專利名稱：化驗(yàn)結(jié)果的早期判斷的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及讀取被化驗(yàn)對象測量值的設(shè)備。特別地，其涉及電子讀數(shù)器，與使用光學(xué)測量方法的化驗(yàn)試片一起使用。
背景技術(shù)：
目前市場上可以買到多種適于家庭使用對化驗(yàn)物進(jìn)行測試的分析設(shè)備。Unipath就在CLEARBLUE商標(biāo)名下出售一種適合測量懷孕荷爾蒙人體絨膜(hCG)的橫流免疫測定設(shè)備，該設(shè)備在EP291194中公開。
具體地，EP291194公開了一種免疫測定設(shè)備，包括一個多孔滲水的載體，該載體包含用于一種化驗(yàn)物的微粒標(biāo)簽的特定結(jié)合試劑，在潮濕狀態(tài)下，該試劑可以自由移動；和一種用于同一化驗(yàn)物的不帶標(biāo)簽的特定結(jié)合試劑，該試劑固定在所述不帶標(biāo)簽的特定粘合試劑下游的檢測區(qū)或測試區(qū)中。懷疑含有所述化驗(yàn)物的液態(tài)樣本施加到所述多孔滲水的載體，在其上該化驗(yàn)物與所述微粒標(biāo)簽的特定結(jié)合試劑作用，形成一種化驗(yàn)物-結(jié)合的復(fù)合體。所述微粒標(biāo)簽是有色的，通常是金色或染色聚合體，例如，乳膠或聚亞安脂。所述復(fù)合體隨后移入檢測區(qū)，在檢測區(qū)與所述固定的不帶標(biāo)簽的特定結(jié)合試劑構(gòu)成另一中復(fù)合體，使得所述化驗(yàn)物的存在范圍被檢測或觀察到。由于發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的自然屬性，在測試開始后必須等待特定時間才能讀出結(jié)果。這對于視覺半定量類測試來說特別重要，從而當(dāng)通常是過量的液體樣本連續(xù)流過所述檢測區(qū)時，導(dǎo)致所獲取的化驗(yàn)物復(fù)合體積累，產(chǎn)生所述結(jié)果。
這樣的設(shè)備使用簡單，且結(jié)果可以在視覺上判斷，不需要電子讀數(shù)器。它們也是半定量的，從而會導(dǎo)致肯定或否定的結(jié)果。由于測試的自然屬性，必須等待一定時間，使得足夠量的帶標(biāo)簽的化驗(yàn)物復(fù)合體在檢測區(qū)積累。如果過早讀取結(jié)果，則可能得出否定的解釋，盡管化驗(yàn)物實(shí)際上是存在的。見于此，在測試時，常常要求用戶在施加樣本后等待預(yù)定的時間再觀察結(jié)果。其它方法包括在經(jīng)過一段時間后，產(chǎn)生一個信號，指示用戶已經(jīng)過了足夠的時間，可以讀取測試結(jié)果，這在我們的未決申請PCT/EP03/00274中被公開。
EP653625公開了一種橫流化驗(yàn)試片，用于與化驗(yàn)讀數(shù)器一起使用，以便直觀地(即，通過化驗(yàn)讀數(shù)器)判斷微粒標(biāo)簽的結(jié)合范圍。所述讀數(shù)器進(jìn)一步包含一個定時機(jī)構(gòu)，使得結(jié)果在預(yù)定時間段后被顯示，從而不需要用戶控制測試時間。
US5837546公開了一種集成讀數(shù)器和試片，其中所述試片具有附加的電極，用于檢測試片上是否存在流體，并產(chǎn)生一個信號來接通所述檢測電子裝置。
但是，上述測試都要求經(jīng)過預(yù)定的時間才能讀取或顯示結(jié)果。這經(jīng)常是不方便的，例如在急診室處理過程中使用所述測試的情況下，產(chǎn)生結(jié)果的時間非常關(guān)鍵。例如，一些用于檢查心臟損傷的基于化驗(yàn)的商業(yè)橫流測試工具要求長達(dá)15分鐘才能完成所述化驗(yàn)。在其它情況下，如懷孕測試，用戶自然期望盡快知道結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種化驗(yàn)設(shè)備，包括一個讀數(shù)器，用于與化驗(yàn)試片一起使用或與化驗(yàn)試片集成為一個整體。所述讀數(shù)器在某些情況下能夠在化驗(yàn)完成之前就確定肯定或否定結(jié)果(即，測試樣本中化驗(yàn)物的存在與否和/或含量)。
在有些實(shí)施例中，化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)設(shè)備可以包括一個計(jì)算電流，響應(yīng)表示化驗(yàn)物含量或化驗(yàn)物累積速度的信號。該電路比較所述信號與第一閾值，并比較所述信號與第二閾值，該第二閾值小于第一閾值。如果所述信號超過所述第一閾值，則所述電路產(chǎn)生一個表示第一結(jié)果的輸出信號，并停止所述化驗(yàn)。如果所述信號低于所述第二閾值，則所述電路產(chǎn)生一個表示第二結(jié)果的輸出信號，并停止所述化驗(yàn)。
