圖1.給BALB/c小鼠施用ADRsRAGE的效果。用ADR或?qū)φ?鹽水)處理BALB/c小鼠。ADR處理的小鼠接受sRAGE或PBS。在ADR后2周，測(cè)定腎重量/體重之比和腎小球系膜面積和腎小球系膜/腎小球分?jǐn)?shù)。N＝5只小鼠/組。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果示于圖中。
圖2.給BALB/c小鼠施用ADRsRAGE的效果。用ADR或?qū)φ?鹽水)處理BALB/c小鼠。ADR處理的小鼠接受sRAGE或PBS。在ADR后6周，測(cè)定腎重量/體重之比和腎小球系膜面積和腎小球系膜/腎小球分?jǐn)?shù)。N＝5只小鼠/組。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果示于圖中。
圖3.RAGE阻斷抑制施用ADR后的蛋白尿(albuminuria)。在ADR后的2和6周，測(cè)定尿白蛋白/肌酸酐之比。N＝5只小鼠/組。N＝5只小鼠/每種條件。統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果示于圖中。
發(fā)明詳述定義“試劑”應(yīng)包括，而不限于，有機(jī)化合物，核酸，多肽，脂類，和糖類。試劑包括，例如，已知結(jié)構(gòu)和/或功能的試劑，和那些結(jié)構(gòu)或功能尚未知的試劑。
“抗體”應(yīng)包括，例如，天然存在的和非天然存在的抗體。明確地，此術(shù)語(yǔ)包括多克隆抗體和單克隆抗體，及其抗原結(jié)合片段。此外，該術(shù)語(yǔ)包括嵌合抗體和完全合成抗體，及其抗原結(jié)合片段。
如本文所用，術(shù)語(yǔ)“抑制”，當(dāng)和RAGE和/或RAGE G82S與其配體間的結(jié)合共同使用時(shí)，應(yīng)意指降低這種結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，“抑制”應(yīng)指消除這種結(jié)合。
“抑制”一種疾病的發(fā)病應(yīng)指降低該病發(fā)病的可能性或徹底預(yù)防該病的發(fā)病。在優(yōu)選實(shí)施方案中，抑制一種疾病的發(fā)病指徹底預(yù)防該病的發(fā)病。
“受試者”應(yīng)指任何動(dòng)物，如人，非人類的靈長(zhǎng)類，小鼠，大鼠，豚鼠或兔。
“治療”一種疾病應(yīng)指減緩、停止或逆轉(zhuǎn)該病的進(jìn)程。在優(yōu)選實(shí)施方案中，治療一種疾病指逆轉(zhuǎn)該病的進(jìn)程，理想地達(dá)到消除該病本身的程度。如本文所用，改善一種疾病和治療一種疾病是等效的。
發(fā)明實(shí)施方案本發(fā)明提供抑制腎小球損傷并對(duì)其進(jìn)行治療的方法。本發(fā)明基于抑制非糖尿病受試者腎小球損傷與阻斷RAGE和/或RAGE G82S功能之間關(guān)系的驚人發(fā)現(xiàn)。
特別地，本發(fā)明提供抑制受試者腎小球損傷發(fā)病的方法，包括給受試者施用預(yù)防有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，腎小球損傷與毒素清除的降低有關(guān)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，腎小球損傷與腎小球硬化癥有關(guān)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，腎小球損傷與蛋白尿(proteinuria)有關(guān)。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，腎小球損傷與蛋白尿(albuminuria)有關(guān)。
在本方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，受試者是人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者患有糖尿病。在本方法另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者患糖尿病少于20年。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，受試者未患有糠尿病。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，受試者正在或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物是阿霉素。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物選自下列各項(xiàng)5-氟尿嘧啶；放線菌素D；α干擾素；博來(lái)霉素；順鉑；環(huán)磷酰胺；地塞米松；多柔比星；阿法依泊??；依托泊苷；Gleevec；Herceptin；α干擾素；白細(xì)胞介素-2；白細(xì)胞介素-11；甲氨蝶呤；Neupogen；氮芥；紫杉醇；潑尼松龍；潑尼松；重組人類紅細(xì)胞生成素α；利妥昔單抗；他莫昔芬；沙利度胺；長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。其它化學(xué)治療藥物可以預(yù)見(jiàn)，并列于chemocare.com(http://www.chemocare.com/bio/default.sps)。
在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所用試劑是可溶性RAGE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑是可溶性RAGE G82S。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE的抗體。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療受試者腎小球損傷的方法，包括給受試者施用治療有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，腎小球損傷與毒素清除的降低有關(guān)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，腎小球損傷與腎小球硬化癥有關(guān)。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，腎小球損傷與蛋白尿(proteinuria)有關(guān)。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，腎小球損傷與蛋白尿(albuminuria)有關(guān)。
