專利名稱：分離柱、分離系統(tǒng)、分餾磁性粒子的方法、制造分離柱的方法以及分離柱的用途的制作方法
分離柱、分離系統(tǒng)、分餾磁性粒子的方法、制造分離柱的方
法以及分離柱的用途本發(fā)明涉及包括流體傳導(dǎo)通道的分離柱。另外，本發(fā)明涉及對流經(jīng)分離柱的流體 傳導(dǎo)通道的流體中的磁性粒子分餾的方法以及分離柱的用途。從德國專利申請DE 101 51 778 Al中已知磁性粒子成像的方法。在該公開所描 述的方法的情況中，首先生成具有磁場強度的空間分布的磁場，使得在檢查區(qū)中形成具有 相對低的磁場強度的第一子區(qū)以及具有相對高的磁場強度的第二子區(qū)。之后，對在檢查區(qū) 中的子區(qū)空間中的位置進行移位，從而，檢查區(qū)中的粒子的磁化局部改變。根據(jù)檢查區(qū)域中 的磁化記錄信號，所述磁化受在子區(qū)的空間中位置的移位影響，并從這些信號中提取與檢 查區(qū)中的磁性粒子的空間分布相關(guān)的信息，從而，可以形成檢查區(qū)的圖像。這樣的布置以及 這樣的方法具有以下優(yōu)勢其可以被用于在靠近檢查對象的表面以及遠(yuǎn)離檢查對象的表面 上以非破壞性的方式檢查任意的檢查對象——例如，人體——并且不會引起任何損傷并且 具有高的空間分辨率。已知方法的性能在很大程度上取決于示蹤物材料即磁性粒子的材料的性能?？?是需要提高已知配置的信噪比以便改進這樣的方法的分辨率和將其應(yīng)用至其他應(yīng)用。磁性粒子可以借助于高梯度磁性分離(HGMS)關(guān)于其對振蕩磁場的動態(tài)磁性響應(yīng) 進行分餾。HGMS使用矩陣材料(matrix material)，例如軟鐵或鐵素體微球，用于在分離柱 內(nèi)部在微球的表面上的磁場的“無源”局部放大。由此，所感生的場梯度引起對通過分離柱 的在微球表面的磁性粒子的捕獲。HGMS的缺點在于分離柱的無源矩陣。其感生柱內(nèi)部的場 梯度，所述磁場由通過使用線圈產(chǎn)生的外部AC場驅(qū)動。高于25kHz的高頻操作以及IOmT 的場強需要復(fù)雜的電流放大。在高頻再磁化的鐵素體或軟鐵的微球在柱的分離體積中生成 熱量。這影響分離結(jié)果并使得必須冷卻。另一缺點在于分離柱中隨機限定的矩陣，這引起 由于各自的分布場的不可預(yù)知的粒子軌道。因此，感興趣的粒子在柱中并沒有被完全捕獲， 而是相對于未受影響的粒子進行延遲。因此，本發(fā)明的目的是提供允許改進的磁性粒子分離的分離柱，其尤其應(yīng)用于磁 性粒子成像(MPI)中。上述目的通過包括流體傳導(dǎo)通道和至少一條電流線的分離柱的第一實施例實現(xiàn)， 電流線以如下方式布置在流體傳導(dǎo)通道中，所述方式為在流體傳導(dǎo)通道中的粒子可被梯度 磁場影響。根據(jù)本發(fā)明的分離柱的優(yōu)勢在于在流體傳導(dǎo)通道內(nèi)部不需要矩陣材料。優(yōu)選地 利用一條或多條電流線施加梯度磁場。例如，由外部電磁場生成梯度磁場，電流線有利地影 響和/或放大梯度磁場。有利的能夠獲得這樣的磁性粒子，該磁性粒子具有相當(dāng)急劇的其 磁化的各向異性的強度分布，由此，當(dāng)用于磁性粒子成像(MPI)技術(shù)的背景下提高信噪比。通常地，在磁性粒子成像的背景下，優(yōu)選地使用較大的粒子，這是由于所述粒子通常具有較 大可能磁化，其轉(zhuǎn)而能夠引起在檢測階段的較高的信噪比。盡管如此，由于粒子再磁化率隨 著納米粒子的磁芯體積指數(shù)下降，磁性粒子的大小受到限制。因為可能精確地分離具有所 定義的其磁化的各向異性強度的磁性粒子，可以相對于其大小和各向異性對磁性納米粒子 進行優(yōu)化，得到改進的MPI信噪比。
根據(jù)本發(fā)明的梯度磁場為包括用于在磁性粒子上施加分離力的磁場梯度的磁場。 由此，有利地，可能根據(jù)磁性粒子磁化的各向異性的強度，有效分離磁性粒子。上述目的也可以通過包括流體傳導(dǎo)通道和至少一條電流線的分離柱的第二實施 例實現(xiàn)，所述至少一條電流線用于通過梯度磁場影響流體傳導(dǎo)通道中的磁性粒子，所述流 體傳導(dǎo)通道布置為至少部分在基底材料之中或之上?？梢杂欣匾钥稍佼a(chǎn)方式將流體傳導(dǎo) 通道制造為毛細(xì)管并且具有沿著流體傳導(dǎo)通道的長度的橫截面的高水平的規(guī)則性。由此， 有利地增強分離柱的分餾效率?？梢杂欣乇皇褂玫幕變?yōu)選地為絕緣(isolating)基 底，諸如玻璃、硅、聚四氟乙烯以及其他適合的塑料材料。有利地，可以使用標(biāo)準(zhǔn)光刻技術(shù) 用于以可再產(chǎn)的且低成本的方式制作分離柱。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地，第一實施例的流體傳導(dǎo) 通道布置在基底之上或基底之中。根據(jù)本發(fā)明的第二實施例，優(yōu)選地，至少一條電流線也至少部分地布置在基底材 料之內(nèi)或在基底材料之上。這有利地允許一條或多條電流線以及流體傳導(dǎo)通道的壁之間的 間距的高水平的規(guī)律性，并且更進一步地，如果可能，各個電流線之間的間隔的高水平的規(guī) 律性。