一種靶向可控釋放阿司匹林粉劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種靶向可控釋放阿司匹林粉劑的制備方法，制備過程包括磁性核殼納米二氧化硅藥物載體的制備、磁性核的部分溶解、阿司匹林在磁性藥物載體上的裝載和阿司匹林的二次包覆四部分。本發(fā)明采用酸溶方式使部分磁性核溶解，擴(kuò)大了磁性核殼納米二氧化硅的空腔直徑，以提高載藥量；用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶膠對負(fù)載阿司匹林藥物進(jìn)行二次包覆，降低了二氧化硅殼上孔密度。本發(fā)明解決了現(xiàn)有緩釋阿司匹林藥物釋放速度過快的問題，可實現(xiàn)長效緩釋和可控釋放。本發(fā)明藥物載體具有磁性，藥物能在磁場的引導(dǎo)下到達(dá)目標(biāo)組織，實現(xiàn)靶向給藥和提高治療效率。
【專利說明】一種靶向可控釋放阿司匹林粉劑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種可控釋放阿司匹林粉劑的制備方法，特別是一種具有空腔的磁 性納米二氧化硅作為藥物載體，實現(xiàn)靶向長效緩釋的阿司匹林粉劑制備方法，屬于精細(xì)化 工和納米【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 阿司匹林用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病,還能抑制血小板聚集，用 于預(yù)防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肺梗塞、腦血栓形成，其推薦用法用量是一日服用 3-4次。為適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏生活方式，市場需要靶向可控釋放阿司匹林制劑，以方便用藥、減 少藥物副作用和提高治療效果。采用磁性納米二氧化硅載體包覆阿司匹林是一種簡便易行 的靶向可控釋放方式。
[0003] 《化學(xué)工程師》雜志2〇13年，第12期，第54-56頁，在硅基納米材料用于阿司匹林長 效緩釋的研究一文中，報道采用硅酸乙酯在十六烷基三甲基溴化銨存在下水解制備中空二 氧化硅藥物載體，最大載藥濃度為45mg/g，阿司匹林的釋放速率非常快，樣品4h時釋放率 達(dá)到72%，由于釋放速度過快，未達(dá)到長效緩釋目的，沒有靶向釋放功能?！恫牧蠈?dǎo)報》雜志 2014年，第5期，第12-15頁，在磁性介孔納米硅微球的制備及藥物釋放行為研究一文中，報 道以十八烷基三甲氧基硅烷為模板劑在室溫下制備了核殼結(jié)構(gòu)Fe 304介孔納米硅球，顆粒 擁有良好的均一性，粒徑約為l〇〇nm，每個納米微球中，僅有一個直徑約為20nm的Fe 3〇4鐵 磁核，但阿司匹林的載藥量只能達(dá)到34%,存在藥物載體載藥量過低的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 靶向可控釋放阿司匹林粉劑的載藥量和釋放速度主要由藥物載體磁性納米Si〇2 性能決定。目前制備磁性納米Si02的方法包括：（1)在水溶液中加入表面活性劑和Fe3〇 4磁 粉作模版劑，在其上包覆納米Si02前驅(qū)體硅酸乙酯，硅酸乙酯水解形成核殼結(jié)構(gòu)納米二氧 化硅；（2)多孔納米二氧化硅上包覆磁性Fe304溶膠，形成磁性納米Si0 2藥物載體；（3)制 備納米Si02和納米Fe304混合溶膠，凝膠后得到磁性納米Si0 2藥物載體。藥物載體擁有磁 性，藥物就能在磁場的引導(dǎo)下到達(dá)目標(biāo)組織，實現(xiàn)靶向給藥，避免藥物傷害其他器官和提高 治療效率。