在有些實(shí)施例中，確定化驗(yàn)結(jié)果的一種方法包括執(zhí)行所述化驗(yàn)，以產(chǎn)生表示化驗(yàn)物含量或化驗(yàn)物累積速度的信號；比較該信號與第一和第二閾值；如果判斷的信號累積速度或含量超過上限閾值或低于下限閾值，則表示化驗(yàn)結(jié)果。


圖1為根據(jù)本發(fā)明的化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)設(shè)備的一個實(shí)施例的透視圖；
圖2是圖1所示實(shí)施例的部分組件的簡化表示；圖3是讀數(shù)(即，信號)的典型結(jié)果與時間的關(guān)系曲線。
具體實(shí)施例方式
優(yōu)選地，但不是關(guān)鍵地，所述化驗(yàn)是橫流型化驗(yàn)，其中可能包含感興趣地化驗(yàn)物地液體樣本施加到一個液體傳輸裝置(通常包含多孔滲水載體，如硝化纖維)，并沿該裝置移動。這種化驗(yàn)對本領(lǐng)域地技術(shù)人員來說是公知的，并在例如EP0291194中公開。
在化驗(yàn)過程中累積的信號可以是適合上述目的的任何信號。為方便起見，所述信號累積包括容易檢測的物質(zhì)的形成或累積(如，顏色反應(yīng)結(jié)果)。更具體地，所述化驗(yàn)最好包括標(biāo)簽試劑的累積，通常是標(biāo)簽試劑在一個橫流化驗(yàn)棒的檢測區(qū)或測試區(qū)中的沉積或累積。所述標(biāo)簽可以是例如酶、放射性同位素示蹤、熒色物、有色粒子等。特別地，所述化驗(yàn)方便地包含特定結(jié)合試劑在橫流化驗(yàn)棒檢測區(qū)中的累積，所述特定結(jié)合試劑用金色或有色聚合體例如乳膠的例子標(biāo)記。
通常，在樣本中存在感興趣的化驗(yàn)物往往會引起所述信號的累積。但是，在其它格式中(特別是例如競爭或置換格式)，所述感興趣的化驗(yàn)物不存在會引起有關(guān)信號的累積。
通常，在感興趣的化驗(yàn)物存在導(dǎo)致信號累積的本發(fā)明的設(shè)備和方法的實(shí)施例中，上限閾值設(shè)置為使得信號幅度低于該值被認(rèn)為是否定(即，化驗(yàn)物不存在)，而高于該值被認(rèn)為肯定。
如果一段特定時間后，信號累積的速度或累積量沒有達(dá)到下限閾值，則認(rèn)為即使讓反應(yīng)完成，該信號也永遠(yuǎn)不會達(dá)到上限閾值，于是顯示早期否定結(jié)果。這將表示流體樣本含有很低的化驗(yàn)物濃度。
相反，如果信號累積的速度或累積量超過上限閾值，則迅速顯示結(jié)果。在高化驗(yàn)物濃度的情況下，讀數(shù)將在更早的時間超過所述上限閾值，因此，結(jié)果可以比通常的情況更早顯示。
在中間情況下，信號累積的速度和累積量在特定時間前超過下限閾值，但不超過上限閾值，則讀數(shù)器將等待，直到讀數(shù)超過上限閾值再顯示肯定結(jié)果。如果所述讀數(shù)在進(jìn)一步的第二時間段之前不超過上限閾值，則顯示否定結(jié)果。
這樣，該設(shè)備能夠盡快顯示結(jié)果，而不是必須等待經(jīng)過預(yù)定的時間。因此，根據(jù)本發(fā)明的設(shè)備能夠更快指示化驗(yàn)結(jié)果，特別是在化驗(yàn)物濃度很高或很低的情況下。
導(dǎo)致信號累積的反應(yīng)可以是任何合適的反應(yīng)，例如，兩種化學(xué)實(shí)體間的常規(guī)化學(xué)反應(yīng)，或酶催化的反應(yīng)，或要求其它催化劑的反應(yīng)，或也可以是結(jié)合反應(yīng)。優(yōu)選的結(jié)合反應(yīng)將包含至少一個生物分子的結(jié)合。更具體而言，上述反應(yīng)將優(yōu)選包含特定結(jié)合對(“sbp”)的成份的結(jié)合。Sbp對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的，除其它的之外，還包括酶/酶作用物、抗體/抗原、和配合基/接收體對。
優(yōu)選的反應(yīng)包含標(biāo)簽化驗(yàn)物/試劑復(fù)合體與固定在橫流化驗(yàn)棒檢測區(qū)中的特定結(jié)合試劑的結(jié)合，信號是該結(jié)合區(qū)中的標(biāo)簽的累積。
化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)器典型地包括一個光學(xué)檢測系統(tǒng)，檢測所述標(biāo)簽的累積。為方便起見，所述讀數(shù)器將包括產(chǎn)生一個信號(通常是數(shù)字信號)的裝置，該信號與累積的標(biāo)簽量成正比。理想地，該光學(xué)檢測系統(tǒng)可以測量一個光學(xué)屬性，如從標(biāo)簽累積的檢測區(qū)反射和/或透射的光的量。合適的光學(xué)系統(tǒng)對本領(lǐng)域的技術(shù)人員是公知的，并且公開在例如EP0653625中。
