專利名稱：一種用于診斷萎縮性胃炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種評(píng)估受試者胃粘膜狀態(tài)或狀況的方法，該方法特別是用于診斷胃粘膜的高危險(xiǎn)性的變化，特別是萎縮性胃炎。該方法測(cè)定受試者中的特定分析物的濃度即胃蛋白酶原I濃度、胃泌素(優(yōu)選胃泌素-17)濃度以及幽門螺桿菌標(biāo)志物濃度及有無(wú)，并且也任選地測(cè)定胃蛋白酶原II的濃度，并用數(shù)據(jù)處理器來(lái)處理得到的數(shù)據(jù)并提供信息，例如，診斷意見、或進(jìn)一步治療或觀察的建議。
背景技術(shù)：
盡管胃癌的新發(fā)病例在最近幾年已經(jīng)降低，胃癌仍然是最常見的惡性疾病之一。在芬蘭，有約250～300新發(fā)癌病例/百萬(wàn)人/年的登記。在年齡大于50歲的人群組中，據(jù)估計(jì)有2350例胃癌，大約是該年齡群的約千分之三(芬蘭癌癥注冊(cè)-癌癥統(tǒng)計(jì)及流行病學(xué)研究所1993)。除了芬蘭，胃癌高發(fā)區(qū)還包括冰島、南美洲，特別是是在日本及中國(guó)。
由于沒(méi)有特效的治療方法，胃癌的預(yù)后很差。目前成功治療胃癌的唯一可能性是其早檢測(cè)及通過(guò)外科手術(shù)完全切除。
胃癌在其早期沒(méi)有任何必然的癥狀。晚期癥狀自然已延誤了病人的治療。另一方面，胃癌的早期臨床發(fā)現(xiàn)，通常無(wú)特別有效的方法。目前胃癌的主要診斷方法是胃鏡檢查和活組織檢查，及與其相關(guān)的細(xì)胞抽吸(aspiration)方法。進(jìn)行常規(guī)的胃鏡檢查的目的是診查癥狀，例如上腹部疼痛或胃腸道出血，這種方法中發(fā)現(xiàn)的胃癌癥狀通常已經(jīng)到了很晚期，因此不能治愈。也嘗試了用多種免疫方法改善初步診斷，但尚未成功研發(fā)出有足夠特效的免疫方法。
現(xiàn)在主要的目標(biāo)是找到一種易用于普通人群且費(fèi)用適中的能盡早診斷病人患早期胃癌的方法。確證后，這些人應(yīng)該立即用胃鏡檢查。同時(shí)也能確定胃癌前期病人表現(xiàn)出必然伴隨的胃部變化。
胃癌之前有多種不同的胃病或狀況(稱之為癌前癥狀)發(fā)生，其包括慢性萎縮性胃炎、有害貧血癥、膨脹性潰瘍、胃息肉病以及Ménétr ier病(巨大肥厚性胃炎)。明確確定的粘膜變化為發(fā)育不良和腺瘤。所述狀況的癌變危險(xiǎn)性相對(duì)于普通人群要高約4～5倍。已經(jīng)證實(shí)在幾乎所有的疾病中，這種危險(xiǎn)性都由慢性萎縮性胃炎作為媒介而發(fā)生。
慢性胃炎是指胃粘膜長(zhǎng)期有炎癥。該疾病大致可分為所謂的淺表性胃炎與萎縮性胃炎。在淺表性胃炎中，炎性細(xì)胞滲入富集到表面上皮細(xì)胞下面。如果炎癥在特定胃分泌腺體中發(fā)展及擴(kuò)散，就是指慢性萎縮性胃炎。在這種情況下，正常胃粘膜腺體結(jié)構(gòu)至少部分被組織轉(zhuǎn)化的變化所代替。
對(duì)于胃部患萎縮性體性胃炎病人，其胃癌的相對(duì)危險(xiǎn)性已經(jīng)有了估計(jì)，從芬蘭癌癥統(tǒng)計(jì)計(jì)算出來(lái)的結(jié)果有該危險(xiǎn)性的是具有健康粘膜的人的約4到5倍。另外，由于內(nèi)在因素的缺陷以及B12維生素吸收紊亂，也有患有害貧血癥的危險(xiǎn)。在嚴(yán)重萎縮的胃竇區(qū)域中，該危險(xiǎn)性甚至為18倍。如果萎縮性變化在胃竇及胃體區(qū)域(廣泛胃炎，pangastritis)都出現(xiàn)，該危險(xiǎn)性甚至能增加到90倍(Sipponen，P，Kekki，M，Haapakoski，J.Ihamki，T & Siurala，M(1985)Gastritis cancer risk in chronic atrophic Gastritisstatisticalcalculations of cross sectional data.Int J Cancer 35173-77)。
幽門螺桿菌為螺旋形的、革蘭氏陰性細(xì)菌，在胃粘膜表面上皮細(xì)胞鄰近區(qū)域以及在細(xì)胞空隙的黏液中繁殖。該細(xì)菌顯然是從一個(gè)人的口傳播到其它人。細(xì)菌對(duì)胃粘膜的作用是一種炎癥反應(yīng)，通過(guò)釋放強(qiáng)炎癥媒介物來(lái)補(bǔ)充這種作用。急性期后，炎癥轉(zhuǎn)化成慢性胃炎。在患慢性胃炎的病人中，證實(shí)有70～90％的幽門螺桿菌感染率(Calam，J(1994)Helicobacter pylori(Review)Eur.J.Clin Invest 24501-510)。胃中幽門螺桿菌感染與慢性胃炎緊密關(guān)聯(lián)，這種細(xì)菌感染已被規(guī)定為胃癌發(fā)展的一個(gè)病因。正由于這種可能原因，在早期感染感染中，根治幽門螺桿菌可以預(yù)防與慢性胃炎相關(guān)的萎縮的發(fā)展，因此降低癌危險(xiǎn)以及消化道潰瘍危險(xiǎn)。
這里引入作為參考文獻(xiàn)的WO96/15456公開了一種通過(guò)測(cè)定從受試者血清樣品分析物胃蛋白酶原I和胃泌素-17濃度來(lái)篩選癌危險(xiǎn)的方法。根據(jù)所述的出版物，然后將由此測(cè)定的濃度值，與每個(gè)分析物的臨界值(cut off value)以及參考值比較。血清胃蛋白酶原I濃度小于胃蛋白酶原I與胃泌素-17濃度值大于參考值上限，這表明有嚴(yán)重的胃體區(qū)萎縮。另一方面血清胃泌索-17水平小于胃泌素-17臨界值以及胃蛋白酶原I值大于胃蛋白酶原I臨界值，這表明胃竇區(qū)萎縮。如果血清胃蛋白酶原I小于胃蛋白酶原I的臨界值以及胃泌素-17水平是在其參考值的下限，就表明在整個(gè)胃部有嚴(yán)重的萎縮，即萎縮性廣泛胃炎。
