專利名稱：除白細胞的過濾介質(zhì)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于從含白細胞的流體(例如全血制品或紅細胞濃縮物)除去白細胞的除白細胞過濾介質(zhì)，以及通過應(yīng)用該除白細胞過濾介質(zhì)除去白細胞的方法。
在輸血領(lǐng)域中，除了所謂的“全血輸血法”(它包括轉(zhuǎn)輸一種通過把抗凝劑添加至從供血者采集的血液中而獲得的全血制品)外，通常還進行所謂的“成分輸血法”，該方法包括從全血制品中分離受血者所需的血液成分，再轉(zhuǎn)輸該血液成分。按受血者所需的血液成分類別可將“成分輸血法”分成紅細胞轉(zhuǎn)輸、血小板轉(zhuǎn)輸、血漿轉(zhuǎn)輸?shù)?。?yīng)用于這些血液轉(zhuǎn)輸中的血液成分制品包括紅細胞制品、血小板制品、血漿制品等。近年來，已普遍采用一種所謂的“無白細胞輸血”，其中，轉(zhuǎn)輸一種除去作為雜質(zhì)含于其中的白細胞之后的血制品。這是因為，已發(fā)現(xiàn)主要由作為雜質(zhì)含于輸血時應(yīng)用的血制品中的白細胞引起伴隨輸血而發(fā)作的較輕副作用(例如頭痛、惡心、寒戰(zhàn)、非溶血性發(fā)熱反應(yīng)等)以及嚴重的副作用(例如異源抗原致敏、病毒感染、輸血后GVHD等，它們對受血者有嚴重影響)。
據(jù)說，若要防止較輕副作用(例如頭痛、惡心、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等)，除去血制品中的白細胞直至它們的殘余比率小于10-1～10-2就足夠了。還據(jù)說，若要防止嚴重的副作用(例如異源抗原致敏、病毒感染等)，除去白細胞直至它們的殘余比率小于10-4～10-6就足夠了。
從血制品中除去白細胞的方法大致分成兩種，即離心法(其中，通過利用血液成分間的比重差異用離心機分離和除去白細胞)，以及過濾法(其中，通過應(yīng)用由纖維材料或多孔性元件(例如具有互通空隙的多孔性材料)構(gòu)成的過濾介質(zhì)除去白細胞)。目前一直普遍應(yīng)用過濾法，因為它們具有這樣的優(yōu)勢例如優(yōu)異的除白細胞能力、容易操作、以及成本低。在過濾法中，一種通過應(yīng)用無紡布或具有互通空隙的多孔性材料作為過濾介質(zhì)粘附或吸附而除去白細胞的方法在目前被應(yīng)用最廣泛，這是因為它特別優(yōu)異的除白細胞能力。
至于通過應(yīng)用由纖維材料或多孔性材料構(gòu)成的上述過濾介質(zhì)除去白細胞的機制，人們認為主要是由于同過濾介質(zhì)表面接觸的白細胞被粘附或吸附在過濾介質(zhì)表面上而導致白細胞的除去。因此，已研究了將增大過濾介質(zhì)和白細胞之間的碰撞頻率(即減小過濾介質(zhì)的纖維直徑或孔徑或者增大過濾裝置中過濾介質(zhì)的填充密度)作為改善常規(guī)過濾介質(zhì)除白細胞能力的方法。但是，只通過應(yīng)用上述方法改善除白細胞的能力在具有高紅細胞含量的制品(例如全血制品或紅細胞制品)的情況下受到限制。也就是說，制品中所含高濃度的紅細胞與過濾介質(zhì)的接觸頻率和流體流通的阻力都隨白細胞與過濾介質(zhì)接觸頻率的增大而增大。因此，已存在這樣的問題，例如處理時間延長和由于紅細胞膜破裂而導致溶血。
另一方面，已進行了基于過濾介質(zhì)的表面化學性能的研究。JP-A-1/249063公開了一種具有親水、帶負電荷的表面的過濾介質(zhì)。WO87/05812公開了一種過濾介質(zhì)，它含非離子親水基和堿性含氮的官能團，并且所述堿性含氮的官能團的含量小于4.0wt％且不小于0.2wt％。然而，這些技術(shù)旨在保持除白細胞能力的同時改善血小板(已知是很粘的細胞)的通過速度，但幾乎未進一步改善除白細胞能力。公開于EP 0500472-A2中的技術(shù)，通過應(yīng)用具有正Z電位的過濾介質(zhì)除去紅細胞制品中的白細胞和血小板，不是旨在增大白細胞的去除率，而是為了增大血小板的去除率，同時保持紅細胞令人滿意的通過能力。JP-A-6/24782公開了一種過濾介質(zhì)，它含堿性官能團和非離子親水基，堿性官能團與非離子親水基的摩爾比小于6且不小于0.6，并且含密度小于0.1meq/m2且不小于5×10-5meq/m2的堿性官能團。但是，該過濾介質(zhì)對紅細胞的粘附?jīng)]有足夠的抑制作用，并且對除白細胞的能力幾乎沒作出穩(wěn)定的改善。