優(yōu)選的光學(xué)系統(tǒng)將包括至少一個光源和至少一個光電探測器(如光電二極管)。優(yōu)選的光源是發(fā)光二極管(LED)。反射的光和/或透射的光可以由光電探測器測量。在本說明書中，反射光表示來自光源的光從所述多孔滲水載體或其它液體傳輸裝置反射到所述光電探測器。在該情況下，檢測器典型地與光源位于載體的同一側(cè)。透射的光表示穿過所述載體的光，典型地所述檢測器與光源位于載體相對的兩側(cè)。為了測量反射，所述載體可以包含襯背，如白色反射MYLAR塑料層。從而，來自光源的光將照在載體上，一部分將從其表面反射，一部分將透入載體，在任何深度被反射，該深度最多是所述反射層所在的深度。這樣，反射型測量實(shí)際上將涉及光通過所述多孔滲水載體的至少一部分厚度的透射。
在一個優(yōu)選實(shí)施例中，化驗(yàn)結(jié)果讀取設(shè)備包括一個由不透光材料構(gòu)成的外殼，通常是合成塑料材料，如聚碳酸脂、ABS、聚苯乙烯、高密度聚乙烯、或聚丙烯或含有合適的光阻色素的聚苯乙烯。
該化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)器的外殼典型地包括一個小孔，使得一個試片能夠以可釋放的方式插入并(最好)與所述外殼嚙合。該外殼這樣設(shè)計(jì)，使得進(jìn)入讀數(shù)器的環(huán)境光的絕對量很小。最好在所述外殼內(nèi)提供合適的對準(zhǔn)和固定裝置，使得試片插入時保持在固定位置。光源安排在所述外殼中，使得當(dāng)正確插入試片時，它們與要測量的相應(yīng)的區(qū)對準(zhǔn)。
化驗(yàn)試片可以是任何常規(guī)的橫流化驗(yàn)試片，如EP291194或US6352862中公開的試片。試片優(yōu)選地包括多孔滲水載體，該載體包含一個標(biāo)簽特定結(jié)合試劑和一個不帶標(biāo)簽的特定結(jié)合試劑。光源和對應(yīng)的光電探測器最好這樣排列，使得在使用過程中，來自光源的光照在多孔滲水載體上相應(yīng)的區(qū)中，并被反射或透射到相應(yīng)的光電探測器。該光電探測器產(chǎn)生一個與照在其上的光的量成正比的電流，該電流然后通過一個電阻產(chǎn)生一個電壓。到達(dá)光電探測器的光的量取決于存在的有色粒子標(biāo)簽的量，因此，也取決于化驗(yàn)物的量。這樣，樣本中存在的化驗(yàn)物的量即可確定。該光學(xué)判定化驗(yàn)物濃度的方法在EP653625中更詳細(xì)描述。
在一個典型實(shí)施例中，化驗(yàn)結(jié)果讀取設(shè)備將包括以下一個或多個中央處理單元(CPU)或微控制器；一個或多個LED；一個或多個光電探測器；電源；以及相關(guān)的電路。電源可以是電池或任何其它合適的電源(如光電池)。方便地，CPU或微控制器被編程來從光電探測器的輸出確定信號累積的速度和累積量，并將其與下限閾值和上限閾值比較。
為了顯示化驗(yàn)結(jié)果，讀數(shù)器通常將使用一些方法指示或?qū)⒒?yàn)結(jié)果傳遞給用戶，其形式可以是例如可聽或可視信號。最好所述設(shè)備包括可視顯示器來顯示化驗(yàn)結(jié)果，其形式可以是簡單的一個或多個LED或其它光源，使得特定光源或光源組合的照明傳達(dá)必要的信息給用戶。可選地，設(shè)備可以具有包括文字和數(shù)字的或其它的顯示器，如LCD。此外，或可選地，為了顯示化驗(yàn)結(jié)果，設(shè)備還可以以其它方式向用戶顯示或指示特定化驗(yàn)的結(jié)果是否應(yīng)當(dāng)被放棄，例如由于控制結(jié)果失敗。如果讀數(shù)設(shè)備判斷特定化驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)被放棄，其可以提示用戶重新化驗(yàn)。適于顯示該種信息的顯示器對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是公知的，并在WO9951989中公開。
為了避免疑問，特別強(qiáng)調(diào)，此處描述為“優(yōu)選”、“最好”、“方便地”、“理想地”等的特征可以在一個實(shí)施例中與其它特征結(jié)合采用，也可單獨(dú)采用，除非有特別說明。
為方便起見，讀數(shù)器將具有一些判斷所經(jīng)過時間的裝置，如整體的時鐘設(shè)備。
最好，讀數(shù)設(shè)備在化驗(yàn)設(shè)備被插入讀數(shù)設(shè)備時被激活。這可以由用戶按一個開關(guān)或按鈕完成，但最好制動完成，使得化驗(yàn)設(shè)備的插入方向正確且插入讀數(shù)器中正確的位置時激活設(shè)備。為此，最好讀數(shù)器和化驗(yàn)設(shè)備的形狀和尺寸能夠提供精確的三維適配。這一概念在EP0833145中公開。特別地，讀數(shù)器的激活和/或化驗(yàn)設(shè)備的插入讀數(shù)器可以激活讀數(shù)器開始計(jì)時。