依據(jù)公開的該實(shí)施方案，該檢測(cè)可以與幽門螺桿菌抗體檢測(cè)聯(lián)合使用。
依據(jù)所述WO公開，所述方法可用所謂的蛋白刺激測(cè)試作為補(bǔ)充，按照此方法在早晨空腹取血樣，其后病人食用富蛋白的標(biāo)準(zhǔn)膳食，每15分鐘間隔取一次血樣，連續(xù)進(jìn)行2小時(shí)。最大升高約在20分鐘后發(fā)生。如果萎縮位于胃竇，這種測(cè)試的反應(yīng)會(huì)顯著降低。當(dāng)萎縮位于胃體的時(shí)候，反應(yīng)將正?；蛟黾?，然而整個(gè)粘膜萎縮將導(dǎo)致反應(yīng)下降。
這里引入作為參考的WO00/67035公開了一種通過(guò)定量測(cè)定血清胃蛋白酶原I以及血清胃泌素-17的濃度，來(lái)評(píng)估胃潰瘍危險(xiǎn)的方法。依據(jù)該方法，如果測(cè)量的血清胃蛋白酶原I及胃泌素-17值都高，高于各自參考值的上限，或血清胃蛋白酶原I值高于其參考值的上限并且胃泌素-17值在其參考值范圍內(nèi)或小于其臨界值，這表明胃潰瘍危險(xiǎn)增加。
所用方法都是本領(lǐng)域已知的測(cè)量多種分析物濃度的方法，并且也有用于這種目的的商品化的試劑盒。一些進(jìn)行所述測(cè)定的實(shí)例方法在WO公開96/15456中也有描述。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種通過(guò)測(cè)定分析物的胃蛋白酶原I(PGI)、胃泌素和幽門螺桿菌感染標(biāo)志物來(lái)評(píng)估受試者胃粘膜狀況的方法，特別是用于診斷粘膜胃變化，例如萎縮性胃炎，所述方法包括-從所述受試者的樣品中測(cè)量胃蛋白酶原I和胃泌素濃度，并另外測(cè)定幽門螺桿菌的標(biāo)志物(Hp-標(biāo)志物)的濃度或有無(wú)，和-將得到的所述分析物數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)處理器中，該數(shù)據(jù)處理器包括操作系統(tǒng)、用于收發(fā)及處理數(shù)據(jù)的工具，所述的數(shù)據(jù)處理器適合執(zhí)行下列步驟-將分析物濃度測(cè)量值與該分析物的預(yù)定臨界值進(jìn)行比較，得到受試者特定的比較結(jié)果的組合，并產(chǎn)生相應(yīng)于所述比較結(jié)果的組合和任選的其它輸入數(shù)據(jù)的信息。
數(shù)據(jù)處理器可包括顯示器，在其上可顯示所產(chǎn)生的信息。產(chǎn)生的該信息是關(guān)于由所得的比較結(jié)果作出診斷意見或?qū)χ委熁蜻M(jìn)一步觀察和/或檢測(cè)提出建議。
本發(fā)明也涉及特別用于本發(fā)明方法中的試劑盒以及計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。
本發(fā)明涉及的試劑盒也包括測(cè)量樣品的胃蛋白酶原I和/或胃泌素濃度的工具，和/或用于測(cè)定幽門螺桿菌標(biāo)志物濃度或存在的工具，以及體現(xiàn)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，以及包括計(jì)算機(jī)編碼方法，當(dāng)其在計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的時(shí)候適合執(zhí)行下列步驟將測(cè)量的分析物濃度值與預(yù)定的所述分析物臨界值進(jìn)行比較、合并比較結(jié)果得到比較結(jié)果的組合中、并提供相應(yīng)于所述組合的信息及任選提供其它輸入數(shù)據(jù)的信息。
本發(fā)明另一個(gè)目的是提供計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，它體現(xiàn)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上以及包括計(jì)算機(jī)編碼器，當(dāng)其在計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的時(shí)候適合執(zhí)行下列步驟將測(cè)量的分析物濃度與所述分析物各自臨界值進(jìn)行比較、合并比較結(jié)果得到比較結(jié)果的組合中、并提供相應(yīng)于所述組合和任選的其它輸入數(shù)據(jù)的信息。
發(fā)明詳述將分析物的測(cè)量值與臨界值比較方法目標(biāo)在于確定。分析物測(cè)量值是否大于、等于或小于各自的臨界值，并由此產(chǎn)生分析物比較結(jié)果的特定組合，在此基礎(chǔ)上將產(chǎn)生組合的特定信息，并例如顯示在顯示器上。
因此依據(jù)本發(fā)明，對(duì)每一個(gè)待檢測(cè)的受試者，數(shù)據(jù)處理器產(chǎn)生一組特定的比較結(jié)果，這是通過(guò)將測(cè)量值以分析物的任何給定的順序或同時(shí)與預(yù)定的臨界值進(jìn)行比較，得到數(shù)據(jù)組。在本發(fā)明的上下文中，受試者指哺乳動(dòng)物，例如人，或動(dòng)物，例如寵物，例如狗。
因此本發(fā)明在第一步包括一種測(cè)定至少一種幽門螺桿菌標(biāo)志物、胃蛋白酶原I(PGI)以及胃泌素的方法。