更優(yōu)選地，分離柱為芯片實驗室(LOC)設(shè)備，也被稱為在片實驗室，所述設(shè)備在僅僅 幾毫米到幾平方厘米的大小的基底材料或芯片上集成了(多個)實驗室功能，并且能夠處 理低達小于皮升的極其小的流體體積。芯片實驗室設(shè)備為所謂的微電子機械系統(tǒng)(MEMS)。以下優(yōu)選實施例涉及分離柱的第一和第二實施例。分離柱的流體傳導(dǎo)通道優(yōu)選地包括任何適當(dāng)?shù)膸缀涡螤畹耐ǖ辣?，橫截面可以例 如為環(huán)形、方形或矩形。優(yōu)選地，流體傳導(dǎo)通道的橫截面在流體傳導(dǎo)通道的長度上通常為連 續(xù)的。有利地，隨著溶液層根據(jù)其與通道壁的距離的差分地減速，分餾效率提高。優(yōu)選地將 所述至少一條電流線布置為大體平行于通道壁。更優(yōu)選地，所述至少一條電流線布置為與 通道壁相間隔。有利地，根據(jù)這一實施例的一條或多條電流線作為用于流體傳導(dǎo)通道中的 流的另外的“壁”，從而，通常圍繞一條或多條線形成拋物線型流輪廓?？商娲鼗蚋郊拥兀?至少一條電流線布置為與通道壁相鄰。對于布置于流體傳導(dǎo)通道內(nèi)部的電流線，所述電流 線優(yōu)選地包括用于有利地與流體絕緣的絕緣覆蓋。更優(yōu)選地，至少一條電流線被布置在通 道壁內(nèi)部。這一實施例在生產(chǎn)中是有利的，并且不需要進行隔離。然而，技術(shù)人員應(yīng)該理解 對于多條電流線，對所描述布置進行任意組合是可能的。根據(jù)優(yōu)選實施例，布置于流體傳導(dǎo)通道和/或基底材料之中或之上的電流線的數(shù) 量在零到大約100的范圍內(nèi)。每條電流線的橫截面在大約20 μ m2和大約8000 μ m2之間，優(yōu) 選地，在大約80 μ m2和大約800 μ m2之間，更優(yōu)選地為大約300 μ m2。流體傳導(dǎo)通道的直徑 或?qū)挾葹樵趶拇蠹s10豪米到大約1000毫米的范圍內(nèi)，特別地，流體傳導(dǎo)通道的橫截面維度 取決于所應(yīng)用的電流線的數(shù)量。技術(shù)人員將理解較大直徑或?qū)挾鹊牧黧w傳導(dǎo)通道能夠容納 較高數(shù)量的電流線。然而，有利地，較大直徑或?qū)挾鹊牧黧w傳導(dǎo)通道將導(dǎo)致分離柱的較高通 量。流體傳導(dǎo)通道的長度優(yōu)選地為達到大于3米，優(yōu)選地為大約0. 5米到大約2米。在 優(yōu)選實施例中，流體傳導(dǎo)通道不是直的，而是包括至少一個彎，所述彎有利地改進了分離柱 的加工。特別優(yōu)選地，流體傳導(dǎo)通道是回旋的。結(jié)果，盡管存在流體傳導(dǎo)通道長度與其橫截 面尺寸的極高的縱橫比，分離柱可以有利地具有相當(dāng)緊湊的維度。本發(fā)明還涉及包括根據(jù)本發(fā)明的分離柱的分離系統(tǒng)，其中，至少一條電流線連接到電流源，使得由電流線生成梯度磁場。根據(jù)磁性粒子磁化的各向異性的強度，有利地將其 分開。這允許生成這樣的磁性粒子，該磁性粒子磁化的各向異性的強度被良好地限定，即 這一屬性的分布被清晰地劃定界限。該磁性粒子可以被覆蓋以例如借助于改進膠體穩(wěn)定性 并且保護粒子免受化學(xué)性和/或物理性侵蝕環(huán)境的影響的涂層，所述環(huán)境例如酸。要被分 餾的磁性粒子為磁各向異性的，即其磁化各向異性。可以例如借助于形狀各向異性和/或 借助于晶體各向異性和/或借助于感生各向異性和/或借助于表面各向異性來提供這樣的 各向異性。 更優(yōu)選地，磁場隨時間變化。在特別優(yōu)選的實施例中，電流源為交變電流(AC)源， 使得所生成的梯度磁場是振蕩的。通過振蕩高梯度磁場對磁性粒子進行再磁化。具有不同 磁各向異性的粒子產(chǎn)生不同的再磁化時間，其有利地允許根據(jù)粒子磁各向異性對其進行區(qū) 分。有利地，通過使用高頻磁性場流分餾(FFF)克服上述的HGMS的問題。在本發(fā)明的情況 下，場流分餾(FFF)意味著分離方法學(xué)，其中，通過施加梯度磁場在流體傳導(dǎo)通道中對溶液 區(qū)進行分層。溶液的層被通過液體傳導(dǎo)通道的流體取代，其中，所述流體最慢地靠近通道 壁。因此，溶液的層根據(jù)其到壁的距離被差分地減速。有利地，分離系統(tǒng)的分離柱允許應(yīng)用 磁性FFF原理，并且對納米粒子再磁化的動態(tài)有選擇性。通過由流體傳導(dǎo)通道中的一條或 多條電流線生成的AC磁場/磁場梯度，將HGMS和磁性FFF的優(yōu)勢進行組合。其允許在場 強的廣闊分布區(qū)間生成AC場梯度(特別是高頻率的)，并由此用于不同磁核大小的磁性粒 子的分餾。在分離系統(tǒng)的優(yōu)選實施例中，電流源提供了范圍為每電流線大約0. OlA到大約2A 的電流，優(yōu)選地在大約0. IA到大約0. 5A的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，磁場強度在大于ImT(毫特 斯拉)到大約20mT的范圍內(nèi)，優(yōu)選地低于大約10mT。