在本方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，受試者是人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者未患有糖尿病。在另一實(shí)施方案中，受試者正在或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物是阿霉素。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物選自下列各項(xiàng)5-氟尿嘧啶；放線菌素D；α干擾素；博來(lái)霉素；順鉑；環(huán)磷酰胺；地塞米松；多柔比星；阿法依泊??；依托泊苷；Gleevec；Herceptin；α干擾素；白細(xì)胞介素-2；白細(xì)胞介素-11；甲氨蝶呤；Neupogen氮芥；紫杉醇；潑尼松龍；潑尼松；重組人類紅細(xì)胞生成素α；利妥昔單抗；他莫昔芬；沙利度胺；長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。其它化學(xué)治療藥物可以預(yù)見(jiàn)，并列于chemocare.com(http://www.chemocare.com/bio/default.sps)。
在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所用試劑是可溶性RAGE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑是可溶性RAGE G82S。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE的抗體。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供抑制受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)發(fā)病的方法，包括給受試者施用預(yù)防有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
在本方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，受試者是人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者患有糖尿病。在本方法另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者患糖尿病少于20年。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，受試者未患有糠尿病。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，受試者正在或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物是阿霉素。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物選自下列各項(xiàng)5-氟尿嘧啶；放線菌素D；α干擾素；博來(lái)霉素；順鉑；環(huán)磷酰胺；地塞米松；多柔比星；阿法依泊??；依托泊苷；Gleevec；Herceptin；α干擾素；白細(xì)胞介素2；白細(xì)胞介素11；甲氨蝶呤；Neupogen；氮芥；紫杉醇；潑尼松龍；潑尼松；重組人類紅細(xì)胞生成素α；利妥昔單抗；他莫昔芬；沙利度胺；長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。其它化學(xué)治療藥物可以預(yù)見(jiàn)，并列于chemocare.com(http://www.chemocare.com/bio/default.sps)。
在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所用試劑是可溶性RAGE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑是可溶性RAGE G82S。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE的抗體。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)的方法，包括給受試者施用治療有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
在本方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，受試者是人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者未患有糖尿病。在另一實(shí)施方案中，受試者正在或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物是阿霉素。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物選自下列各項(xiàng)5-氟尿嘧啶；放線菌素D；α干擾素；博來(lái)霉素；順鉑；環(huán)磷酰胺；地塞米松；多柔比星；阿法依泊?。灰劳胁窜?；Gleevec；Herceptin；α干擾素；白細(xì)胞介素-2；白細(xì)胞介素-11；甲氨蝶呤；Neupogen氮芥；紫杉醇；潑尼松龍；潑尼松；重組人類紅細(xì)胞生成素α；利妥昔單抗；他莫昔芬；沙利度胺；長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。其它化學(xué)治療藥物可以預(yù)見(jiàn)，并列于chemocare.com(http://www.chemocare.com/bio/default.sps)。
在本方法的一個(gè)實(shí)施方案中，所用試劑是可溶性RAGE。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑是可溶性RAGE G82S。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE的抗體。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