[0005] 本發(fā)明針對現(xiàn)有磁性納米二氧化硅作為阿司匹林藥物載體時載藥量過低釋放速 度過快的問題，采用酸溶方式使磁性核殼納米二氧化硅的部分磁性核溶解，擴(kuò)大核殼納米 二氧化硅的空腔直徑，以提高載藥量；用高分子溶膠對負(fù)載阿司匹林藥物進(jìn)行二次包覆，以 降低二氧化硅殼上孔密度，從而實現(xiàn)阿司匹林長效緩釋和可控釋放。采取的技術(shù)方案包括 磁性核殼納米二氧化硅藥物載體的制備、磁性核的部分溶解、阿司匹林在磁性藥物載體上 的裝載和阿司匹林的二次包覆，具體實施步驟為。
[0006] (1)在去離子水中加入表面活性劑，F(xiàn)e304磁性核溶膠，再加入質(zhì)量百分濃度25% 的濃氨水調(diào)節(jié)溶液pH大于11，加熱到60-80°C，在強烈攪拌下加入硅酸乙酯，恒溫反應(yīng) 〇· 5-2h，至硅酸乙酯完全水解，冷卻、過濾形成的黑色沉淀，用去離子水洗滌2-3遍，得到磁 十生核殼納米二氧化硅藥物載體，所述表面活性劑是雙子季胺鹽類表面活性劑，在溶液中質(zhì) 量百分濃度0· 1%-1· 0% ;所述硅酸乙酯在溶液中質(zhì)量百分濃度0. 5%-5. 0%。
[0007] (2)將磁性核殼納米二氧化硅藥物載體浸漬在lm〇l/L的稀鹽酸中，強烈攪拌 1-^1，使部分磁性核溶解，用磁鐵吸引不溶的沉淀，再用Imol/L的稀氨水浸漬和洗滌沉淀， 用磁鐵吸引分離沉淀，在1051：干燥沉淀，放入馬弗爐中在55(TC下煅燒l_5h得到具有空 腔的磁性納米二氧化硅藥物載體。
[000S] (3)將阿司匹林溶于無水乙醇，制備阿司匹林質(zhì)量百分濃度〇. 5%-3. 0%的乙醇溶 液，將具有空腔的磁性納米二氧化硅藥物載體浸在其中，攪拌或超聲處理l-5h，溶解在乙醇 溶劑中的阿司匹林經(jīng)過二氧化硅殼上的微孔進(jìn)入二氧化硅粒子的空腔，也可以通過吸附作 用裝載在二氧化硅粒子間的孔隙中，達(dá)到裝載平衡后過濾分離負(fù)載阿司匹林的藥物載體， 所述具有空腔的磁性納米二氧化硅藥物載體在溶液中質(zhì)量百分濃度〇. 5%-3. 0%，阿司匹林 與載體的的裝載質(zhì)量比達(dá)到40%-70%。
[0009] (4)將聚乙烯吡咯烷酮溶于無水乙醇形成質(zhì)量百分濃度丨.〇%-5. 〇%的透明溶液， 將以上制備的負(fù)載阿司匹林的磁性藥物載體浸漬其中，攪拌或超聲處理〇. 5-lh，使負(fù)載的 阿司匹林為聚乙烯吡咯烷酮二次包覆，高分子層厚度5-2〇nm，過濾分離高分子層二次包 覆的阿司匹林藥物，自然干燥，所述負(fù)載阿司匹林的磁性藥物載體在溶液中質(zhì)量百分濃度 0· 5%-5· 0%。在模擬體液中，阿司匹林在24 h釋放率60%-75%，在48 h的釋放率80%-95%。 [0010] 磁性核殼納米二氧化硅的直徑優(yōu)選為100-300nm，磁性核直徑20-100nm，如果磁 性核直徑小于20nm，則可供擴(kuò)大的空腔太小和阿司匹林裝載量太??；如果磁性核的直徑大 于100nm，則可供擴(kuò)大的空腔太小和阿司匹林藥物釋放行為難以控制。二氧化硅殼上孔徑優(yōu) 選為5-2〇nm，當(dāng)二氧化硅殼上的孔徑小于5nm時，存在阿司匹林藥物裝載和釋放速度太慢； 當(dāng)二氧化硅殼的孔徑大小大于20nm時，則存在阿司匹林藥物釋放效率難以控制。磁性核殼 納米二氧化硅殼的厚度優(yōu)選為 10-50 nm，如果二氧化硅殼的厚度小于1〇nm，則阿司匹林藥 物負(fù)載穩(wěn)定性降低；如果二氧化硅殼的厚度大于50 nm，則阿司匹林藥物釋放速度非常慢， 一氧化桂殼的厚度和孔徑可以通過反應(yīng)濃度、時間和表面活性劑濃度控制。