更優(yōu)選地，磁場強度梯度在大約IOT/ m到大約3000T/m的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在大約50T/m到大約1000T/m的范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人 員將認(rèn)識到為了獲得特定磁場強度，在本發(fā)明的背景下特指為磁場強度的以特斯拉為單位 的值在每種情況下應(yīng)該除以磁場常量μο.這是由于特斯拉為磁通量密度的單位。根據(jù)分離系統(tǒng)的另一優(yōu)選實施例，分離柱包括多條電流線，施加到至少兩條電流 線的電流的流動方向彼此相對。關(guān)于施加到電流線的交變電流，施加到至少兩條電流線的 交變電流(AC)優(yōu)選地相對于彼此具有相移。本實施例的優(yōu)勢在于由于由每條電流線生成 的單個磁場的疊加，所得到的分離柱外的磁場減小。然而，電流線之間的期望的梯度磁場仍 然適用于分餾磁性粒子。技術(shù)人員將認(rèn)識到對于兩條電流線，180°的相移將是最有利的。 關(guān)于較高數(shù)量的電流線，例如，達到100條電流線，通常每條電流線可以被饋送以相對于其 余線的其它相移的交變電流。在另一優(yōu)選實施例中，交變電流的頻率是可調(diào)節(jié)的，尤其是根據(jù)要被分離的磁性 粒子的屬性，優(yōu)選地其磁各向異性。這一實施例有利地允許基于動態(tài)磁性響應(yīng)的磁性納米 粒子的有效分餾。其通過生成的在MHz的范圍內(nèi)的AC場有效針對例如，低于2000J/m3、30nm 磁芯直徑的具有磁各向異性的納米粒子。有利地改進了分餾分辨率/效率。磁性粒子的磁 化的各向異性的強度表示為了顯著地改變磁性粒子的磁化所必須的外部磁場(相對于磁 性粒子而言的外部)。具有更多相關(guān)各向異性范圍的粒子的餾分將進一步有利地提高MPI 信號，其對磁性示蹤物的再磁化率敏感。交變電流的頻率優(yōu)選地在大約5千赫茲(kHz)到 大約10兆赫茲(MHz)的范圍內(nèi)是可調(diào)節(jié)的。因此，有利地能夠使分離系統(tǒng)適用于多個不同磁性粒子，例如，不同大小、各向異性、和/或磁性粒子的不同環(huán)境。根據(jù)另一優(yōu)選實施例，分離系統(tǒng)包括連接到流體傳導(dǎo)通道以提供通過所述流體傳 導(dǎo)通道的流體的流的泵。優(yōu)選地，緩沖液被泵送通過分離柱，緩沖液的種類取決于攜帶磁性 粒子的溶液，所述溶液也被稱為鐵磁流體。通常，優(yōu)選地，將相同的緩沖液用于鐵磁流體所 基于的和/或在其中穩(wěn)定的緩沖液。例如，可以將軟化水用于基于水的鐵磁流體。然而，可 以將鹽以及不同的穩(wěn)定劑加入到水中以用于制備緩沖液，但是，可以使用不同的有機溶劑 而非水，例如，己烷。
根據(jù)另一優(yōu)選實施例，分離系統(tǒng)包括連接到流體傳導(dǎo)通道用于注射磁性粒子的注 射閥，特別用于注射鐵磁流體。更優(yōu)選地，分離系統(tǒng)包括用于隔離流體流的優(yōu)選餾分的選擇 閥。更優(yōu)選地，分離系統(tǒng)包括在通過流體傳導(dǎo)通道之后篩選(screening)流體流的檢測器。根據(jù)另一優(yōu)選實施例，分離系統(tǒng)包括一個或多個部件，所述部件包括電流源、泵、 注射閥、分離閥、檢測器和流體貯存器中的至少一個，分離系統(tǒng)為芯片實驗室(LOC)設(shè)備， 也被稱為在片實驗室或被稱為“微全分析系統(tǒng)”(μ TAS)，其意味著將(多個)實驗室功能 集成在大小僅僅為幾毫米到幾平方厘米的基底材料或芯片上的設(shè)備。在本發(fā)明的情況中， 分離柱至少包括流體傳導(dǎo)通道以及一條或多條電流線，而分離系統(tǒng)包括至少一個分離柱， 并且優(yōu)選地包括一個或多個上述部件。本發(fā)明還涉及對流經(jīng)分離柱的流體傳導(dǎo)通道的流體中的磁性粒子進行分餾的方 法，所述方法包括以下步驟在流體傳導(dǎo)通道中提供至少一條電流線，以及通過生成梯度磁 場影響流體中的磁性粒子。磁場可以，例如，由外部磁體生成。根據(jù)優(yōu)選實施例，通過將電 流施加到至少一條電流線生成磁場。更優(yōu)選地，磁場隨時間變化。一個優(yōu)勢在于，通過使用 高頻磁性場流分餾(FFF)可以克服HGMS方法的問題。根據(jù)優(yōu)選實施例，將包括磁性粒子的流體的多個微滴，尤其是鐵磁流體，順序地注 射到流體傳導(dǎo)通道中。該實施例的優(yōu)勢在于多個微滴彼此空間相關(guān)地同時流過所述流體傳 導(dǎo)通道。根據(jù)另一優(yōu)選實施例，將包括磁性粒子的多個流體的微滴并行注射到多個分離柱 的流體傳導(dǎo)通道中。這有利地提高了通量，特別是在分離過程的開始，其中需要對大量的原 材料進行處理。根據(jù)另一優(yōu)選實施例，方法還包括弛豫步驟，其中，流體流暫時停止。在鐵磁流體 微滴被注射到流體傳導(dǎo)通道且施加場之后，在磁性粒子弛豫到圍繞線的準(zhǔn)平衡分布之前， 必須要離析(evolve) —些時間，如果流暫時停止，其具有較短的流體傳導(dǎo)通道或者具有增 加的平均流動速度是有利地。根據(jù)另一優(yōu)選實施例，根據(jù)要分離的磁性粒子的優(yōu)選餾分，對流體流的流動速度 進行調(diào)節(jié)。