最好讀數(shù)器被編程，在預(yù)定時間間隔后(例如激活后10秒)第一次判斷信號累積的速度或累積量。如果信號累積的速度或累積量超過上限閾值或低于下限閾值，且控制值(如果有的話)在可接受的限度內(nèi)，則化驗(yàn)可以安全停止，結(jié)果(肯定、否定、或半定量結(jié)果)指示給用戶。但是，如果判斷的信號累積的速度或累積量在下限閾值以上上限閾值以下，則化驗(yàn)必須繼續(xù)。該情況下的信號可以叫做中間信號。
典型地，有一個終點(diǎn)te，在該終點(diǎn)讀數(shù)器設(shè)備認(rèn)為化驗(yàn)完成。如果信號在te仍然低于上限閾值，則化驗(yàn)結(jié)果為否定(其格式為感興趣的化驗(yàn)物的存在導(dǎo)致信號的形成)?；?yàn)的終點(diǎn)不必是反應(yīng)完成的點(diǎn)。事實(shí)上，通常在反應(yīng)完成前就認(rèn)為到達(dá)終點(diǎn)te。
終點(diǎn)te方便地可以由讀數(shù)器參考特定時間點(diǎn)判斷(即，te可以認(rèn)為在化驗(yàn)開始后特定時間到達(dá)，如讀數(shù)器激活和/或化驗(yàn)棒插入讀數(shù)器和/或?qū)颖臼┘拥綔y試棒后特定的間隔)。為了便于說明，te通常是化驗(yàn)開始后1-10分鐘到達(dá)，優(yōu)選地1-5分鐘。
最好化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)器被編程，使得在獲得中間信號的情況下重復(fù)進(jìn)行測量。在簡單實(shí)施例中，測量在te重復(fù)。但是最好在終點(diǎn)之前重復(fù)一次或多次。最優(yōu)選地，讀數(shù)器設(shè)備被編程按規(guī)則間隔重復(fù)測量(如1秒或5秒間隔)直到信號超過上限閾值或直到te，取二者中先到者。
化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)器中最好包含一個時鐘或其它定時設(shè)備，使得讀數(shù)器能夠自動在預(yù)定時間點(diǎn)測量，而不需要其它用戶輸入。
這樣，例如，讀數(shù)器可以被編程為在初始時間點(diǎn)t0測量，如果有必要，其后以任何期望的間隔重復(fù)測量，直到信號超過上限閾值或te到達(dá)，如上所述。
此外，時鐘或其它定時設(shè)備便于讀數(shù)設(shè)備判斷信號累積速度。如果在兩個或多個時間點(diǎn)測量信號的量(以已知的時間間隔)，則容易計(jì)算信號累積的速度。
應(yīng)當(dāng)注意，信號累積的速度或累積量可以按絕對值測量，或按相對值測量(如，與控制或其它比較值比較，可選地從基本同時發(fā)生的反應(yīng))。
舉例例1化驗(yàn)結(jié)果讀出設(shè)備的一個實(shí)施例示于圖1。
該讀出設(shè)備大約12cm長，2cm寬，且基本上為手指或雪茄形。在優(yōu)選實(shí)施例中，外殼不長于大約12cm，大約2.5cm寬，2.2cm高。但是，也可采用任何方便的形式，如信用卡形式的讀數(shù)器。該設(shè)備包括外殼2，由不透光的合成塑料材料制成(如聚碳酸脂、ABS、聚苯乙烯、高密度聚乙烯、或聚丙烯或含有合適的光阻色素的聚苯乙烯)。在讀數(shù)設(shè)備的一端有一個窄槽或孔4，通過該槽或孔可以將試片(未示出)插入讀數(shù)器。
在其上表面，讀數(shù)器包括兩個橢圓形小孔。一個小孔中安裝液晶顯示器6的屏幕，以定性或定量方式向用戶顯示例如化驗(yàn)結(jié)果。另一個小孔安裝退出裝置8，當(dāng)該裝置動作時，將插入的化驗(yàn)設(shè)備強(qiáng)行從化驗(yàn)結(jié)果讀取設(shè)備中退出。
與讀數(shù)設(shè)備一起使用的化驗(yàn)設(shè)備是傳統(tǒng)的橫流測試棒，如US6,156,271，US5,504,013，EP728309或EP782707中公開的形式。化驗(yàn)設(shè)備和其插入的讀數(shù)器的槽的表面形狀和大小使得(1)化驗(yàn)設(shè)備只能在方向正確時才能插入讀數(shù)器；(2)讀數(shù)器與插入的化驗(yàn)設(shè)備間有精確的三維對準(zhǔn)，從而保證化驗(yàn)結(jié)果被正確讀出。
在EP833145中公開了展現(xiàn)該精確三維對準(zhǔn)的合適化驗(yàn)設(shè)備/讀數(shù)器設(shè)備組合。
當(dāng)化驗(yàn)設(shè)備正確插入讀數(shù)器時，一個開關(guān)閉合，將讀數(shù)器從“休眠”模式激活，讀數(shù)器通常采用休眠模式以降低能耗。
在讀數(shù)器外殼內(nèi)封裝的(因而在圖1中看不到)是多個組件，在圖2中簡化示出。