因此依據(jù)本發(fā)明幽門螺桿菌感染的標(biāo)志物或指示劑可以為例如幽門螺桿菌抗體，其值可從體液樣品中測(cè)量。所述樣品優(yōu)選血清樣品，但也可為唾液、尿或淚液樣品，例如已有用來(lái)測(cè)量抗體值的商品化的試劑盒。幽門螺桿菌抗體的臨界值可以很方便地由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員測(cè)定出來(lái)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，我們使用30EIU的值作為表示有或無(wú)幽門螺桿菌感染的臨界值。幽門螺桿菌的特異抗體也可用蛋白質(zhì)印跡來(lái)測(cè)量。
另一個(gè)替代方法是通過(guò)測(cè)定抗原本身的存在來(lái)評(píng)估幽門螺桿菌感染的存在。所述測(cè)量例如可利用病人大便樣品進(jìn)行，以及進(jìn)行化驗(yàn)，例如商品化的酶免疫分析法可用來(lái)實(shí)現(xiàn)這種目的(例如Lancet1999；354，30-33)。也能使用測(cè)量二氧化碳含量的已知技術(shù)從病人呼吸中測(cè)定抗原的存在，通過(guò)幽門螺桿菌催化其從標(biāo)記尿的形成，并且用于這種測(cè)試的體系也已商品化(例如Noster AB，Sweden，HeliprobeTM)。其它替代方法是內(nèi)窺鏡進(jìn)行活組織檢查過(guò)程中，可用來(lái)判斷在從病人胃部取出的樣品中抗原的存在。在該種替代方法中，測(cè)試抗原為陽(yáng)性或陰性，抗原的存在被視為幽門螺桿菌感染。測(cè)試的結(jié)果正確地輸入數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)中作為布爾邏輯(boo1ean)參數(shù)。
胃蛋白酶原及胃泌素優(yōu)選從體液樣品中測(cè)定，特別是從血清樣品，或從尿、唾液、或淚液樣品中。
所述方法包括測(cè)量胃蛋白酶原I分析物，但依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，另外也可能測(cè)量分析物胃蛋白酶原II(PGII)的濃度，并使用PGI與PGII的比值代替PGI，或另外作為與預(yù)定的臨界值比較的數(shù)值。胃蛋白酶原I以及胃蛋白酶原I與II的比值往往隨胃體粘膜萎縮的惡化而發(fā)生線性地降低。
在本發(fā)明所述的方法中，典型地使用胃蛋白酶原I的第一低臨界值，是用來(lái)區(qū)分正常與萎縮性胃體粘膜的′正?！渑R界值。此外可以使用胃蛋白酶原I的第二高臨界值，當(dāng)胃泌素濃度在其臨界范圍內(nèi)的時(shí)候，表征只有輕微刺激胃泌素活性時(shí)，所述的高值定義其臨界在非萎縮性(包括體性)胃炎(胃蛋白酶原I高于第二臨界)與只是輕度胃體粘膜萎縮(胃蛋白酶原I小于第二臨界數(shù)值)合并胃竇萎縮之間。所述第二臨界值很容易由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定。
胃泌素的濃度，特別是胃泌素-17的濃度，同樣地隨胃竇粘膜萎縮惡化而下降。對(duì)胃泌素而言，可以使用臨界范圍。所述范圍具有臨界下限其值小于表征至少包括胃竇萎縮的數(shù)值，以及臨界上限，其值大于能表征正常、非萎縮性胃炎或胃體粘膜萎縮的數(shù)值。在下限與上限范圍之間的數(shù)值可表征至少在胃竇區(qū)域萎縮，或，合并高胃蛋白酶原值(高于第二高臨界值)，如上面討論，也為非萎縮性胃炎。另外，當(dāng)胃蛋白酶原I等于或高于其第一臨界值的時(shí)候，第三臨界值，胃泌素最低臨界值可用來(lái)表示正常粘膜。
分析物胃泌素可為總胃泌素，它本質(zhì)上為胃泌素-34及胃泌素-17的總和，但依照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，只測(cè)量胃泌素-17。
如前面所述，測(cè)量胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II以及胃泌素的所述方法都是本領(lǐng)域已知的方法。測(cè)量方法通常是免疫學(xué)方法，利用所述分析物的單或多克隆抗體。
使用的檢測(cè)方法包括，例如，測(cè)量吸光度、熒光或發(fā)光。也可能同時(shí)進(jìn)行所有三種分析物的測(cè)量，例如在同一塊微量滴定板上，在相同或不同的孔中進(jìn)行，其提供了方便的常規(guī)方法。
得到的分析物數(shù)值然后輸入數(shù)據(jù)處理器，例如數(shù)據(jù)終端，其具有必要的操作系統(tǒng)以及數(shù)據(jù)輸入和數(shù)據(jù)輸出的工具，以及包括用于測(cè)量分析物濃度與預(yù)定分析物的臨界值進(jìn)行比較的工具?？梢允褂镁哂泻线m用戶界面(UI)的任何數(shù)據(jù)終端設(shè)備進(jìn)行輸入該數(shù)據(jù)或從數(shù)據(jù)輸送和存儲(chǔ)介質(zhì)讀取數(shù)據(jù)，或從數(shù)據(jù)提供系統(tǒng)接受數(shù)據(jù)，經(jīng)由數(shù)據(jù)傳輸介質(zhì)以及數(shù)據(jù)交換網(wǎng)絡(luò)來(lái)進(jìn)行，例如用英特網(wǎng)。
因此，用戶界面是這樣一種工具，通過(guò)它用戶可以與信息提供系統(tǒng)進(jìn)行交流，可以輸入、驗(yàn)證數(shù)據(jù)，以及將產(chǎn)生的信息報(bào)告或顯示出來(lái)，或進(jìn)行進(jìn)一步傳送、存儲(chǔ)，或在打印機(jī)上打印出來(lái)。
分析中臨界值的概念包括測(cè)定分析物濃度是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，其通常指一個(gè)數(shù)值或一組數(shù)值，選來(lái)作為參考值(正常值)與異常值之間的界限，用于檢測(cè)懷疑的樣品。所述臨界值是方法特異的，并取決于分析物濃度測(cè)試所選擇的方法的特異性和靈敏度，參見例如William J Marshall，ClinicalChemistry，Third Edition，1995，Mosby。