根據(jù)另一優(yōu)選實施例，方法還包括高濃縮(upconcentration)步驟，其中，增加了 在流體的分離餾分中的優(yōu)選的磁性粒子的濃度。從而，有利地增加了流體中磁性粒子的濃 度。技術(shù)人員認(rèn)識到磁性粒子分散在特定量的流體中，尤其是液態(tài)流體中。對于濃縮，可以 利用例如真空蒸發(fā)的不同技術(shù)。在優(yōu)選實施例中，濃縮步驟包括重復(fù)地循環(huán)所述流體通過 任何種類的分離柱并且特別地通過重復(fù)循環(huán)通過流體傳導(dǎo)通道。本發(fā)明還涉及制造分離柱的方法，包括以下步驟在基底材料之中或之上提供流體傳導(dǎo)通道以及在流體傳導(dǎo)通道中提供至少一條電流線。該制造方法有利地允許以可再產(chǎn)的方式將流體傳導(dǎo)通道制作為毛細(xì)管，并且其具有沿著流體傳導(dǎo)通道的長度的橫截面的高 水平的規(guī)律性，并且具有在一條或多條電流線與流體傳導(dǎo)通道壁之間的間隔的高水平的規(guī) 律性，并且進一步地，如果可能，具有在各個電流線之間的間隔的高水平的規(guī)律性。優(yōu)選地，將至少流體傳導(dǎo)通道和至少一條電流線生產(chǎn)為芯片實驗室(LOC)設(shè)備。 更優(yōu)選地，將分離柱的其他部件尤其是電流源、泵、注射閥、分離閥、檢測器以及流體貯存器 中的至少一個，集成在芯片實驗室設(shè)備中。因此，可以將整個分離柱有利地集成在芯片實驗 室設(shè)備中。有利地，標(biāo)準(zhǔn)芯片實驗室生產(chǎn)技術(shù)可以被用于以可再產(chǎn)以及低成本方式制造分 離柱。大多數(shù)LOC制作工藝的基礎(chǔ)是光刻，其最適于半導(dǎo)體制作。另外，可以使用玻璃蝕刻、 陶瓷蝕刻以及金屬蝕刻，沉積和焊接、PDMS(聚二甲基硅氧烷)處理(例如，軟光刻)、厚膜 和立體平板印刷術(shù)以及經(jīng)由電鍍、注射成型和壓紋的快速復(fù)制技術(shù)。一般說來，LOC制造涉 及基于光刻的微系統(tǒng)技術(shù)，以及納米技術(shù)和精密工程。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的分離柱的用于基于納米粒子的磁性響應(yīng)對磁性納米 粒子進行分餾的用途。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的分離柱的用于獲取用于磁性粒子成像(MPI)應(yīng)用的 示蹤物材料的用途。本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的分離柱的用于獲取用在磁性生物傳感器中的磁性粒 子測定的用途。從下面的說明書、結(jié)合以示例的方式進行說明的附圖，本發(fā)明的原理的這些以及 其他特點、特征以及優(yōu)勢將變得明顯。說明書僅用于示例的目的而非限制本發(fā)明的范圍。下 面所引用的圖涉及如下附圖。

圖1示意性地圖示說明了場流分餾的原理；圖2示意性地圖示說明了根據(jù)本發(fā)明的分離柱的第一實施例的流體傳導(dǎo)通道；圖3以三維圖表的形式圖示說明了梯度磁場的輪廓的分離柱的優(yōu)選實施例；圖4、圖5和圖6在圖表中圖示說明了相應(yīng)磁性粒子濃度的時間響應(yīng)；圖7示意性地圖示說明了根據(jù)本發(fā)明的分離系統(tǒng)的優(yōu)選實施例；圖8和圖9示意性地圖示說明了根據(jù)本發(fā)明的分離柱的第二實施例的流體傳導(dǎo)通 道；圖10示意性地圖示說明了根據(jù)圖2、圖8和圖9中的一個的流體傳導(dǎo)通道的優(yōu)選 實施例；圖11示意性地詳細(xì)圖示說明了圖10的實施例；圖12a和圖12b示意性地更詳細(xì)地圖示說明了圖10的實施例。雖然將參照優(yōu)選實施例并參照特定附圖對本發(fā)明進行描述，但是，本發(fā)明不局限 于此，而僅由權(quán)利要求限制。所描述的附圖僅僅是示意性的而非限制性的。為了說明性的 目的，一些元件的大小可能被放大，而不是按比例繪制。當(dāng)提到單數(shù)名詞時，使用不定冠詞或定冠詞，例如，“一”、“一個”、“該”，除非特別指 出，這包括多個這樣的名詞。另外，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語第一、第二、第三等僅僅用于區(qū)別類似元件，而 不是必須用于描述序列順序或時間順序。應(yīng)該理解，在適當(dāng)情況下，所使用的術(shù)語是可替換的，并且這里所描述的本發(fā)明的實施例能夠以其他順序而非這里所說明的順序進行操作。此外，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語頂部、底部、上面、下面等用于描述的目的，而不 是必須用于描述相對位置。應(yīng)該理解，在適當(dāng)情況下，所使用的術(shù)語是可替換的，并且這里 所描述的本發(fā)明的實施例能夠以其他取向而非這里所描述或圖示的取向進行操作。應(yīng)該注意，在本說明書和權(quán)利要求中使用的術(shù)語“包括”不應(yīng)該被理解為被限制于 此后列出的器件，其并不排除其他的元件或步驟。