參考圖2，讀數(shù)器包括三個LED10a、10b和10c。當(dāng)試片插入讀數(shù)器時，每個LED與測試棒的相應(yīng)區(qū)對準(zhǔn)，LED10a與測試區(qū)對準(zhǔn)，LED10b與參考區(qū)對準(zhǔn)，LED10c與控制區(qū)對準(zhǔn)。相應(yīng)的光電探測器12檢測從各個區(qū)反射的光，并產(chǎn)生一個電流，電流大小與入射到光電探測器12上的光量成正比。電流轉(zhuǎn)換為電壓，在緩沖器14中緩沖，并送到模數(shù)轉(zhuǎn)換器(ADC)16。結(jié)果數(shù)字信號被微控制器18讀取。
在一種簡單裝置中，提供一個分立的光電探測器從每個區(qū)檢測(即，光電探測器的數(shù)目等于測量反射光的區(qū)的數(shù)目)。圖2所示裝置較成熟，且是優(yōu)選的。提供兩個光電探測器12。一個光電探測器檢測從測試區(qū)反射的光，和部分從參考區(qū)反射的光。另一個光電探測器12檢測從參考區(qū)反射的部分光和從控制區(qū)反射的光。微控制器18一次接通一個LED10，使得任何給定時刻三個區(qū)中只有一個被照亮，這樣，由各個區(qū)反射的光產(chǎn)生的信號可以在時間上相區(qū)別。
圖2進(jìn)一步簡單示出開關(guān)20，其在化驗(yàn)設(shè)備插入讀數(shù)器時閉合，激活微控制器18。盡管圖2中未示出，但該設(shè)備還包括電源(通常為一個或兩個鈕扣電池)和LCD設(shè)備，響應(yīng)微控制器18的輸出。
在使用中，干測試棒(即接觸樣本前)插入讀數(shù)器，從而閉合開關(guān)20，激活讀數(shù)器設(shè)備，讀數(shù)器然后執(zhí)行初始校準(zhǔn)。從不同LED發(fā)出的光強(qiáng)度很少相同，同樣，各個光電探測器一般不會具有相同的靈敏性。由于這樣的變化會影響化驗(yàn)讀數(shù)，所以要執(zhí)行初始校準(zhǔn)，其中微控制器調(diào)節(jié)每個LED被照射的時間長度，使得從每個區(qū)(測試、參考、控制)測量的信號基本相等，且在系統(tǒng)響應(yīng)曲線的線性區(qū)中的合適的工作位置(使得從各個區(qū)中反射的光的強(qiáng)度的變化在信號中產(chǎn)生成正比的變化)。
在執(zhí)行初始校準(zhǔn)后，設(shè)備執(zhí)行進(jìn)一步精確校準(zhǔn)。這包括在測試棒干燥的時候?qū)γ總€區(qū)取反射光的強(qiáng)度測量值(“校準(zhǔn)值”)，隨后的測量值(“測試值”)參考各個區(qū)的校準(zhǔn)值進(jìn)行歸一化(即，歸一化值＝測試值/校準(zhǔn)值)。
要進(jìn)行一次化驗(yàn)，測試棒的一個樣本接受部分與液體樣本接觸。在尿樣的情況下，樣本接受部分可以伸入尿流中，或?qū)⒛驑邮占谌萜髦?，將樣本接受部分簡單地浸入樣本?大約5-10秒)?？梢栽跍y試棒插入讀數(shù)器時進(jìn)行采樣，或可選地，測試棒可以從讀數(shù)器中取出進(jìn)行采樣，再重新插入讀數(shù)器。
然后開始測量從一個或多個(最好是全部三個)區(qū)反射的光的強(qiáng)度，通常是在測試棒插入讀數(shù)器后特定時間間隔后。最好按規(guī)則間隔(如1-10秒間隔，最好1-5秒間隔)提取測量值。該測量值做成在短的(10毫秒或更短)時間段上的多個讀數(shù)的序列，從而使可能進(jìn)入讀數(shù)器內(nèi)部的環(huán)境黃強(qiáng)度的變化產(chǎn)生的影響最小化。
例2圖3按照信號量(任意單位的“讀數(shù)”)與時間(秒)之間的關(guān)系，示出三個不同樣本的典型結(jié)果。
信號量是吸收的光或從橫流測試棒的測試區(qū)反射的光的減少量的量度，可以使用在前例中描述的化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)器確定。在存在感興趣的化驗(yàn)物的情況下，有色微粒標(biāo)簽結(jié)合試劑在測試區(qū)積累。該有色微粒標(biāo)簽吸收入射到測試區(qū)的部分光，從而減少從中反射的光的量，這可以由適當(dāng)位置的光電探測器檢測到。化驗(yàn)物濃度越高，標(biāo)簽在測試區(qū)中累積的速度越快，“信號”就越強(qiáng)。
曲線1示出可以從含有高濃度化驗(yàn)物的液體樣本獲得的典型曲線。曲線3示出可以從含有很低濃度化驗(yàn)物的液體樣本獲得的典型曲線。曲線2示出可以從含有中等濃度化驗(yàn)物的液體樣本獲得的典型曲線。
曲線上還示出兩條水平線，分別指示上限閾值(U)和下限閾值(L)。
參考曲線1，讀數(shù)器被編程在化驗(yàn)開始后某一預(yù)定時間段之后的t(1)進(jìn)行初始讀數(shù)。該讀數(shù)低于U的值，從而不能在t(1)作出早期肯定結(jié)果判斷。
同樣，讀數(shù)高于L，因而也不能在t(1)作出早期否定結(jié)果判斷。在該情況下，讀數(shù)器被編程在另一預(yù)定時間段之后的t(2)重復(fù)測量。在t(2)，曲線1的讀數(shù)超過U，因而讀數(shù)器可以通過LCD迅速指示結(jié)果是肯定的。