在輸入分析物測(cè)量值之前，可將臨界值輸入進(jìn)數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，或它們可以預(yù)儲(chǔ)存在數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)中。依據(jù)本發(fā)明當(dāng)進(jìn)行所述方法的時(shí)候，如果所述方法的靈敏度或特異性發(fā)生預(yù)料的變化，也可以修改臨界值。
本發(fā)明的數(shù)據(jù)處理器執(zhí)行比較性操作，按此操作將多種分析物的測(cè)量濃度與所述分析物各自的臨界值或臨界范圍進(jìn)行比較，將得到的比較結(jié)果合并，產(chǎn)生相應(yīng)于所述比較結(jié)果的組合并任選產(chǎn)生輸入數(shù)據(jù)處理器的其它數(shù)據(jù)或參數(shù)的信息，所述信息可以顯示在例如用戶界面的顯示器上。
數(shù)據(jù)處理器形成的信息可采取診斷結(jié)果的形式顯示在顯示器的窗口中，或以治療建議的形式，或進(jìn)一步觀察或檢測(cè)的建議的形式，顯示在相同或不同顯示器窗口中。
因此依照本發(fā)明，依據(jù)得到的比較結(jié)果的特定組合，主要的診斷可判斷為為′正常(粘膜)′，′萎縮體性胃炎′(任選地為自體免疫型)、′萎縮竇性和體性胃炎′(廣泛胃炎)、′萎縮竇性胃炎′、或′非萎縮性胃炎，補(bǔ)充′關(guān)于幽門螺桿菌感染存在與否的信息。
下表包括與不同診斷相關(guān)的比較結(jié)果的特定組合，此時(shí)分析物為Hp-標(biāo)志物例如Hp-抗體、胃蛋白酶原I以及胃泌素。
在表中，Hp-co指Hp標(biāo)志物臨界值P-coI指胃蛋白酶原I第一臨界IP-coII指胃蛋白酶原I第二臨界值G-coI指胃泌素下限臨界值，G-coII指胃泌素上限臨界值。
診斷 Hp-標(biāo)志物 PGI胃泌素正常 ≤Hp-co ≥P-coI 任何萎縮體性胃炎 ≤Hp-co ＜P-coI ≥G-coII萎縮竇性/體性胃炎 ≤Hp-co ＜P-coI ＜G-coII萎縮竇性/體性胃炎 ＞Hp-co ＜P-coI ＜G-coI萎縮竇性胃炎 ＞Hp-co ≥P-coI ＜G-coI萎縮竇性胃炎 ＞Hp-co ＜P-coII G-coI-G-coII非萎縮性胃炎 ＞Hp-co ≥P-coII G-coI-G-coII非萎縮性胃炎 ＞Hp-co ≥P-coI ＞G-coII萎縮體性胃炎 ＞Hp-co ＜P-coI ＞G-coII從表中可以看出，幽門螺桿菌標(biāo)志物將特定組合分成兩組，其中測(cè)量的分析物Hp標(biāo)志物高于或低于Hp標(biāo)志物(Hp-co)臨界值。當(dāng)Hp-標(biāo)志物值等于或小于臨界值時(shí)，PGI值等于或高于第一PG臨界值(P-col)表征正常粘膜；而如果PGI值小于所述臨界上限，胃泌素值等于或高于胃泌素(G-coII)臨界值上限，表征萎縮體性胃炎；而如果該值小于所述臨界值，表明為萎縮竇性/體性胃炎，即廣泛胃炎。除了正常粘膜的診斷中胃泌素為′任何值′外，也可應(yīng)用胃泌素(GcoIII)第三最低臨界值，胃泌素濃度高于該值應(yīng)該表征為正常粘膜。
在另一方面，當(dāng)Hp-值高于其臨界值，以及胃泌素值小于其臨界下限(G-col)的時(shí)候，如果胃蛋白酶原I也小于其第一臨界，表征為廣泛胃炎；如果胃蛋白酶原I等于或高于其第一臨界，表征為萎縮竇性胃炎。如果胃泌素值在臨界范圍內(nèi)(G-coI-G-coII)，并且胃蛋白酶原I小于其第二臨界值(P-coII)，表征也為萎縮性胃竇胃炎；但當(dāng)胃蛋白酶原I等于或高于其第二臨界的時(shí)候，表征為非萎縮性胃炎。最終，當(dāng)胃泌素高于臨界上限(G-coII)，以及胃蛋白酶原I等于或高于第一臨界的時(shí)候，表征為非萎縮性胃炎；但當(dāng)胃蛋白酶原小于第一臨界的時(shí)候，指示為萎縮體性胃炎。在上表中，當(dāng)Hp標(biāo)志物存在的時(shí)候，例如測(cè)定抗原，而不是測(cè)定抗體濃度，表格只包括樣品中抗原存在或缺失的選項(xiàng)。
上述診斷可進(jìn)一步補(bǔ)充以下信息關(guān)于發(fā)展為消化道(胃和/或十二指腸)潰瘍危險(xiǎn)以及與其關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)指數(shù)，以及癌危險(xiǎn)的可能性，及其關(guān)聯(lián)危險(xiǎn)指數(shù)。消化道潰瘍和癌危險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)的建立基于測(cè)量的PGI和G-17值與其臨界及參考值的比較，已經(jīng)分別在WO 00/67035及WO 96/15456進(jìn)行了描述。消化道潰瘍和癌關(guān)聯(lián)的不同危險(xiǎn)指數(shù)已經(jīng)在例如Gastroenterology Clinics ofNorth America，Volume 29，No.3(2000)中進(jìn)行了詳細(xì)描述，特別參考第586頁(yè)，其中公開了在消化道潰瘍及癌中與正常、非萎縮性的、輕度、中度及嚴(yán)重的胃竇和胃體粘膜萎縮相關(guān)的多種危險(xiǎn)指數(shù)都用圖表的形式表示。