[0011]藥物阿司匹林在溶液中的濃度可采用紫外可見分光光度法測定，阿司匹林在 273nm處有最大吸收，根據(jù)溶液中的藥物初始濃度和剩余濃度，可計算阿司匹林在載體中 的裝載量。將恒溫水浴控溫在 37°C，將一定量的可控釋放阿司匹林緩釋體加入人工胃液的 燒杯中，高速攪拌，定時吸取一定體積的緩釋液，利用紫外-可見分光光計測試溶液中阿司 匹林含量，可計算阿司匹林的釋放速度。
[0012] 本發(fā)明取得的有益效果為： (1) 本發(fā)明解決了現(xiàn)有緩釋阿司匹林藥物釋放速度過快的問題，實現(xiàn)長效緩釋和可控 釋放； (2) 本發(fā)明藥物載體擁有磁性，能在磁場的引導(dǎo)下到達(dá)目標(biāo)組織，實現(xiàn)靶向給藥和提高 治療效率； (3) 本發(fā)明可控釋放阿司匹林適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏生活方式，可方便用藥和減少藥物副作 用。

【具體實施方式】
[0013] 實施例1 稱取〇· 54克三氯化鐵（FeCl36H20)和〇· 78克硫酸亞鐵銨（NH4) 2Fe (S04) 2. 6H20),溶解于 5〇 ml去離子水中，強烈攪拌下加入到50 mi濃度為10%的氨水中，在5(TC水浴中反應(yīng)15 分鐘，用磁鐵吸引分離出黑色的Fe30 4固體，用去離子水清洗3-5次得到粒徑為20-100 nm 的Fe304納米晶。
[0014]量取l2〇mL去離子水加熱到8(TC，在強烈攪拌下，加入以上制備的Fe 304納米晶 和0· %雙子季胺鹽類表面活性劑，超聲10分鐘即得Fe3〇4納米晶溶膠，加入濃氨水 3ml調(diào) 節(jié)溶液pH $于11，加入l〇mL硅酸乙酷，8(rC下恒溫反應(yīng)此，至完全水解，然后冷卻過濾 沉淀，并用去離子水洗滌，得到磁性核殼納米二氧化硅藥物載體。
[0015]將磁性核殼納米二氧化硅藥物載體浸漬在200mL lmol/L的稀鹽酸中，強烈攪拌 2h，用磁鐵吸引不溶的沉淀，再用200mL lm〇l/L的稀氨水浸漬和洗滌，用磁鐵吸引分離， 在105°C干燥，放入馬弗爐中在550°C下煅燒ih得到具有空腔的磁性納米二氧化硅藥物載 體。
[0016]稱取3. 3g阿司匹林原料藥，溶于15〇1111無水乙醇，得到阿司匹林乙醇溶液。將以 上磁性二氧化硅藥物載體浸在其中，采用動態(tài)吸附的形式，超聲處理2〇分鐘，在吸附平衡 后過濾，藥物載體的裝載質(zhì)量比達(dá)到70%。
[0017]將1· 0g聚乙烯吡咯烷酮溶于100ml無水乙醇形成透明溶液，將以上制備的負(fù)載阿 司匹林的磁性藥物載體浸漬其中，超聲處理〇.5h，使負(fù)載的阿司匹林為聚乙烯吡咯烷酮二 次包覆，高分子層厚度10nm，過濾分離高分子層二次包覆的阿司匹林藥物，自然干燥，得到 靶向可控釋放阿司匹林粉劑。在模擬體液中，阿司匹林在24 h釋放率75%，在48 h的釋放 率 95%。
[0018] 實施例2 稱取0· 54克三氯化鐵（FeCl36H20)和〇· 78克硫酸亞鐵銨（NH4)2Fe(S04)2. 6H20),溶解于 50 ml去咼子水中，強烈攪拌下加入到5〇 m]_濃度為]_〇%的氨水中，在5(TC水浴中反應(yīng)15 分鐘，用磁鐵吸引分離出黑色的Fe3〇4固體，用去離子水清洗3-5次得到粒徑為20-100 nm 的Fe304納米晶。
[0019]量取l2〇mL去離子水加熱到6(rc，在強烈攪拌下，加入以上制備的 Fe3〇4納米晶 和0· 雙子季胺鹽類表面活性劑，超聲1〇分鐘即得Fe3〇4納米晶溶膠，加入濃氨水 3ml調(diào) 節(jié)溶液pH大于11，加入l〇mL硅酸乙酯，6(rc下恒溫反應(yīng)2h，至完全水解，然后冷卻過濾 沉淀，并用去離子水洗滌，得到磁性核殼納米二氧化硅藥物載體。