本發(fā)明的第一個目的是提供一種過濾介質(zhì)，它抑制紅細胞對它的粘附，對白細胞具有很高的親和力，具有特別高的除白細胞能力，能使含白細胞的流體令人滿意地流過，并且具有優(yōu)異的血液相容性。該過濾介質(zhì)至少在其表面上具有親水堿性基，該親水堿性基含至少一個非離子親水部分和至少一個堿性部分，其中，所述親水部分比所述堿性部分位于離親水堿性基末端更近處。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，上述第一個目的可通過應(yīng)用這種除白細胞過濾介質(zhì)來實現(xiàn)。
也就是說，本發(fā)明涉及一種用于從含白細胞的流體除去白細胞的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，該過濾介質(zhì)至少在其表面上具有親水堿性基，該親水堿性基含至少一個非離子親水部分和至少一個堿性部分，其中，所述親水部分比所述堿性部分位于離親水堿性基末端更近處。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種從含白細胞的流體(例如全血制品、紅細胞濃縮物等)很高效率地除去白細胞、同時抑制紅細胞的粘附的方法。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了，上述第二個目的可這樣實現(xiàn)應(yīng)用一個裝置，該裝置包括至少一個入口、一個過濾器(它包括適當?shù)靥幱谄渲械谋景l(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì))以及一個出口，于是通過入口引入含白細胞的流體，再通過出口回收已濾過所述過濾器的流體。
也就是說，本發(fā)明涉及一種從含白細胞的流體中除去白細胞的方法，該方法包括應(yīng)用一個裝置，該裝置包括至少1)一個入口，2)一個包括權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)的過濾器，以及3)一個出口，其中，該方法包括，通過入口引入含白細胞的流體，再通過出口回收已濾過所述過濾器的流體。


圖1是在血液濾過過濾介質(zhì)后拍攝的本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的電子顯微照片。
圖2是有大量紅細胞粘附在其上的過濾介質(zhì)的電子顯微照片，它是在血液濾過所述過濾介質(zhì)后拍攝的。
本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)包括構(gòu)成該過濾介質(zhì)的基料和在該基料表面上的親水堿性基，該親水堿性基的親水部分比堿性部分位于離親水堿性基末端更近處。本發(fā)明的過濾介質(zhì)包括具有這種結(jié)構(gòu)的任意介質(zhì)，只要它表面的親水堿性基在該親水堿性基末端的附近(末端區(qū))具有至少一個親水部分即可，即使該親水堿性基在除末端區(qū)以外的一個區(qū)域具有一個親水部分也可。用于本文的術(shù)語“在基料表面上包括親水堿性基”是指含一個或多個親水堿性基的單體或者含親水堿性基的聚合物已通過人們熟知的任意方法(例如通過共價鍵、離子鍵、物理吸附、包埋、降低沉淀物的溶解性等)引入構(gòu)成所述過濾介質(zhì)的基料表面上以便不被釋出，或者指形成所述過濾介質(zhì)的基料是由具有親水堿性基的聚合物(或大分子)材料構(gòu)成的，于是該親水堿性基可存在于所述基料的表面上。在這兩種情況下，本發(fā)明的過濾介質(zhì)都包括形成的過濾介質(zhì)。