例如當(dāng)以診斷的形式創(chuàng)建顯示的信息時(shí)，進(jìn)一步要考慮的可選參數(shù)可為病人年齡、狀況例如反流癥，消化不良，和/或貧血癥，或其它癥狀及疾病狀況，因此依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，提及的癥狀或疾病可以輸入數(shù)據(jù)處理器作為布爾邏輯參數(shù)。
上面公開的表格可以補(bǔ)充，例如，年齡臨界值，例如，病人的年齡大于45歲合并消化不良以及幽門螺桿菌感染以及非萎縮性胃炎或萎縮體性胃炎，除了關(guān)于胃粘膜狀態(tài)的診斷，也為幽門螺桿菌感染的病人提出治療的建議。
另外，例如萎縮體性胃炎的診斷任選地并發(fā)各個(gè)年齡階段的有害貧血癥，該診斷可以提出檢測(cè)血清中維生素B12及高半胱氨酸的建議，也可能建議用B12維生素進(jìn)行補(bǔ)充治療。
本發(fā)明也涉及試劑盒，包括從樣品測(cè)量胃蛋白酶原I和/或胃泌素濃度的工具，和/或用于測(cè)定幽門螺桿菌標(biāo)志物濃度或存在的工具。該試劑盒因此包括多種工具，例如用于測(cè)量被懷疑分析物的濃度或存在的試劑，裝在不同的容器中，但包含在同一個(gè)包裝中。該試劑盒也可包含使用說(shuō)明。另外，該試劑盒包含計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，體現(xiàn)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)以及包括計(jì)算機(jī)編碼方法，當(dāng)在計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的時(shí)候，它可適合用來(lái)執(zhí)行下列步驟比較分析物濃度的測(cè)量值與其預(yù)定的臨界值，以提供比較結(jié)果的組合，其與任選存在的其它輸入的數(shù)據(jù)一起在計(jì)算機(jī)上使用時(shí)作為產(chǎn)生信息的基礎(chǔ)。計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品可包括預(yù)存的一種或多種被測(cè)量的分析物臨界值，或這些值可在使用的時(shí)候輸入。當(dāng)使用試劑盒的時(shí)候，需要用同樣試劑盒或使用其它工具或試劑盒測(cè)量至少一種分析物的濃度，以及任何其它分析物的濃度，此時(shí)在計(jì)算機(jī)上運(yùn)行該程序，輸入這些數(shù)據(jù)。
本發(fā)明其它目的是計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，體現(xiàn)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)以及包括計(jì)算機(jī)編碼工具，當(dāng)其在計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的時(shí)候可適合執(zhí)行下列步驟比較分析物濃度測(cè)量值，例如分析物Hp-標(biāo)志物、PGI及胃泌素、與其預(yù)定的臨界值，得到比較結(jié)果組合，任選與其它輸入的數(shù)據(jù)一起產(chǎn)生信息。
參考附

圖1，公開了依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖表代表檢測(cè)流程(方案)或′分支狀診斷路徑(decision tree)′。每一種分析物的臨界值是那些在圖表中標(biāo)注出來(lái)、并在下文中要參考的數(shù)值，已經(jīng)證實(shí)對(duì)普通人群可以得到準(zhǔn)確的診斷。該方法應(yīng)當(dāng)被用來(lái)測(cè)量分析物濃度、和/或的靈敏度以及要求的特異性，此時(shí)自然地也可能使用其它或更多或更少改進(jìn)的臨界值。
使用的樣品是血清樣品，分析的胃泌素為胃泌素-17(G-17)。依據(jù)我們以前的研究，用于確定萎縮性胃炎的血清胃蛋白酶原I臨界值為20-30μg/l，取決于所述方法的特異性和靈敏度，其相應(yīng)于約450-690pmol/l。在本實(shí)例中，我們使用數(shù)值25μg/l作為第一臨界值用來(lái)判斷胃體區(qū)域的萎縮性胃炎或萎縮性廣泛胃炎。但依據(jù)本發(fā)明，當(dāng)G-17在G-17臨界范圍內(nèi)的時(shí)候，也可能使用第二PGI臨界值用來(lái)分別區(qū)分胃竇(只有輕度萎縮體性胃炎)中的萎縮性胃炎和非萎縮性胃炎。在本發(fā)明的上下文中，該第二數(shù)值定義為第二臨界值。在本實(shí)例中，我們已經(jīng)使用50μg/l作為該第二臨界值，數(shù)值約為第一臨界值的兩倍。如果另外還測(cè)量了胃蛋白酶原II分析物濃度，PGI與PGII比值的第一臨界值可為例如2.5，第二臨界可為例如，約5。
在本例中，我們使用蛋白刺激后得到的血清胃泌素-17濃度，即膳食后的胃泌素-17?！浯碳ぁ湮该谒?17(G-17st)臨界范圍的正常范圍為5～10pmol/l，因而下限5pmol/l為低臨界值，上限為10pmol/l為高臨界值，中間范圍為第三臨界范圍。另外，有胃泌素-17最低的臨界0.5pmol/l，可用來(lái)表征具有正常PGI值(PGI＞25pμg/l)的正常粘膜。未刺激G-17的相應(yīng)值及范圍約為刺激的給定值的一半。在本例中，我們使用幽門螺桿菌抗體作為Hp-標(biāo)志物，我們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌抗體值的合適的臨界值為約30EIU。