因此，表述“包括器件A和B的設(shè)備”的 范圍不應(yīng)該被限制為僅包括部件A和B的設(shè)備。其意味著關(guān)于本發(fā)明，設(shè)備的僅有的相關(guān) 部件為A和B。在圖1中，參照具有通道壁12的流體傳導(dǎo)通道10圖示說明了場流分餾(FFF)的 原理，其中，流體是流動的。拋物線形流輪廓P圖示說明了在流體傳導(dǎo)通道10內(nèi)的流速。 與流體傳導(dǎo)通道10的更中心區(qū)域相比，靠近通道壁12的流速相對較慢 ，所述流速由箭頭圖 示，箭頭的長度表示相應(yīng)流速。FFF為廣義的分離方法，其中，通過施加外部場30，流體的區(qū) 在流體傳導(dǎo)通道10的側(cè)面開始分層。根據(jù)場30和流體中的粒子A、B之間的相互作用，對 于每種流體，層厚度不同，所述層厚度由虛線圖示。例如，特定平均百分比，比如說90%的 磁性粒子A、B將位于虛線和流體傳導(dǎo)通道10的壁之間的層中。之后，流體由通過流體傳導(dǎo) 通道10的縱向流動而被移置。由于在靠近通道壁12處流速最低，根據(jù)其離通道壁12的距 離，包括粒子A、B的層差分地減速。在圖2中，示意性地描繪了根據(jù)本發(fā)明的分離柱的第一實施例的流體傳導(dǎo)通道 10。分離柱基于FFF原理并因此有利地對納米粒子再磁化的動態(tài)有選擇性。由插入到流體 傳導(dǎo)通道10中的電流線20生成振蕩或交流(AC)磁場30，所述電流線的長度11例如為一 米。該方法將HGMS和磁性FFF的優(yōu)勢相結(jié)合。有利地，電流線20也作為用于流體傳導(dǎo)通道10中的流體流的壁，從而使得圍繞電 流線20形成拋物線形流輪廓P。脈沖注射進入流體傳導(dǎo)通道10后，對于由電流線20生成 的場30具有不同動態(tài)磁性響應(yīng)的磁性粒子(未描述)由在圖1中示出的縱向流所取代。在這一配置中，由于具有其磁化的各向異性的限定強度的磁性粒子的磁化的較快 重新取向，可以實現(xiàn)這種磁性粒子的分離。多個磁性粒子之中的這些磁性粒子A、B(圖1) 被朝向電流線20吸引，即在較強的磁場30的方向，而具有其磁化的各向異性的不同強度 的磁性粒子需要較長的時間以將其磁化反轉(zhuǎn)。在這該時間間隔中，在尚未反轉(zhuǎn)其磁化的情 況下，這些磁性粒子受到梯度磁場30的排斥。在存在梯度AC磁場的情況下，當(dāng)包含磁性粒子的流體沿著流體傳導(dǎo)通道10流動 時，則具有其磁化的各向異性的限定強度的磁性粒子A、B(圖1)例如被朝向電流線20吸 弓丨，由此以比其他磁性粒子更低的速度流動。因此，根據(jù)磁性粒子磁化的各向異性的強度實 現(xiàn)了其的空間分離。這通常引起主要包括粒子A或B的餾分的洗脫時間的不同。從而，在 將磁性粒子注射到流體傳導(dǎo)通道10中之后，優(yōu)選地在不同時間點執(zhí)行不同餾分的收集。結(jié) 果，分離柱允許基于動態(tài)磁性響應(yīng)的磁性納米粒子的分餾。其通過生成MHz范圍的AC場有 效地解決了具有磁各向異性(例如，對于30nm磁芯直徑低于2000J/m3)的納米粒子。包括 磁性粒子的注射流體的微滴的大小在一毫升或高于一毫升的數(shù)量級，微滴優(yōu)選地由連續(xù)模 式注射，即一個微滴接著一個微滴?？蛇x地，可以使用多個并行流體傳導(dǎo)通道對大量的原 材料進行處理。
旨在使用位于流體傳導(dǎo)通道內(nèi)部的一條或多條電流線20。多條并行電流線將允許 更寬的流體傳導(dǎo)通道，從而可以有利地提高流體的通量。將結(jié)合圖3描述包括具有四條電流線20的流體傳導(dǎo)通道10的分離柱的優(yōu)選實施 例，該圖以三維圖表的形式示出了由四條電流線20生成的梯度磁場30的輪廓。以10_4 m 在軸61、62上示出了流體傳導(dǎo)通道10的橫截面的維度。軸60表示以毫特斯拉(mT)的磁 場30的場強。直徑為大約20 μ m的電流線20以相互距離60上m并且平行于通道壁地放 置于流體傳導(dǎo)通道10中。通過電流線20的每條的電流為例如0. 25A, 25kHz,以生成所描繪 的磁場30。
分別在圖4、圖5和圖6中，在橫軸40上相對于時間示出了相關(guān)磁性粒子濃度， 該時間是以秒為單位在縱軸43上示出的從將流體注射入流體傳導(dǎo)通道10到流體從其洗 脫所用的時間。流體傳導(dǎo)通道例如為大約Im長并且直徑為大約250毫米。也被稱為鐵磁 流體的包括磁性粒子的流體的脈沖注射被制成在流體傳導(dǎo)通道10的一端的緩沖液的多拋 物線流。如果沒有施加磁場，在流體傳導(dǎo)通道的另一端測得的相對于時間的相對磁性粒子 濃度所表示的洗脫輪廓將在一段空閑時間之后示出逐漸的衰變，如在圖4的圖表中以曲線 42示出的。然而，在施加梯度磁場之后，洗脫輪廓將被改變，這是由于那些足夠快以在例 如25kHz被有效再磁化的粒子將在電流線20附近的慢層中流動。圖4中的曲線41對應(yīng) 于具有K = 3000J/m3的磁各向異性的30nm的鐵氧化物粒子的洗脫。因此，單一分散尺寸 (size-monodispersed)的磁性粒子應(yīng)該具有取決于其各向異性的離散的不同流過時間 各向異性越小，流過時間越長。