此外，用于本文的術(shù)語“親水堿性基的末端區(qū)”指表示所述過濾介質(zhì)表面的化學結(jié)構(gòu)的式中距離比從保持親水堿性基的部分(下文也稱為“保持部分”)到堿性部分的距離(長度)更遠處的區(qū)域。這里，術(shù)語“保持部分”表示所述親水堿性基與構(gòu)成過濾介質(zhì)的基料接觸的部分。具體地說，例如，當通過共價鍵、離子鍵等將親水堿性基本身(借助于含一個或多個親水堿性基的單體或者含親水堿性基的聚合物)引到構(gòu)成過濾介質(zhì)的基料上時，親水堿性基被連接到該基料的部分就被稱為保持部分。當通過物理吸附(通過涂布等)將應(yīng)用含一個或多個親水堿性基的可聚合單體獲得的聚合物引到構(gòu)成所述過濾介質(zhì)的基料表面上時，該聚合物的主鏈就被稱為保持部分。當過濾介質(zhì)由具有親水堿性基側(cè)鏈的聚合物(或大分子)材料構(gòu)成時，側(cè)鏈與該聚合物(或大分子)材料的主鏈連接的部分就被稱為保持部分。
也就是說，本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)是一種在其表面有親水堿性基的過濾介質(zhì)，所述親水堿性基具有這樣的特定結(jié)構(gòu)，即至少一個親水部分位于一定的區(qū)域內(nèi)，在該區(qū)域處(當所述過濾介質(zhì)與血液接觸時)該親水部分比親水堿性基的堿性部分更容易與血細胞(例如含于血液中的紅細胞和白細胞)接觸。
意外地發(fā)現(xiàn)了如下現(xiàn)象通過將具有這種結(jié)構(gòu)特征的親水堿性基引到過濾介質(zhì)的表面，產(chǎn)生了對紅細胞粘附的抑制效果，并且獲得這種除白細胞過濾介質(zhì)，即它對白細胞有很高的親和力又不拖延血液處理時間。從示于圖1中的電子顯微照片將清楚可見，紅細胞幾乎未粘附到本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)上。
另一方面，當本發(fā)明人研究應(yīng)用表面獨立地具有親水部分和堿性部分但沒有本發(fā)明那樣的親水堿性基的過濾介質(zhì)[即具體是這種過濾介質(zhì)，它被涂有從具有二烷基氨基的可聚合單體獲得的聚合物以及從具有羥基的可聚合單體獲得的聚合物(含有高含量的具有二烷基氨基的可聚合單體單元)]過濾具有特別低的蛋白質(zhì)濃度的紅細胞濃縮物時，觀察到了這樣的現(xiàn)象，例如處理時間的延長和除白細胞能力的惡化。當通過電子顯微鏡觀察表現(xiàn)了這樣的現(xiàn)象的過濾介質(zhì)時，觀察到大量紅細胞粘附到該過濾介質(zhì)表面上(如圖2所示)。由于全血制品或紅細胞制品(例如紅細胞濃縮物)所含的紅細胞約為白細胞的1,000倍，所以推測被粘附到所述過濾介質(zhì)上的大量紅細胞堵塞了該過濾介質(zhì)的孔，于是拖延了處理時間。還推測，紅細胞還被粘附到白細胞當初應(yīng)被吸附的、該過濾介質(zhì)的吸附位點，所以除白細胞能力惡化了。還發(fā)現(xiàn)了下列現(xiàn)象當減少上述聚合物中二烷基氨基的含量時，可抑制紅細胞的粘附，不過，如預(yù)期那樣難于改善除白細胞的能力。
雖然，尚不明白為什么本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)表現(xiàn)上述很優(yōu)異的操作特性，但可推測它們可能表現(xiàn)如下機制。具有非離子親水部分(例如羥基、聚乙烯化氧鏈等)的材料傾向于抑制血細胞的粘附。另一方面，堿性部分能通過靜電作用吸附細胞(由于它們的正電荷)。據(jù)推測，紅細胞在堿性部分的粘附受到抑制，是由于將上述這樣的非離子親水部分置于親水堿性基的末端區(qū)，于是非離子親水部分可以比堿性部分與細胞接觸更頻繁。另一方面，由于白細胞的粘性比紅細胞的更大，并且體積也比紅細胞更大，所以它們受堿性部分的類似靜電吸引的作用。因此，推測白細胞被有效地、選擇性地吸附于堿性部分。