參考曲線3，在t(1)，初始讀數(shù)低于L，因此，讀數(shù)器可以迅速得出否定結(jié)論，因?yàn)榭梢灶A(yù)測該值在化驗(yàn)結(jié)束的預(yù)定時間點(diǎn)te前將永遠(yuǎn)不會超過上限閾值。
參考曲線2，與曲線1類似，初始讀數(shù)在時間t(1)低于U但高于L，所以不能得出早期肯定或否定結(jié)論。在t(2)情況也一樣。如果需要，讀數(shù)器可以被編程在t(3)、t(4)等進(jìn)行任何次數(shù)的測量，直到在te得到最終值。對于曲線2，te的最終讀數(shù)仍然低于U，因此化驗(yàn)結(jié)果將是否定的。
下面的內(nèi)容普遍適用，而不僅是上述例子。應(yīng)當(dāng)注意，可以不測量絕對值，而測量讀數(shù)相對于時間的變化速度，或d(讀數(shù))/d(時間)?？蛇x地，斜率水隨時間變化的速度也可測量，d2(讀數(shù))/d2(時間)，或相對于兩個或多個時間值的積分∫d(讀數(shù))，即曲線限定的面積。這樣做的好處是讀數(shù)按時間平均，從而消除任何異常?？蛇x地，斜率相對于時間變化的速度可以被測量d2(讀數(shù))/d2(時間)。另外可選地，上述全部或部分測量可以相結(jié)合來得出結(jié)果。因而不僅根據(jù)讀數(shù)值超過上限閾值或下限閾值來提供早期結(jié)果，讀數(shù)器還可以根據(jù)一階或二階微分、積分、或其一種或多種組合進(jìn)行該評價。此外，在讀數(shù)超過下限閾值但讀數(shù)其判斷其在讀數(shù)到達(dá)穩(wěn)態(tài)之前不會超過上限閾值時，可以迅速得出早期結(jié)果。
此外，應(yīng)當(dāng)注意，在化驗(yàn)讀數(shù)過程中，至少上限閾值和下限閾值可以調(diào)整。這可以根據(jù)化驗(yàn)過程中之前獲得的讀數(shù)進(jìn)行。但是最好這些值在一次化驗(yàn)過程中保持不變。
作為迅速判斷結(jié)果的替換，讀數(shù)器可以等待某一限定時間再表示結(jié)果。這提供了額外的控制特征，使得例如在對試片、讀數(shù)器或二者中的各種控制檢查都完成后再表示結(jié)果。這樣的情況在具有特別高或低的化驗(yàn)物濃度的樣本中發(fā)生。
例3化驗(yàn)結(jié)果讀出設(shè)備用于根據(jù)尿中的hCG濃度進(jìn)行懷孕判斷。試片包含抗hCG抗體，連接到一種載色體上。
上限閾值設(shè)置為10％衰減增益(AG)(信號/參考)，下限閾值設(shè)置為6％(控制/參考)。10％AG對應(yīng)于新試片的大約15mIU hCG和老試片的25mIU(老化會導(dǎo)致抗體衰減，使信號明顯增加)；6％AG對應(yīng)于大約5mIU。在其它實(shí)施例中，上限閾值可以設(shè)置為大約10-90％AG，下限閾值可以設(shè)置為大約1-9％AG，但理論上也可選擇其它值。
初始時間參考(t＝0)設(shè)置為控制/參考信號過零時。這意味著樣本液體到達(dá)控制線。然后啟動定時器?；?yàn)物信號按上述方法與閾值比較?？隙ńY(jié)果(懷孕)的最早時間點(diǎn)設(shè)置在20秒，否定結(jié)果的最早時間點(diǎn)設(shè)置在60秒。當(dāng)然，在其它實(shí)施例中，可以設(shè)定其它時間段。
當(dāng)然，上述設(shè)備和方法可以適用于多種化驗(yàn)物。特別地，應(yīng)當(dāng)注意，其可以在只有當(dāng)不存在化驗(yàn)物時才期望否定結(jié)果的情況，也可用于即使存在一定量化驗(yàn)物時也可以作出否定判斷的情況。第一種情況的例子是對病菌的測試，如HIV或鏈球菌A。但是，即使不存在化驗(yàn)物，也設(shè)置下限閾值，并運(yùn)用閾值測試，因?yàn)槿绻贿@樣做的話，非特定結(jié)合會導(dǎo)致偽肯定背景讀數(shù)。
第二種情況的例子是測量促黃體生成激素(LH)的化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)器，因?yàn)長H通常含量很低，在排卵前夕顯著增加，在增加期間期望得出肯定結(jié)果，而在很少時期望否定結(jié)果。
例4上述例子參考化驗(yàn)結(jié)果讀出設(shè)備，作為一次測試工作，即，化驗(yàn)一個試片得出一個測試結(jié)果。閾值通常對不同的測試保持固定，以獲得穩(wěn)定性和可再現(xiàn)性。
但是，一些實(shí)施例可以采用一系列試片，以跟蹤化驗(yàn)物的含量隨時間的變化，并對不同試片調(diào)節(jié)閾值，以提供精確結(jié)果。
這樣的系統(tǒng)的一個例子是在若干天內(nèi)測量促黃體生成激素(LH)，以根據(jù)檢測排卵前夕LH激增來預(yù)測排卵的化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)器。如果高于某一上限閾值(如，大于16％AG)，則返回肯定結(jié)果，指示“LH激增”。如果測量值低于該閾值，則根據(jù)測量的大小調(diào)整下次測試的上限閾值。例如，如果信號低于7％AG，則上限降到13％。如果第一試片的測量值小于5％或3％，則分別選擇12％和11％的值。