[0020]將磁性核殼納米二氧化硅藥物載體浸漬在2〇〇mL lmol/L的稀鹽酸中，強烈攪拌 l-2h，用磁鐵吸引不溶的沉淀，再用200mL im〇1/L的稀氨水浸漬和洗滌，用磁鐵吸引分離， 在l〇5°C干燥，放入馬弗爐中在55(rc下煅燒丨_5}1得到具有空腔的磁性納米二氧化硅藥物 載體。
[0021]稱取3_3g阿司匹林原料藥，溶于150ml無水乙醇，得到阿司匹林乙醇溶液。將以 上磁性二氧化娃藥物載體浸在其中，采用動態(tài)吸附的形式，攪拌處理20分鐘，在吸附平衡 后過濾，藥物載體的裝載質(zhì)量比達(dá)到40%。
[0022]將1· 0g聚乙稀卩比咯烷酮溶于i〇〇ml無水乙醇形成透明溶液，將以上制備的負(fù)載阿 司匹林的磁性藥物載體浸潰其中，超聲處理〇·5h，使負(fù)載的阿司匹林為聚乙烯吡咯烷酮二 次包覆，高分子層厚度10nm，過濾分離高分子層二次包覆的阿司匹林藥物，自然干燥，得到 靶向可控釋放阿司匹林粉劑。在模擬體液中，阿司匹林在24 h釋放率6〇%,在仞h的釋放 率 80%。
【權(quán)利要求】
1· 一種靶向可控釋放阿司匹林粉劑的制備方法，其特征在于制備過程包括磁性核殼納 米二氧化硅藥物載體的制備、磁性核的部分溶解、阿司匹林在磁性藥物載體上的裝載和阿 司匹林的二次包覆。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述靶向可控釋放阿司匹林粉劑的制備方法，其特征在于具有空腔 的磁性核殼納米二氧化硅藥物載體的制備方法為 ： (1) 在去離子水中加入表面活性劑，F(xiàn)e304磁性核溶膠，再加入質(zhì)量百分濃度25%的濃氨 水調(diào)節(jié)溶液pH大于11，加熱到60-8(TC,在強烈攪拌下加入硅酸乙酯，恒溫反應(yīng)0.5-2h， 至硅酸乙酯完全水解，冷卻、過濾形成的黑色沉淀，用去離子水洗滌2-3遍，得到磁性核殼 納米二氧化硅藥物載體，所述表面活性劑是雙子季胺鹽類表面活性劑，在溶液中質(zhì)量百分 濃度0· 1%-1· 0% ;所述硅酸乙酯在溶液中質(zhì)量百分濃度〇· 5%-5· 0% ; (2) 將磁性核殼納米二氧化硅藥物載體浸漬在lm〇l/L的稀鹽酸中，強烈攪拌l-2h， 用磁鐵吸引不溶的沉淀，再用lmol/L的稀氨水浸漬和洗滌沉淀，用磁鐵吸引分離沉淀，在 l〇5°C干燥沉淀，放入馬弗爐中在550°C下煅燒l-5h得到具有空腔的磁性納米二氧化硅藥 物載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述靶向可控釋放阿司匹林粉劑的制備方法，其特征在于阿司匹林 的二次包覆方法為： (1) 將具有空腔的磁性納米二氧化硅藥物載體浸漬在阿司匹林質(zhì)量百分濃度 0·5%-3·0%的乙醇溶液中，攪拌或超聲處理l-5h，藥物達(dá)到裝載平衡后過濾分離負(fù)載阿 司匹林的藥物載體，所述具有空腔的磁性納米二氧化硅藥物載體在溶液中質(zhì)量百分濃度 0· 5%-3· 0%，阿司匹林的裝載質(zhì)量比達(dá)到40%-70% ; (2) 將制備的負(fù)載阿司匹林的磁性藥物載體浸漬在質(zhì)量百分濃度1. 〇%-5· 0%的聚乙烯 吡咯烷酮乙醇溶液中，攪拌或超聲處理〇· 5-lh,使負(fù)載的阿司匹林為聚乙烯吡咯烷酮二次 包覆，聚乙烯吡咯烷酮高分子層厚度5_2〇μι，過濾分離高分子層二次包覆的阿司匹林藥物， 自然干燥，所述負(fù)載阿司匹林的磁性藥物載體在溶液中質(zhì)量百分濃度〇· 5%-5· 0%。
【文檔編號】B82Y5/00GK104188985SQ201410460471
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年9月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月11日
【發(fā)明者】李建生, 賈紅鈺, 李無為 申請人:天津市職業(yè)大學(xué)