通過檢測器(參照圖7)可測量相對磁性粒子濃度，例如，針 對粒子尺寸的傳統(tǒng)UV-VIS檢測器、針對粒子的磁性大小的磁化率計、或者對流中的粒子的 MPI性能敏感的基于MPS (磁性粒子光譜儀)的檢測器。在上述情況中，將K = 3000J/m3的粒子與其余鐵磁流體分開將花費2到3分鐘。 在鐵磁流體微滴被注射到流體傳導(dǎo)通道中并且施加梯度磁場之后，在磁性粒子弛豫到在電 流線周圍的準(zhǔn)平衡分布之前，必須離析一些時間。因此，優(yōu)選地在鐵磁流體注射之后跟隨另 外的弛豫步驟，其中，在當(dāng)前示例中，流要被停止例如大約7秒鐘。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解流過時間主要與在流體傳導(dǎo)通道長度的平均流速相關(guān)。這 是若干不同參數(shù)中的一個，其可以有利地針對分餾效率優(yōu)化，即具有按照用于MPI的磁性 粒子的磁性屬性的最優(yōu)生成量。例如通過改變收集時間、電流頻率和/或電流幅度和/或 流速可以執(zhí)行具有不同動態(tài)磁性響應(yīng)(磁各向異性)的磁性粒子的分餾。與HGMS相比，可 以有利地將AC磁場的頻率提高到MHz的范圍并且由此可以更好地針對并高效地分餾具有 低磁各向異性(例如，< 2000J/m3)的粒子。在圖5的圖表中示出了兩個不同的洗脫輪廓，其分別對應(yīng)于曲線44中具有K = 1900J/m3的磁各向異性的粒子以及曲線45中具有K = 1500J/m3的磁各向異性的粒子。在圖6中，圖表中示出了以2MHz分餾的具有1800J/m3的各向異性的30nm納米粒 子的洗脫輪廓。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在曲線47和曲線46中圖示說明的流速減少三倍，引起分餾效率
提高三倍。在圖7中，示意性地描繪了根據(jù)本發(fā)明的分離系統(tǒng)的優(yōu)選實施例。分離系統(tǒng)包括 泵14以驅(qū)動連續(xù)緩沖液流過流體傳導(dǎo)通道10。流體傳導(dǎo)通道10可以，例如由玻璃、熔融 石英、PEEK(聚醚醚酮，也被稱為聚酮)或Radel-R(聚亞苯基砜，PPSU)。在流體傳導(dǎo)通道10內(nèi)部，布置了連接到高頻電流源31的一條或多條電流線20。注射閥15用于注射(優(yōu)選 地自動地)鐵磁流體。選擇閥16將磁性粒子的優(yōu)選餾分53從流體流隔離。剩下的流體被 傳導(dǎo)到再生器件52。檢測器51用于洗脫輪廓篩選。這是，例如，針對粒子尺寸的傳統(tǒng)的紫 外-可見光譜或紫外-可見分光光度法(UV/VIS)檢測器，針對磁性大小的磁化率計、或?qū)?流中的粒子的MPI性能敏感的基于MPS(磁性粒子光譜儀)的檢測器?？梢杂欣貙z測 器信號用作對于注射閥15和/或選擇閥16的反饋。所描繪的分離柱優(yōu)選地為芯片實驗室 (LOC)設(shè)備，流體傳導(dǎo)通道10、電流線20、電流源31、泵14、注射閥15、分離閥16以及流體 貯存器50、52、53中的至少一個被集成到L0C。分離柱的通量基本上取決于流體傳導(dǎo)通道10的維度。一次注射的鐵磁流體的體 積(例如，每微滴)將例如，以流體傳導(dǎo)通道10的總體積標(biāo)度。優(yōu)選地微滴大小為毫升或 大于毫升的量級，以連續(xù)模式，即一個微滴接一個微滴的方式進行操作。由于在流體傳導(dǎo)通 道10中同時可以有多個微滴，不過空間上移置，處理時間可以因此有利地被減小。大量原 材料可以有利地通過并行處理進行處理，其中優(yōu)選地使用多個并行流體傳導(dǎo)通道10。在圖8和圖9中，示意性地描繪了具有矩形通道壁12的流體傳導(dǎo)通道10的橫截 面。根據(jù)本發(fā)明，如示例性地示出的，流體傳導(dǎo)通道10的該第二實施例被布置為至少部分 在基底材料25之中或之上。流體傳導(dǎo)通道可以有利地以可再產(chǎn)方式被制造為毛細(xì)管，并且 沿著流體傳導(dǎo)通道10的長度，橫截面具有高水平的規(guī)則性。因此有利地提高了分離柱的分 餾效率?？梢杂欣厥褂玫幕變?yōu)選地為絕緣基底 ，諸如玻璃、硅、聚四氟乙烯或其他合適 的塑料材料。有利地，標(biāo)準(zhǔn)光刻技術(shù)可以用于以可再產(chǎn)和低成本的方式制造分離柱。流體 傳導(dǎo)通道10的寬度17大于其高度18，使得流體傳導(dǎo)通道10為平面布置。在圖8中，示出 了一個實施例，其中，四條電流線20與通道壁12相鄰布置，即在流體傳導(dǎo)通道10內(nèi)部。 電流線20優(yōu)選地被絕緣材料(未描述)覆蓋。所描述的實施例的電流線20布置在基底材 料25的第一層27上，基底材料25的第一層27可與基底材料25的第二層26進行組合，其 中，將流體傳導(dǎo)通道10提供為槽。根據(jù)圖9的實施例，也將流體傳導(dǎo)通道10提供為在基底材料25的第二層26中的 槽?；撞牧?5的第一層27形成流體傳導(dǎo)通道10的覆蓋壁，電流線20布置在覆蓋壁內(nèi) 部，而不與在流體傳導(dǎo)通道10內(nèi)部流動的流體相接觸。從而，有利地，用于電流線20的絕 緣覆蓋不是必須的。