這樣，算法根據(jù)前些天的測量值選擇閾值，但也可以是前些天的測量值的平均值。因此，通常閾值不必是固定的。
例5在一些實(shí)施例中，化驗(yàn)結(jié)果讀出設(shè)備包括存儲系統(tǒng)，存儲在一段時間積累的先前的測試結(jié)果。例如，設(shè)備可以配置為測量濫用藥物的情況及其代謝物，存儲系統(tǒng)可以存儲定期測試結(jié)果。設(shè)備還包括一個系統(tǒng)，用于查看和恢復(fù)測試結(jié)果，如通過顯示器、電子連接等。
例6在有些實(shí)施例中，化驗(yàn)結(jié)果讀出設(shè)備包括一個存儲系統(tǒng)，其存儲各種化驗(yàn)物的測試簡檔。簡檔可以包括例如上限和下限。簡檔還可以包括執(zhí)行閾值比較的時間段。這樣，單個化驗(yàn)結(jié)果讀數(shù)可以用于執(zhí)行各種化驗(yàn)物化驗(yàn)。
上述設(shè)備還可以包括一個選擇系統(tǒng)，選擇期望化驗(yàn)物的合適簡檔。在有的實(shí)施例中，該選擇系統(tǒng)可以是用戶為期望的測試設(shè)置的開關(guān)。在其它實(shí)施例中，選擇系統(tǒng)檢測化驗(yàn)試片上的一個特征，指示待測量的化驗(yàn)物。例如，試片可能具有一個條形碼或其它光學(xué)圖案。可選地，試片可以配置為傳送特定頻率或某一頻率范圍內(nèi)的光，其表示特定化驗(yàn)物的特征。存儲系統(tǒng)具有查找表，選擇系統(tǒng)可以訪問該表，以便根據(jù)傳送的光的頻率識別化驗(yàn)物。
權(quán)利要求
1.一種用于判斷化驗(yàn)結(jié)果的設(shè)備，包括計(jì)算電路，響應(yīng)表示一種化驗(yàn)物的量或化驗(yàn)物的累積速度的信號，來比較該信號與第一閾值；比較該信號和第二閾值，該第二閾值小于第一閾值；如果所述信號超過所述第一閾值或低于所述第二閾值，則產(chǎn)生一個輸出信號，如果所述信號超過所述第一閾值，則該輸出信號指示第一結(jié)果，或如果所述信號低于所述第二閾值，則該輸出信號指示第二結(jié)果；和如果所述信號超過所述第一閾值或低于所述第二閾值，則停止化驗(yàn)。
2.如權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述第一結(jié)果是肯定結(jié)果，且所述第二結(jié)果是否定結(jié)果。
3.如權(quán)利要求1或2所述的設(shè)備，其中所述計(jì)算電路進(jìn)一步響應(yīng)所述信號，以便如果所述信號在所述第一閾值和第二閾值之間則重復(fù)所述比較和有條件的信號生成。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括一個光學(xué)檢測系統(tǒng)，用于測量所述信號。
5.如權(quán)利要求4所述的設(shè)備，其中所述光學(xué)檢測系統(tǒng)包括至少一個光源和至少一個光電探測器。
6.如權(quán)利要求4所述的設(shè)備，其中所述光學(xué)檢測系統(tǒng)包括至少三個光源和兩個光電探測器。
7.如權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其中所述至少三個光源包括三個發(fā)光二極管，且所述至少兩個光電探測器包括兩個光電二極管。
8.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括一個定時器，耦合到所述計(jì)算電路。
9.如權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其中所述比較各自在約1秒內(nèi)執(zhí)行。
10.如權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其中所述比較各自在約60秒內(nèi)執(zhí)行。
11.如權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其中所述比較相互之間間隔至少30秒。
12.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括封裝所述計(jì)算電路的外殼。
13.如權(quán)利要求12所述的設(shè)備，其中所述外殼不大于約12厘米長、約2.5厘米寬、和約2.2厘米高。
14.如權(quán)利要求12所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括至少一個光源和至少一個光電探測器，且其中所述外殼限定一個小孔用于在所述設(shè)備內(nèi)部接受一個試片的至少一部分，所述試片具有至少一個區(qū)；且所述小孔、光源、和光電探測器的位置、大小、和形狀使得當(dāng)插入所述試片時，從所述光源發(fā)出的光入射到所述區(qū)上，且從所述區(qū)散發(fā)出來的光入射到所述光電探測器上，且其中所述光電探測器產(chǎn)生一個信號，表示所述區(qū)中化驗(yàn)物的量。