可基于動(dòng)物數(shù)據(jù)采用常規(guī)計(jì)算方法確定試劑的治療或預(yù)防有效量。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療或預(yù)防有效量包含約1ng到約1g之間的蛋白，依可適用的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，有效量包含約10ng到約100mg之間的蛋白，依可適用的量。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，有效量包含約100ng到約10mg之間的蛋白，依可適用的量。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，有效量包含約1μg到約1mg之間的蛋白，依可適用的量。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，有效量包含約10μg到約100μg之間的蛋白，依可適用的量。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，有效量包含約100μg到約10mg之間的蛋白，依可適用的量。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，有效量的試劑，其中所述試劑是可溶性RAGE，以約2μg/kg小時(shí)到約100μg/kg/小時(shí)(例如，約5、10、25、50或75μg/kg小時(shí))的速率施用于受試者。
在本發(fā)明中，可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何多種方法和傳送系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)或進(jìn)行試劑施用。例如，可以靜脈內(nèi)、口服、經(jīng)植入、跨粘膜、經(jīng)皮、肌內(nèi)、和皮下用藥。下列傳送系統(tǒng)，使用了大量常規(guī)應(yīng)用的藥物載體，只是被視為施用本組合物的許多實(shí)施方案的代表。
可注射藥物傳送系統(tǒng)包括溶液、混懸劑、凝膠、微球和聚合注射劑，并可以包括賦形劑如溶解度改變劑(例如，乙醇，丙二醇和蔗糖)和聚合物(例如，聚辛內(nèi)酯和PLGA’S)?？芍踩胂到y(tǒng)包括棒和圓盤，并可以包含賦形劑如PLGA和聚辛內(nèi)酯。
口服傳遞系統(tǒng)包括片劑和膠囊。這些可以包含賦形劑如粘合劑(例如，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrilodone)，其它纖維素材料和淀粉)，稀釋劑(例如，乳糖和其它糖類，淀粉，磷酸二鈣和纖維質(zhì)材料)，崩解劑(例如，淀粉聚合物和纖維質(zhì)材料)和潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸和滑石)。
跨粘膜傳送系統(tǒng)包括補(bǔ)片、片劑、栓劑、陰道栓劑、凝膠和乳膏，并可以包含賦形劑如增溶劑和增強(qiáng)劑(例如，丙二醇，膽鹽和氨基酸)，和其它載體(例如，聚乙二醇，脂肪酸酯和衍生物，和親水聚合物如羥丙基甲基纖維素和透明質(zhì)酸)。
皮膚傳送系統(tǒng)包括，例如，水性和非水性凝膠，乳膏，復(fù)合型乳劑，微乳劑，脂質(zhì)體，軟膏，水性和非水性溶液，洗劑，氣溶膠，碳?xì)浠衔锘|(zhì)和粉末，并可以包含賦形劑如增溶劑，滲透促進(jìn)劑(例如，脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇和氨基酸)，和親水聚合物(例如，聚卡波非和聚乙烯吡咯烷酮)。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥用載體是脂質(zhì)體或經(jīng)皮促進(jìn)劑。
用于可重構(gòu)傳遞系統(tǒng)的溶液、混懸劑和粉末包括載體如懸浮劑(例如，樹(shù)膠，zanthans，纖維質(zhì)類和糖類)，濕潤(rùn)劑(例如，山梨醇)，增溶劑(例如，乙醇，水，PEG和丙二醇)，表面活性劑(例如，月桂硫酸鈉，司盤類(Spans)，吐溫和十六烷基吡啶)，防腐劑和抗氧化劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸酯，維生素E和C，和抗壞血酸)，防結(jié)塊劑，包衣材料，和螯合劑(例如EDTA)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所用傳送系統(tǒng)不僅包括單獨(dú)的水或單獨(dú)的緩沖液。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制造物品，包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在抑制受試者腎小球損傷發(fā)病中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制造物品，包括一種包裝材料，其中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在抑制受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)發(fā)病中的應(yīng)用。
在本發(fā)明制造物品的優(yōu)選實(shí)施方案中，受試者是人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者患有糖尿病。在本方法另一個(gè)實(shí)施方案中，受試者患糖尿病少于20年。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，受試者未患有糠尿病。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，受試者正在或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物是阿霉素。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物選自下列各項(xiàng)5-氟尿嘧啶；放線菌素D；α干擾素；博來(lái)霉素；順鉑；環(huán)磷酰胺；地塞米松；多柔比星；阿法依泊汀；依托泊苷；Gleevec；Herceptin；α干擾素；白細(xì)胞介素-2；白細(xì)胞介素-11；甲氨蝶呤；Neupogen；氮芥；紫杉醇；潑尼松龍；潑尼松；重組人類紅細(xì)胞生成素α；利妥昔單抗；他莫昔芬；沙利度胺；長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。其它化學(xué)治療藥物可以預(yù)見(jiàn)，并列于chemocare.com(http://www.chemocare.com/bio/default.sps)。