依據(jù)本例描述的實(shí)施方案，數(shù)據(jù)處理器進(jìn)行Hp-Ab測(cè)量值與Hp-Ab的臨界值(其顯示為30EIU)的比較。依據(jù)測(cè)量值高于、或等于或低于預(yù)定的臨界值，數(shù)據(jù)處理器首先將G-17st測(cè)量值與其臨界范圍進(jìn)行比較，并在后續(xù)的比較中，數(shù)據(jù)處理器將進(jìn)行PGI與其第一臨界值的比較。
如果在第一種情況下，G-17st小于低臨界值，或高于其高臨界值，數(shù)據(jù)處理器將執(zhí)行PGI與其所述第一臨界值比較。當(dāng)G-17st小于其低臨界且PGI小于其第一臨界值的時(shí)候，數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)將產(chǎn)生關(guān)于萎縮竇性和體性胃炎(廣泛胃炎)的診斷信息，但是如果PGI等于或高于第一臨界值，產(chǎn)生的信息將與萎縮性竇性胃炎相關(guān)聯(lián)。
當(dāng)G-17st高于其臨界上限以及PGI小于PGI第一臨界值的時(shí)候，產(chǎn)生的信息將與萎縮性體性胃炎相關(guān)；但是如果PGI測(cè)量值等于或大于PGI第一臨界值，產(chǎn)生的信息將涉及非萎縮性胃炎。如果PGI測(cè)量值高、和等于或高于PGI第二臨界值以及G-17st在臨界范圍內(nèi)，將顯示同樣的診斷。而如果PGI測(cè)量值小于PGI第二臨界值，且G-17st在臨界范圍內(nèi)，診斷顯示為胃竇區(qū)域萎縮性胃炎。
另一方面，如果Hp-Ab值低于或等于其臨界值，數(shù)據(jù)處理器就會(huì)進(jìn)行PGI測(cè)量值與PGI的第一臨界值的比較。如果PGI測(cè)量值等于或高于所述臨界值，在胃泌素-17st值高于第三低臨界值(在這種情況下為0.5pmol/l)時(shí)，產(chǎn)生的信息將涉及正常粘膜診斷。但是，如果所述PGI測(cè)量值小于第一臨界值，當(dāng)G-17st測(cè)量值等于或高于臨界上值的時(shí)候，將顯示萎縮性體性胃炎的診斷信息，而當(dāng)G-17st也很低的時(shí)候，即小于臨界上限，將顯示關(guān)于廣泛胃炎診斷信息。在這種情況下，萎縮性體性胃炎將為自體免疫型。
如前所述，將其它參數(shù)輸入數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，并將其與產(chǎn)生的信息合并，也可能提供其它的信息，例如，形成進(jìn)一步治療和/或進(jìn)一步觀察的建議，如建議進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查、測(cè)定B12維生素及高半胱氨酸水平、以及幽門螺桿菌感染的根除治療的建議。
下列實(shí)施例用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，但不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。測(cè)量的分析物是血清胃蛋白酶原I，血清胃泌素-17以及幽門螺桿菌抗體；臨界值是圖1顯示的那些數(shù)值。病人的年齡也包括進(jìn)來(lái)作為一個(gè)參數(shù)，臨界值為45歲。每個(gè)實(shí)施例作出各自的診斷并在適宜的時(shí)候提出建議進(jìn)一步檢查及治療。
實(shí)施例1血清胃蛋白酶原I30μg/l血清胃泌素-17st20pmol/l幽門螺桿菌抗體 10EIU病人年齡 40歲診斷意見正常1)無(wú)萎縮性胃炎2)無(wú)幽門螺桿菌感染3)無(wú)胃癌及消化道(十二指腸及胃)潰瘍的危險(xiǎn)；危險(xiǎn)指數(shù)1X進(jìn)一步觀察及治療的建議不建議進(jìn)一步檢查(例如，內(nèi)窺鏡檢查)。
實(shí)施例2血清胃蛋白酶原I20μg/l血清胃泌素-17st20pmol/l幽門螺桿菌抗體 10EIU病人年齡 40歲診斷意見萎縮性體性胃炎1)不像患消化道(十二指腸及胃)潰瘍2)自體免疫型萎縮性體性胃炎3)胃癌危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)3～5X)進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。建議測(cè)定維生素B12及高半胱氨酸。
如果B12小于170pmol/l，維生素B12替代治療。
實(shí)施例3血清胃蛋白酶原I 20μg/l
血清胃泌素-17st 5pmol/l幽門螺桿菌抗體 10EIU病人年齡40歲診斷意見萎縮性竇性/體性胃炎1)不像患消化道(十二指腸及胃)潰瘍2)胃癌危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)3-90X)進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。建議測(cè)定維生素B12及高半胱氨酸。如果B12小于170pmol/l，用維生素B12替代治療。
實(shí)施例4血清胃蛋白酶原I 20μg/l血清胃泌素-17st 2pmol/l幽門螺桿菌抗體80EIU病人年齡 40歲診斷意見萎縮性竇性/體性胃炎1)不像患消化道(十二指腸及胃)潰瘍2)胃癌危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)3-90X)進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。建議測(cè)定維生素B12及高半胱氨酸。
如果B12小于170pmol/l，維生素B12替代治療。需要治療幽門螺桿菌感染。
實(shí)施例5血清胃蛋白酶原I 30μg/l血清胃泌素-17st 2pmol/l幽門螺桿菌抗體 80EIU病人年齡 40歲診斷意見萎縮性竇性胃炎1)消化道(十二指腸及胃)潰瘍高危險(xiǎn)(危險(xiǎn)指數(shù)10-20X)2)胃癌危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)18X)