15.如權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述外殼不大于約12厘米長、約2.5厘米寬、和約2.2厘米高。
16.如權(quán)利要求14所述的設(shè)備，其中所述至少一個光源包括三個光源，且所述至少一個光電探測器包括兩個光電探測器。
17.如權(quán)利要求16所述的設(shè)備，其中所述至少三個光源包括三個發(fā)光二極管，且所述至少兩個光電探測器包括兩個光電二極管。
18.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括至少一個光源、至少一個光電探測器、和一個試片，該試片具有至少一個區(qū)，其中所述光源、光電探測器、和試片的位置、大小、和形狀使得從所述光源發(fā)出的光入射到所述區(qū)上，且從所述區(qū)散發(fā)出來的光入射到所述光電探測器上，且其中所述光電探測器產(chǎn)生一個信號，表示所述區(qū)中化驗(yàn)物的量。
19.如權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其中所述至少三個光源包括三個發(fā)光二極管，且所述至少兩個光電探測器包括兩個光電二極管。
20.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，進(jìn)一步包括一個存儲系統(tǒng)，用于存儲化驗(yàn)結(jié)果。
21.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中所述計(jì)算電路進(jìn)一步響應(yīng)所述信號來調(diào)節(jié)一個或兩個閾值。
22.一種化驗(yàn)結(jié)果讀取設(shè)備，用于讀取化驗(yàn)結(jié)果以檢測感興趣的化驗(yàn)物的存在和/或含量，其中所述感興趣的化驗(yàn)物的存在與不存在引起一種反應(yīng)，導(dǎo)致一個信號以隨時間而變化的方式累積，該設(shè)備包括用于確定信號累積速度或累積量的裝置；用于比較所確定的信號累積速度或累積量與一個上限閾值的裝置；用于比較所確定的信號累積速度或累積量與一個下限閾值的裝置；以及一種裝置，用于當(dāng)所確定的信號累積速度或累積量超過所述上限閾值或低于所述下限閾值時，或當(dāng)判斷所述信號累積速度或累積量在化驗(yàn)完成之前將不會超過或不可能超過所述下限閾值時，表示化驗(yàn)結(jié)果。
23.用于判斷化驗(yàn)結(jié)果的方法，包括執(zhí)行化驗(yàn)，以產(chǎn)生一個信號，表示化驗(yàn)物的含量或化驗(yàn)物的累積速度；比較該信號與第一閾值；比較該信號與第一閾值；和如果所確定的信號累積速度或累積量超過所述上限閾值或低于所述下限閾值，則表示化驗(yàn)結(jié)果。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述比較在所述化驗(yàn)達(dá)到平衡之前進(jìn)行。
25.一種化驗(yàn)結(jié)果表示方法，用于檢測感興趣的化驗(yàn)物的存在和/或含量，該方法包括執(zhí)行所述化驗(yàn)以引起一種反應(yīng)，該反應(yīng)導(dǎo)致一個信號以隨時間而變化的方式累積；典型地在所述反應(yīng)達(dá)到平衡之前，確定信號累積速度或累積量；比較所確定的累積速度或累積量與上限閾值和下限閾值；當(dāng)所確定的信號累積速度或累積量超過所述上限閾值或低于所述下限閾值時，或當(dāng)判斷所述信號累積速度或累積量在化驗(yàn)完成之前將不會超過或不可能超過所述下限閾值時，表示所述化驗(yàn)結(jié)果。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，進(jìn)一步包括定義至少上限閾值和下限閾值的步驟。
全文摘要
一種用于判斷化驗(yàn)結(jié)果的設(shè)備，包括計(jì)算電路，響應(yīng)表示一種化驗(yàn)物的量或化驗(yàn)物的累積速度的信號，來比較該信號與第一閾值；比較該信號和第二閾值，該第二閾值小于第一閾值；如果所述信號超過所述第一閾值或低于所述第二閾值，則產(chǎn)生一個輸出信號，如果所述信號超過所述第一閾值，則該輸出信號指示第一結(jié)果，或如果所述信號低于所述第二閾值，則該輸出信號指示第二結(jié)果；和如果所述信號超過所述第一閾值或低于所述第二閾值，則停止化驗(yàn)。
文檔編號G01N21/27GK1573314SQ20041004527
公開日2005年2月2日 申請日期2004年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月4日
發(fā)明者S·P·沙羅克, A·P·菲蘭 申請人:因韋爾尼斯醫(yī)藥瑞士股份有限公司