此外，本發(fā)明的表面有親水堿性基的過濾介質(zhì)似乎對白細胞有很高的親和力，并且對一旦被吸附在該過濾介質(zhì)上的白細胞的釋放具有抑制作用。這可從下列事實推測如果在一個實驗體系中(其中，幾乎不能引起紅細胞的粘附，即排除紅細胞的粘附的影響)將本發(fā)明的表面有親水堿性基的過濾介質(zhì)與表面有堿性基(例如二烷基氨基)的過濾介質(zhì)相比，雖然被引到該過濾介質(zhì)表面的親水堿性基的密度與被引到另一種過濾介質(zhì)表面的堿性基的密度大致相同，但本發(fā)明的表面有親水堿性基的過濾介質(zhì)比另一種明顯具有更高的除白細胞能力。
也就是說，見于本發(fā)明的、具有特定結(jié)構(gòu)的親水堿性基被引到過濾介質(zhì)的表面在防止紅細胞的粘附以及除白細胞能力的惡化和處理時間的延長(它們被認為是基于紅細胞的粘附)方面和在大為改善對白細胞的親和力方面很重要。
此外，在本發(fā)明的親水堿性基中，親水部分優(yōu)選位于該親水堿性基的最末端。這是由于，對紅細胞的粘附的抑制作用傾向于因親水部分位于所述親水堿性基的最末端而被增強。
發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)具有優(yōu)異的血液相容性。非離子親水部分(例如羥基)傾向于引起補體活化，但本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)幾乎不引起補體活化。此外，本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)具有很好的血液相容性以致它只吸附少量以因子VIII為代表的凝血因子，并且?guī)缀跷匆鹑苎饔谩?br> 用于本文的術(shù)語“非離子親水部分”指具有很難電離并為高度親水形態(tài)的結(jié)構(gòu)的部分。非離子親水部分的引入促進過濾介質(zhì)表面在該表面與血液接觸時的潤濕，從而有效地防止血液的單側(cè)流動。結(jié)果，過濾介質(zhì)中的血流面積增大了，于是，這樣的部分的引入還有助于增強所述過濾介質(zhì)的除白細胞能力。
本文稱為“非離子親水部分”的具體實例有羥基、酰胺基、醚基、硝基、亞硝基、亞砜基、磺?；⒘柞；⒍趿谆?、甲酰胺、氨磺酰、硫代酰胺、氰基、氰酸酯、硫氰酸酯、異硫氰酸酯等。這些實例中，特別優(yōu)選的是羥基、酰胺基和醚基(例如乙烯化氧重復(fù)單元數(shù)不多于10且不少于2的聚乙烯化氧鏈)，它們是化學穩(wěn)定的和高度親水性的。羥基是最優(yōu)選的。
用于本文的術(shù)語“堿性部分”指具有正電荷的部分。由于它的正電荷，堿性部分在生理條件下能通過靜電相互作用有效地吸附帶負電荷的白細胞，于是能改善對白細胞的親和力。
適用于本發(fā)明的堿性部分具體實例有仲氨基、叔氨基、季氨基(quaternary amino)，以及具有吡咯、吡唑、吡咯烷、哌啶等的骨架的含氮雜環(huán)基。這些實例中，仲氨基和叔氨基是優(yōu)選的，因為它們是化學穩(wěn)定的并且當應(yīng)用于醫(yī)藥時是很安全的。
用于本文的術(shù)語“親水堿性基”指一種官能團，它具有包括上述非離子親水部分和堿性部分的結(jié)構(gòu)。更具體地說，該術(shù)語指由下式(1)或(2)表示的官能團式(1) 式(2)
其中，R1含親水部分的結(jié)構(gòu)，R2和R3含親水部分的結(jié)構(gòu)，或者不含親水部分的結(jié)構(gòu)(例如烷基或氫)。
這些親水堿性基中，優(yōu)選的是單羥烷基氨基、二(羥烷基)氨基和三(羥烷基)氨基，它們是通過將至少一個羥基通過一個或多個碳原子連接到帶正電荷的氮原子上而形成的。此外，所述羥烷基氨基結(jié)構(gòu)中烷基部分的碳原子數(shù)優(yōu)選不多于10且不少于1，更優(yōu)選不多于5且不少于1。
對于將本發(fā)明的親水堿性基引到構(gòu)成所述過濾介質(zhì)的基料表面的方法沒有具體限制，可采用人們熟知的各種方法。該方法例如包括通過接枝法(例如輻射接枝或等離子體接枝)引入具有一個或多個親水堿性基的單體的方法，用具有親水堿性基的聚合物涂布的方法，以及將基料表面的活性基與化學物質(zhì)(例如具有一個或多個親水堿性基的單體或者具有親水堿性基的聚合物)反應(yīng)的方法。