在圖10中，示意性地描繪了根據(jù)圖8或圖9中的一個的流體傳導(dǎo)通道10的實施 例，流體傳導(dǎo)通道10包括大量的彎13，其僅僅一部分被示例性地提供有附圖標(biāo)記。由于可 以將具有大約2米的長度的流體傳導(dǎo)通道10布置在僅有幾平方厘米的面積的基底(25，參 見圖8、圖9)之上或之內(nèi)，所以流體傳導(dǎo)通道10的回旋或迂回布置是有利的。連接19表示 流體傳導(dǎo)通道10的入口和出口。這些流體連接19優(yōu)選地通過將毛細(xì)管接附到基底25上 實現(xiàn)。在圖11、圖12a和圖12b中，更詳細(xì)地描繪了流體傳導(dǎo)通道10的通道壁12的回旋 結(jié)構(gòu)。圖11中具體為環(huán)繞的并以較大比例進行描繪，其中，示出了提供流體傳導(dǎo)通道10的 恒定橫截面的圓形的內(nèi)彎13a。在圖12a中，示出了在流體傳導(dǎo)通道10中具有電流線20的圖11的實施例。圖 12a中具體為環(huán)繞的并且在圖12b中以較大比例對其進行描繪，示出了在通道壁12之間延伸的五條電流線20。在右側(cè)，描繪了較大比例的橫截面的細(xì)節(jié)，其中，所述五條電流線20與 較長的通道壁12相鄰地布置。典型的流體傳導(dǎo)通道10的長度在幾十厘米到幾米的范圍內(nèi)，特別地對于氧化鐵 MPI納米粒子為0. 5m到2m，并且其隨著特定磁性材料以及要被分餾的粒子的大小而變化。 流體傳導(dǎo)通道10優(yōu)選地制造成迂回的形式以使所需的總表面最小化。流體傳導(dǎo)通道10 通常包括橫向地大約100 μ m到幾mm(17，參照圖8、圖9)的維度，并且縱向地大約10到 500μπι(18，參照圖8、圖9)的維度。典型值為橫向Imm且縱向60 μ m。這樣的流體傳導(dǎo)通 道10可以使用標(biāo)準(zhǔn)芯片實驗室技術(shù)在兩個基底層26、27 (參照圖8、圖9)之間制造，諸如使 用高縱橫比(high-aspect ratio)抗蝕劑，例如SU-8，通常使用的負(fù)性光致抗蝕劑。SU-8 是一種非常粘的聚合物，其可以有利地被碾成或擴展成從1毫米到2毫米范圍的厚度，并仍 然用標(biāo)準(zhǔn)掩模對準(zhǔn)器進行處理。其用于圖案化高縱橫比結(jié)構(gòu)。大比例形式的流體傳導(dǎo)通道 10還可以使用其他已知技術(shù)用于通道限定。一條或多條電流線20被與流體傳導(dǎo)通道10相 配。電流線20可以在流體傳導(dǎo)通道10 (圖8)內(nèi)部，即在內(nèi)通道壁12上，或者被埋入通道 壁(圖9)。在前一種情況，可以使用鈍化層將流體與電流線20進行隔離。電流線20的維 度的量級在高度上為μ m且寬度上為幾十μ m，特別是僅僅對于寬度情況。根據(jù)線的尺寸， 針對每條電流線的電流水平在IOmA到IA的量級，優(yōu)選地大約IOOmA到200mA，這樣的電流 線20將與低磁場相結(jié)合(即低于IOmT)生成高磁場梯度，在100T/m的量級甚至更高。應(yīng) 該對電流線20之間的距離進行選擇，使得在設(shè)備的寬度上總梯度被最大化。因此，設(shè)計方 面，電流線20之間的距離優(yōu)選地大約等于流體傳導(dǎo)通道10的高度的兩倍。
電流線20可以被施加到流體傳導(dǎo)通道10的兩側(cè)。在這種情況下，具有雙通道高 度(18，參照圖8、圖9)的對稱設(shè)計將是優(yōu)選的。可以有利地實施若干不同的設(shè)置，從并行電流線20到更復(fù)雜的電流線20的并 行——串行，其允許對分離柱的阻抗進行調(diào)諧用于高頻操作，即100kHz到IOMHz范圍，并 且降低總功耗。由于熱生成，分離柱的操作窗受到限制。優(yōu)選地通過監(jiān)控基底25上的專用 電阻器結(jié)構(gòu)的有效阻抗控制流體傳導(dǎo)通道10的溫度。在若干并行電流線20的情況下，有利 地可以將電流線20中的一條用作溫度傳感器?？梢栽诓僮髦薪柚谧匀换驈娭茖α?空 氣或液體)對分離設(shè)備進行冷卻。
權(quán)利要求
一種包括流體傳導(dǎo)通道(10)和至少一條電流線(20)的分離柱，所述電流線以如下方式布置在所述流體傳導(dǎo)通道中所述流體傳導(dǎo)通道中的磁性粒子(A、B)可受梯度磁場(30)影響。
2.一種包括流體傳導(dǎo)通道(10)和至少一條電流線(20)的分離柱，其中，所述至少一條 電流線(20)用于通過梯度磁場(30)影響所述流體傳導(dǎo)通道中的磁性粒子(A、B)，所述流 體傳導(dǎo)通道布置為至少部分在基底材料(25)之中或之上。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的分離柱，還包括一條或多條電流線(20)，所述分離柱為芯片 實驗室(LOC)設(shè)備。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱，其中，所述至少一條電流線(20)布置為與所述 流體傳導(dǎo)通道(10)內(nèi)部的通道壁(12)相間隔和/或與所述通道壁(12)相鄰，所述至少一 條電流線優(yōu)選地包括絕緣覆蓋。