進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。需要治療幽門螺桿菌感染。
實(shí)施例6血清胃蛋白酶原I30μg/l血清胃泌素-17st8pmol/l幽門螺桿菌抗體 80EIU病人年齡 40歲診斷意見萎縮竇性胃炎1)消化道(十二指腸及胃)潰瘍高危險(xiǎn)(危險(xiǎn)指數(shù)10-20X)2)胃癌危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)18X)進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。需要治療幽門螺桿菌感染。
實(shí)施例7血清胃蛋白酶原I60μg/l血清胃泌素-17st8pmol/l幽門螺桿菌抗體 80EIU病人年齡 40歲診斷意見非萎縮性胃炎1)消化道(十二指腸及胃)潰瘍危險(xiǎn)增加(危險(xiǎn)指數(shù)10X)2)胃癌危險(xiǎn)性小(危險(xiǎn)指數(shù)1-2X)進(jìn)一步觀察及治療的建議不需要內(nèi)窺鏡檢查。需要治療幽門螺桿菌感染。
實(shí)施例8血清胃蛋白酶原I50μg/l血清胃泌素-17st20pmol/l幽門螺桿菌抗體 80EIU病人年齡 40歲診斷意見非萎縮性胃炎
1)消化道(十二指腸及胃)潰瘍危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)10X)2)胃癌危險(xiǎn)性小(危險(xiǎn)指數(shù)1-2X)進(jìn)一步觀察及治療的建議不需要內(nèi)窺鏡檢查。治療幽門螺桿菌感染需要。
實(shí)施例9血清胃蛋白酶原I 20μg/l血清胃泌素-17st 20pmol/l幽門螺桿菌抗體80EIU病人年齡 40歲診斷意見萎縮性體性胃炎1)胃癌危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)3-5X)進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。建議測(cè)定維生素B12及高半胱氨酸。
如果B12小于170pmol/l，維生素B12替代治療。治療幽門螺桿菌感染。
實(shí)施例10血清胃蛋白酶原I 50μg/l血清胃泌素-17st 20pmol/l幽門螺桿菌抗體80EIU病人年齡 50歲診斷意見非萎縮性胃炎1)消化道(十二指腸及胃)潰瘍危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)10X)2)胃癌危險(xiǎn)性小(危險(xiǎn)指數(shù)1-2X)進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。如果有消化不良癥，治療幽門螺桿菌感染。
實(shí)施例11血清胃蛋白酶原I 20μg/l血清胃泌素-17st 20pmol/l幽門螺桿菌抗體80EIU
病人年齡50歲診斷意見萎縮性體性胃炎1)胃癌危險(xiǎn)性高(危險(xiǎn)指數(shù)3-5X)進(jìn)一步觀察及治療的建議建議內(nèi)窺鏡檢查。
建議測(cè)定維生素B12及高半胱氨酸。
如果B12小于170pmol/l，維生素B12替代治療。如果有消化不良癥，需要治療幽門螺桿菌感染。
權(quán)利要求
1.一種通過(guò)測(cè)定分析物的胃蛋白酶原I(PGI)、胃泌素和幽門螺桿菌感染標(biāo)志物來(lái)評(píng)估受試者胃粘膜狀況的方法，特別是用于診斷粘膜胃變化，例如萎縮性胃炎，所述方法包括-從所述受試者的樣品中測(cè)量胃蛋白酶原I和胃泌素濃度，并另外測(cè)定幽門螺桿菌的標(biāo)志物(Hp-標(biāo)志物)的濃度或有無(wú)，和-將得到的所述分析物數(shù)據(jù)輸入到數(shù)據(jù)處理器中，該數(shù)據(jù)處理器包括操作系統(tǒng)、用于收發(fā)及處理數(shù)據(jù)的工具，所述的數(shù)據(jù)處理器適合執(zhí)行下列步驟-將分析物濃度測(cè)量值與該分析物的預(yù)定臨界值進(jìn)行比較，得到受試者特定的比較結(jié)果的組合，并產(chǎn)生相應(yīng)于所述比較結(jié)果的組合和任選的其它輸入數(shù)據(jù)的信息。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中幽門螺桿菌標(biāo)志物為幽門螺桿菌抗體，從樣品中測(cè)量其濃度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中幽門螺桿菌標(biāo)志物為幽門螺桿菌抗原，測(cè)定其在樣品中的存在。
4.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中測(cè)量的胃泌素是胃泌素-17(G-17)，特別是刺激的胃泌素-17值(G-17st)，或胃泌素-17及刺激的胃泌素-17。
5.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中，另外還測(cè)量分析物胃蛋白酶原II(PGII)的濃度，以及形成PGI/PGII比值用于比較。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中分析物從體液中測(cè)量，例如血清、尿、唾液或淚液樣品，特別是血清樣品。
7.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中數(shù)據(jù)處理器包括顯示器，產(chǎn)生的信息在顯示器上顯示。