可被用于所述接枝法或聚合物涂布法中、具有一個或多個親水堿性基的可聚合單體例如包括(甲基)丙烯酸衍生物，例如(甲基)丙烯酸N-單(羥烷基)氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二(羥烷基)氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N-單(羥烷基)氨基-2-羥丙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二(羥烷基)氨基-2-羥丙酯、(甲基)丙烯酸N-(甲氧基聚氧乙基)氨基乙酯、(甲基)丙烯酸N，N-二(甲氧基聚氧乙基)氨基乙酯等；苯乙烯衍生物，例如N-羥氨基苯乙烯等；以及乙烯基衍生物，例如N-(羥烷基)氨基乙烯等。在本說明書中，“(甲基)丙烯酸酯”這個詞表示丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，并且“(甲基)丙烯酸”這個詞表示丙烯酸或甲基丙烯酸。在上面列舉的單體中，(甲基)丙烯酸衍生物是優(yōu)選的，是由于它們的容易合成和優(yōu)異的可處理性。在(甲基)丙烯酸衍生物中，具有單(羥烷基)氨基或二(羥烷基)氨基的那些是更優(yōu)選的。
當構(gòu)成所述過濾介質(zhì)的基料表面通過應(yīng)用接枝法或聚合物涂布法改性時，可將不含親水堿性基的其它可聚合單體引到該表面。作為其它可聚合的單體，沒有特定的限制而可應(yīng)用任何可聚合的單體，不過，以(甲基)丙烯酸羥乙酯和(甲基)丙烯酸甲酯為代表的(甲基)丙烯酸衍生物是優(yōu)選的，是由于它們優(yōu)異的可處理性。
此外，當所述基料表面被通過應(yīng)用作為單體成分的至少一種具有一個或多個親水堿性基的可聚合單體與一種或多種其它可聚合單體而獲得的聚合物涂布時，任意共聚物(例如無規(guī)共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物等)都可用作該聚合物，不過，無規(guī)共聚物是優(yōu)選的，因為它的共聚反應(yīng)容易。雖然對于用來獲得上述共聚物的可聚合單體種類沒有具體限制，但從兩種或三種可聚合單體獲得的共聚物是優(yōu)選的，因為它的生產(chǎn)容易。
作為引入親水堿性基的另一種方法(該方法使得本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的基料表面具有所述基團)，值得一提的是這種方法將具有一個或多個親水堿性基的化學物質(zhì)(例如以二乙醇胺為代表的羥烷基胺)與表面具有活性基(例如環(huán)氧基、羧基、鹵化?；?的基料反應(yīng)而引入親水堿性基。當應(yīng)用表面上沒有這樣的活性基的基料時，可通過下列方法將活性基引到該基料表面通過應(yīng)用γ射線、電子射線等的輻射接枝而在所述基料表面引入具有活性基的單體[例如(甲基)丙烯酸縮水甘油酯或(甲基)丙烯酸]，或者通過應(yīng)用上面列舉的具有活性基的單體作為單體成分而合成聚合物，再用該聚合物涂布基料表面。
在上述各種方法中，接枝法和聚合物涂布法是優(yōu)選的，因為它們包括較容易的操作。尤其，聚合物涂布法是更優(yōu)選的引入法，是由于它的優(yōu)良的產(chǎn)率。
被引到本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)表面的親水堿性基的密度優(yōu)選小于1000μeq/m2且不小于0.1μeq/m2。當引入的親水堿性基密度小于0.1μeq/m2時，除白細胞能力就傾向于不良地惡化。另一方面，當密度大于1000μeq/m2時，成本就會增大。該密度更優(yōu)選小于100μeq/m2且不小于0.2μeq/m2，最優(yōu)選小于30μeq/m2且不小于0.5μeq/m2。