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱，其中，所述至少一條電流線(20)布置在通道壁(12)中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱，其中，在1條到大約100條之間的電流線布置在 所述流體傳導(dǎo)通道(10)中和/或在所述基底材料(25)之中或之上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱，其中，所述流體傳導(dǎo)通道(10)的長度(11)達到 大約3米，優(yōu)選地大約0. 5米到大約2米。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱，其中，所述流體傳導(dǎo)通道(10)包括至少一個彎(13)，所述流體傳導(dǎo)通道(10)優(yōu)選地為回旋的。
9.一種包括根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱的分離系統(tǒng)，其中，所述至少一條電流線 (20)連接到電流源(31)，使得通過所述電流線生成所述梯度磁場(30)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的分離系統(tǒng)，其中，所述磁場(30)隨時間變化。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的分離系統(tǒng)，其中，所述電流源(31)為交變電流(AC)源，使得 所生成的梯度磁場(30)為振蕩的。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的分離系統(tǒng)，其特征在于，所述分離柱包括多條電流線(20)， 施加到所述電流線中的至少兩條的電流的流動方向彼此相對。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的分離系統(tǒng)，其特征在于，所述分離柱包括多條電流線(20)， 施加于所述電流線中的至少兩條的交變電流(AC)相對于彼此具有相移。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的分離系統(tǒng)，還包括一個或多個部件，所述部件包括電流源(31)、泵(14)、注射閥(15)、分離閥(16)、檢測器(51)和流體貯存器(50,52,53)中的至少 一個，所述分離系統(tǒng)為芯片實驗室(LOC)設(shè)備。
15.一種對流過分離柱的流體傳導(dǎo)通道(10)的流體中的磁性粒子進行分餾的方法， 包括以下步驟在所述流體傳導(dǎo)通道中提供至少一條電流線(20)，以及通過生成梯度磁場 (30)影響所述流體中的所述磁性粒子。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，通過將電流施加到所述至少一條電流線(20) 生成所述磁場(30)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，所述磁場(30)隨時間改變。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，還包括弛豫步驟，其中，暫時停止流體流。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，根據(jù)要分離的磁性粒子的優(yōu)選餾分，調(diào)節(jié)流體流的流動速度。
20.一種制造分離柱的方法，包括以下步驟在基底材料(25)之中或之上提供流體傳 導(dǎo)通道(10)，和在所述流體傳導(dǎo)通道中提供至少一條電流線(20)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，將所述流體傳導(dǎo)通道(10)和/或所述至少一 條電流線(20)生產(chǎn)為芯片實驗室(LOC)設(shè)備。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱的用于基于所述納米粒子的磁性響應(yīng)來分餾磁 性納米粒子的用途。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的分離柱的用于獲取用于磁性粒子成像(MPI)應(yīng)用的示 蹤物材料和/或用于獲取用于磁性生物傳感器應(yīng)用的磁性粒子測定的用途。
全文摘要
提出了一種具有分離柱的分離系統(tǒng)以及一種分餾磁性粒子的方法，其優(yōu)選地使用場-流分餾，并允許在所施加磁場的寬的頻率和幅度范圍內(nèi)相對于其動態(tài)磁性響應(yīng)對磁性粒子進行更有效分餾，其尤其與磁性粒子成像(MPI)相關(guān)。
文檔編號B03C1/033GK101842162SQ200880113636
公開日2010年9月22日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月29日
發(fā)明者B·格萊希, D·馬爾科夫, H·M·B·伯芬, J·魏岑埃克 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司