在本發(fā)明制造物品的一個(gè)實(shí)施方案中，所用試劑是可溶性RAGE。在另一處實(shí)施方案中，試劑是可溶性RAGE G82S。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE的抗體。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGEG82S的抗體。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制造物品，包括一種包裝材料，其中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在治療受試者腎小球損傷中的應(yīng)用。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制造物品，包括一種包裝材料其中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中的包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在治療受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)中的應(yīng)用。
在本發(fā)明制造物品的優(yōu)選實(shí)施方案中，受試者是人類。在一個(gè)實(shí)施方案中，受試者未患有糠尿病。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，受試者正在或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物是阿霉素。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所用化學(xué)治療藥物選自下列各項(xiàng)5-氟尿嘧啶；放線菌素D；α干擾素；博來(lái)霉素；順鉑；環(huán)磷酰胺；地塞米松；多柔比星；阿法依泊汀；依托泊苷；Gleevec；Herceptin；α干擾素；白細(xì)胞介素-2；白細(xì)胞介素-11；甲氨蝶呤；Neupogen；氮芥；紫杉醇；潑尼松龍；潑尼松；重組人類紅細(xì)胞生成素α；利妥昔單抗；他莫昔芬；沙利度胺；長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿。其它化學(xué)治療藥物可以預(yù)見(jiàn)，并列于chemocare.com(http://www.chemocare.com/bio/default.sps)。
在本發(fā)明制造物品的一個(gè)實(shí)施方案中，所用試劑是可溶性RAGE。在另一處實(shí)施方案中，試劑是可溶性RAGE G82S。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGE的抗體。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，試劑是針對(duì)RAGEG82S的抗體。
在下面的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)部分中詳解了本發(fā)明。這個(gè)部分是用于輔助理解本發(fā)明但不意味著，也不應(yīng)被認(rèn)為是以任何方式限制下述權(quán)利要求中所述的本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)方法動(dòng)物研究六周齡雄性BALB/c小鼠接受單靜脈注射劑量的阿霉素(ADR)，10.5mg/kg。在ADR注射后，小鼠立即接受每天一次的鼠類可溶性RAGE給藥，RAGE的胞外配體結(jié)合域，100μg每天，在ADR處理時(shí)立即開(kāi)始，持續(xù)到處死當(dāng)天。
形態(tài)學(xué)研究切開(kāi)的腎在緩沖的福爾馬林(10％)中固定過(guò)夜，然后通過(guò)光學(xué)顯微鏡進(jìn)行常規(guī)處理。切割(3μm厚)固定過(guò)的石蠟包埋組織并將其裝入涂有3-氨基丙基三乙氧基硅烷(Sigma)的載玻片然后在37℃下溫育過(guò)夜。用Zeiss顯微鏡和圖像分析系統(tǒng)(MediaCybernetics)將用希夫過(guò)碘酸(PAS)染色后的光學(xué)顯微鏡視圖掃描到計(jì)算機(jī)中并定量腎小球系膜基質(zhì)和腎小球的面積。為了計(jì)算腎小球系膜的面積，只包含了無(wú)核區(qū)域。在染色區(qū)域隨機(jī)選取每個(gè)動(dòng)物中的四十個(gè)腎小球(20個(gè)選自外部區(qū)域，20個(gè)選自內(nèi)部區(qū)域)。研究人員進(jìn)行形態(tài)計(jì)量法，這些研究人員對(duì)實(shí)驗(yàn)方案是不知道的。
功能性研究用代謝箱得到每個(gè)動(dòng)物的二十四小時(shí)尿液收集。按照制造商的說(shuō)明書(shū)用Albuwell M和Exocell的肌酸酐測(cè)定法(Philadelphia，PA)來(lái)測(cè)定尿中白蛋白和肌酸酐。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析報(bào)造了平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE)。用ANOVA確定統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(定義為p＜0.05)。按其指示，使用StatView4.0(Abacus Concepts，Inc.，Berkeley，CA)采用Dunnett氏t-檢驗(yàn)進(jìn)行了后期分析(post-hoc analysis)。
結(jié)果RAGE和細(xì)胞活化炎癥細(xì)胞和足細(xì)胞對(duì)FSGS發(fā)病的作用與最初推測(cè)AGE(RAGE)受體的作用有關(guān)。RAGE是參與不同分子的細(xì)胞表面分子免疫球蛋白超家族的一種多重配體成員(26-27)；配體-RAGE相互作用激活了RAGE-介導(dǎo)的效應(yīng)所需的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑(象例如NF-kB；p44/p42、p38和SAPK/JNKMAP激酶；cdc42/rac；和JAK/STAT)(28-33)。重要的是，RAGE的胞質(zhì)尾部的缺失在培養(yǎng)的細(xì)胞中和體內(nèi)賦予顯性負(fù)效應(yīng)。
RAGE主要表達(dá)于腎小球的足細(xì)胞中這些發(fā)現(xiàn)表明腎小球中RAGE表達(dá)的主要位點(diǎn)是足細(xì)胞，處于低水平的內(nèi)穩(wěn)態(tài)(34)；足細(xì)胞RAGE表達(dá)在人類和小鼠糖尿病中上調(diào)(34)。