8.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中產(chǎn)生的信息包括關(guān)于胃粘膜變化的診斷信息。
9.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中產(chǎn)生的信息包括進(jìn)一步治療或進(jìn)一步觀察的建議。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求8-9中任何一項(xiàng)所述的方法，其中該信息指出患消化道潰瘍和/或癌癥的危險(xiǎn)性，及任選地指示出相關(guān)的危險(xiǎn)指數(shù)。
11.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中輸入關(guān)于病人年齡、受試者的反流癥、消化不良癥和/或貧血癥的附加其它數(shù)據(jù)作為參數(shù)。
12.根據(jù)前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中將預(yù)定的PGI和胃泌素及任選的Hp-標(biāo)志物及PGII臨界值用數(shù)據(jù)輸入工具輸入到數(shù)據(jù)處理器中，并將數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在儲(chǔ)存器中。
13.一種試劑盒，包括用于從樣品測(cè)定胃蛋白酶原I和/或胃泌素濃度、和/或幽門螺桿菌標(biāo)志物濃度或存在的工具、以及體現(xiàn)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，還包括計(jì)算機(jī)編碼工具，當(dāng)在計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的時(shí)候其適合執(zhí)行下列步驟比較分析物濃度的測(cè)定值與該分析物預(yù)定的臨界值，合并比較結(jié)果以得到比較結(jié)果的組合，以及提供相應(yīng)于所述組合和任選其它輸入數(shù)據(jù)的信息。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的試劑盒，其中被測(cè)定的以及通過(guò)計(jì)算機(jī)編碼器輸入數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)用于比較的分析物包括Hp-標(biāo)志物、PGI以及胃泌素，以及其中所述分析物預(yù)定的臨界值是儲(chǔ)存在含有計(jì)算機(jī)程序的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)中，并與計(jì)算機(jī)程序一起用于前述權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的方法中。
15.一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其體現(xiàn)在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上并包括計(jì)算機(jī)編碼方法，當(dāng)在計(jì)算機(jī)上運(yùn)行的時(shí)候適合執(zhí)行下列步驟將分析物測(cè)量濃度與所述分析物各自的臨界值進(jìn)行比較，將比較結(jié)果合并形成比較結(jié)果的組合，以及提供與所述組合以及任選與其它輸入數(shù)據(jù)相關(guān)的信息。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，其中分析物包括Hp-標(biāo)志物、PGI以及胃泌素，該產(chǎn)品也包括所述分析物的預(yù)定臨界值的數(shù)據(jù)，可用于前述權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)所述的方法中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過(guò)測(cè)定分析物的胃蛋白酶原I(PGI)、胃泌素和幽門螺桿菌感染標(biāo)志物來(lái)評(píng)估受試者胃粘膜狀況的方法，特別是用于診斷胃粘膜的變化，例如萎縮性胃炎。所述方法包括從受試者的樣品中測(cè)量胃蛋白酶原I及胃泌素濃度，并另外還測(cè)定幽門螺桿菌標(biāo)志物(Hp－標(biāo)志物)的濃度或有無(wú)，以及將所述分析物的數(shù)據(jù)輸入數(shù)據(jù)處理器，該處理器包括操作系統(tǒng)、用于收發(fā)和處理數(shù)據(jù)的工具，所述數(shù)據(jù)處理器適合執(zhí)行下列步驟將分析物濃度測(cè)量值與該分析物的預(yù)定臨界值進(jìn)行比較，得到受試者特定的測(cè)試比較結(jié)果的組合，并產(chǎn)生相應(yīng)于該比較結(jié)果組合和任選地得到其它輸入數(shù)據(jù)的信息。本發(fā)明也涉及特別用于本發(fā)明的所述方法中的試劑盒以及計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品。
文檔編號(hào)G01N33/569GK1484765SQ02803495
公開日2004年3月24日 申請(qǐng)日期2002年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月5日
發(fā)明者奧斯莫·斯沃瓦尼米, 馬蒂·哈科南, 塔帕尼·蒂厄薩南, 彭蒂·賽波南, 蒂厄薩南, 哈科南, 奧斯莫 斯沃瓦尼米, 賽波南 申請(qǐng)人:拜奧希特公司