為了闡明RAGE可能與ADR-介導(dǎo)的FSGS的發(fā)病機(jī)理有關(guān)這一觀點(diǎn)，向六周齡雄性BALB/c小鼠施用單注射劑量的ADR，10.5mg/kg。ADR處理的小鼠接受每天一次的鼠類可溶性RAGE給藥，RAGE的胞外配體結(jié)合域，100μg每天，在ADR處理時(shí)立即開(kāi)始，持續(xù)到處死當(dāng)天。其它ADR處理的小鼠接受載體，即PBS。在ADR后的2和6周，sRAGE處理的小鼠腎重/體重之比比PBS處理的小鼠顯著降低。ADR后的2和6周對(duì)腎小球系膜的檢測(cè)說(shuō)明ADR施用以時(shí)間依賴的方式關(guān)聯(lián)于腎小球系膜面積的增加，并和由PAS染色測(cè)得的腎小球系膜基質(zhì)/腎小球面積分?jǐn)?shù)的增加相關(guān)(分別見(jiàn)圖1和2)。在2和6周，與PBS處理相比，施用sRAGE導(dǎo)致腎小球系膜面積以及腎小球系膜/腎小球面積之比顯著降低(分別見(jiàn)圖1和2)。
這些觀點(diǎn)的關(guān)鍵試驗(yàn)是阻斷RAGE將在多大程度上抑制蛋白尿的發(fā)展。將小鼠置于代謝籠內(nèi)并采集24小時(shí)尿液。測(cè)定白蛋白和肌酸酐的尿液水平；結(jié)果報(bào)告為μg白蛋白/μg肌酸酐的形式。在ADR后的2周，PBS處理的小鼠比鹽水處理的未接受ADR的小鼠表現(xiàn)出尿中約10倍增高的白蛋白/肌酸酐(809.55±365.85相對(duì)于85.78±17.56白蛋白/肌酸酐；p＜0.01)(圖3)。在接受ADR和sRAGE的小鼠中，白蛋白/肌酸酐水平顯著下降(191.08±49.93；p＜0.05相對(duì)于接受ADR的PBS-處理的小鼠)(圖3)。在六周時(shí)，結(jié)果顯著相似。PBS處理的接受ADR的小鼠表現(xiàn)出1,362.96±987.97的尿白蛋白/肌酸酐，相對(duì)于未接受ADR的對(duì)照小鼠的84.47±49.93；p＜0.01(圖3)。在sRAGE存在下，ADR介導(dǎo)的蛋白尿被顯著降低，至249.76±283.19μg白蛋白/肌酸酐；相對(duì)于PBS/ADR p＜0.01(圖3)。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持這樣的假設(shè)，即RAGE活化在腎小球損傷相關(guān)機(jī)理中發(fā)揮重要作用。施用可溶性RAGE在施用腎小球硬化癥誘導(dǎo)劑后能顯著保護(hù)腎小球損傷的形態(tài)和功能指標(biāo)。提議將RAGE阻斷作為在這類疾病中預(yù)防腎小球損傷一種新方法。
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35.美國(guó)序列號(hào)08/755，235，提交于1996年11月22日，公開(kāi)號(hào)No.US-2003-0059423-A1，公開(kāi)于2003年3月27日。
權(quán)利要求
1.一種抑制受試者中腎小球損傷發(fā)病的方法，包括給所述受試者施用預(yù)防有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述腎小球損傷與受試者體內(nèi)毒素清除的降低相關(guān)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述腎小球損傷與腎小球硬化癥相關(guān)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述腎小球損傷與蛋白尿(proteinuria)相關(guān)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述腎小球損傷與蛋白尿(albuminuria)相關(guān)。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述受試者是人類。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述受試者患有糖尿病。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述受試者患糖尿病短于20年。
9.權(quán)利要求6的方法，其中所述受試者未患有糖尿病。
10.權(quán)利要求6的方法，其中所述受試者正在接受或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述化學(xué)治療藥物是阿霉素。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE G82S。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE的抗體。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
16.一種治療受試者中腎小球損傷的方法，包括給所述受試者施用治療有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述腎小球損傷與受試者體內(nèi)毒素清除的降低相關(guān)。
18.權(quán)利要求16的方法，其中所述腎小球損傷與腎小球硬化癥相關(guān)。
19.權(quán)利要求16的方法，其中所述腎小球損傷與蛋白尿(proteinuria)相關(guān)。
20.權(quán)利要求16的方法，其中所述腎小球損傷與蛋白尿(albuminuria)相關(guān)。
21.權(quán)利要求16的方法，其中所述受試者是人類。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述受試者未患有糖尿病。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述受試者正在接受或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述化學(xué)治療藥物是阿霉素。
25.權(quán)利要求16的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE。
26.權(quán)利要求16的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE G82S。
27.權(quán)利要求16的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE的抗體。
28.權(quán)利要求16的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
29.一種抑制受試者中腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)發(fā)病的方法，包括給受試者施用預(yù)防有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述受試者是人類。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述受試者患有糖尿病。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述受試者患糖尿病短于20年。
33.權(quán)利要求30的方法，其中所述受試者未患有糖尿病。
34.權(quán)利要求30的方法，其中所述受試者正在接受或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述化學(xué)治療藥物是阿霉素。
36.權(quán)利要求29的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE。
37.權(quán)利要求29的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE G82S。
38.權(quán)利要求29的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE的抗體。
39.權(quán)利要求29的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
40.一種治療受試者中腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)的方法，包括給受試者施用治療有效量的試劑，該試劑抑制RAGE和/或RAGE G82S和其配體之間的結(jié)合。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述受試者是人類。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述受試者未患有糖尿病。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述受試者正在接受或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述化學(xué)治療藥物是阿霉素。
45.權(quán)利要求40的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE。
46.權(quán)利要求40的方法，其中所述試劑是可溶性RAGE G82S。
47.權(quán)利要求40的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE的抗體。
48.權(quán)利要求40的方法，其中所述試劑是針對(duì)RAGE G82S的抗體。
49.一種制造物品，其包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中所述包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在抑制受試者腎小球損傷發(fā)病中的應(yīng)用。
50.一種制造物品，其包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中所述包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在抑制受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)發(fā)病中的應(yīng)用。
51.權(quán)利要求49或50的物品，其中所述受試者是人類。
52.權(quán)利要求51的物品，其中所述受試者患有糖尿病。
53.權(quán)利要求52的物品，其中所述受試者患糖尿病短于20年。
54.權(quán)利要求51的物品，其中所述受試者未患有糖尿病。
55.權(quán)利要求51的物品，其中所述受試者正在接受或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。
56.權(quán)利要求55的物品，其中所述化學(xué)治療藥物是阿霉素。
57.權(quán)利要求49或50的物品，其中所述試劑是可溶性RAGE。
58.權(quán)利要求49或50的物品，其中所述試劑是可溶性RAGE G82S。
59.權(quán)利要求49或50的物品，其中所述試劑是針對(duì)可溶性RAGE的抗體。
60.權(quán)利要求49或50的物品，其中所述試劑是針對(duì)可溶性RAGEG82S的抗體。
61.一種制造物品，包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中所述包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在治療受試者腎小球損傷中的應(yīng)用。
62.一種制造物品，包括一種包裝材料，所述包裝材料中具有抑制RAGE和/或RAGE G82S與其配體之間結(jié)合的試劑，其中所述包裝材料附有標(biāo)簽指示該試劑在治療受試者腎小球硬化癥、蛋白尿(proteinuria)或蛋白尿(albuminuria)中的應(yīng)用。
63.權(quán)利要求61或62的物品，其中所述受試者是人類。
64.權(quán)利要求63的物品，其中所述受試者未患有糖尿病。
65.權(quán)利要求63的物品，其中所述受試者正在接受或?qū)⒁邮芑瘜W(xué)治療藥物。
66.權(quán)利要求65的物品，其中所述化學(xué)治療藥物是阿霉素。
67.權(quán)利要求61或62的物品，其中所述試劑是可溶性RAGE。
68.權(quán)利要求61或62的物品，其中所述試劑是可溶性RAGE G82S。
69.權(quán)利要求61或62的物品，其中所述試劑是針對(duì)可溶性RAGE的抗體。
70.權(quán)利要求61或62的物品，其中所述試劑是針對(duì)可溶性RAGEG82S的抗體。
全文摘要
本發(fā)明提供抑制腎小球損傷的發(fā)病及對(duì)其進(jìn)行治療的方法、組合物和制造物品。本發(fā)明是基于對(duì)RAGE和/或RAGE G82S功能的阻斷。
文檔編號(hào)G01N33/53GK1874782SQ200480031618
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月5日
發(fā)明者A·M·施密特, V·達(dá)加塔 申請(qǐng)人:紐約市哥倫比亞大學(xué)信托人