被引到本發(fā)明的過濾介質(zhì)表面的親水堿性基的密度可通過熟知的方法[例如X射線光電子能譜法(XPS)、俄歇電子能譜法(AES)、次級離子質(zhì)譜法(SIMS)、衰減全反射傅里葉變換紅外光譜法(ATR-FTIR)等]測定。還可以通過合適的方法從過濾介質(zhì)表面提取物質(zhì)，再通過人們熟知的方法[例如核磁共振波譜法(NMR)]測定含于提取的物質(zhì)中的親水堿性基。引入的親水堿性基的密度還可應(yīng)用酸堿滴定法或染料吸附法測定。在上述各種方法中，染料吸附法是優(yōu)選的，因為它包括容易的操作。涂料吸附法包括在所述親水堿性基的堿性部分上吸附具有負電荷的染料例如錐蟲藍(Trypan Blue)，再從吸附的染料量或由吸附引起的吸光度變化測定所述過濾介質(zhì)表面存在的親水堿性基的量。更具體地說，制備含錐蟲藍、pH約為6的水溶液(作為原始溶液)。然后，在室溫下通過用適量該原始溶液浸漬而將過濾介質(zhì)與原始溶液接觸16小時或更久。接著，應(yīng)用波長為578nm的可見光測定用原始溶液浸漬過濾介質(zhì)后的上清液的吸光度，再從原始溶液與上清液之間吸光度的差異計算每單位重量的過濾介質(zhì)或者過濾介質(zhì)的每單位表面積引入的親水堿性基的密度。
在應(yīng)用上述染料吸附法或任何其它各種方法計算每單位重量的過濾介質(zhì)引入的親水堿性基的密度，再將計算的值轉(zhuǎn)變成過濾介質(zhì)的每單位表面積引入的親水堿性基的密度時，可通過下列方法實現(xiàn)該轉(zhuǎn)變通過水銀注入法測定每單位重量過濾介質(zhì)的表面積，再將每單位重量的過濾介質(zhì)引入的親水堿性基的密度除以該測定的值。每單位重量的過濾介質(zhì)的表面積是通過按下列步驟的水銀注入法測定的首先，從被認為大致均勻的過濾介質(zhì)各部分取適量樣品，并測定該樣品的重量(W)。然后，將過濾介質(zhì)的樣品置于水銀孔率測定計(Shimadzu Corp.(日本)的Poresizer 9310 PC2A型或者操作特性與其相當?shù)难b置)中，在0.1～180psia的壓力范圍內(nèi)測定它的表面積(A)。通過下式(I)計算每單位重量過濾介質(zhì)的表面積每單位重量的表面積＝A/W(m2/g)(I)在該情況中，在過濾介質(zhì)的三個或更多個部分取樣，將分別得自這些樣品的表面積值的平均值作為每單位重量過濾介質(zhì)的表面積。
在本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的表面，堿性部分的數(shù)量與非離子親水部分的數(shù)量的比率優(yōu)選小于0.5且不小于0.01。當堿性部分的數(shù)量與親水部分的數(shù)量的比率小于0.01時，幾乎不可能達到充分的對除白細胞能力的改善效果。當堿性部分的數(shù)量與親水部分的數(shù)量的比率大于0.5時，粘附的紅細胞數(shù)就傾向于不良地增大。堿性部分的數(shù)量與親水部分的數(shù)量的比率更優(yōu)選小于0.3且不小于0.03。當非離子親水部分是聚乙烯化氧鏈時，將每條聚乙烯化氧鏈當作一個親水部分，不論乙烯化氧重復(fù)單元的數(shù)量或聚乙烯化氧鏈的長度是多少。
作為構(gòu)成本發(fā)明的過濾介質(zhì)的基料，可提及通過熔體噴射法、瞬時紡絲法、造紙法等生產(chǎn)的無紡布，以及纖維制品(例如紙、紡織品、針織品等)，具有互通孔的多孔性材料(海綿狀結(jié)構(gòu))，多孔性膜等。在這些材料中，無紡布和多孔性材料是優(yōu)選的，因為它們具有能有效地除去白細胞的結(jié)構(gòu)。
當構(gòu)成所述過濾介質(zhì)的基料是由纖維制作時，則起始纖維包括合成纖維，例如聚酰胺、聚酯、聚丙烯腈、聚三氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等；再生纖維和純化纖維，例如纖維素等；半合成纖維，例如乙酸纖維素等；天然纖維，例如大麻、棉、蠶絲等；以及無機纖維，例如玻璃纖維。在這些纖維中，合成纖維(例如聚酯、聚丙烯、聚乙烯等)以及再生纖維和純化纖維(例如纖維素等)是優(yōu)選的，是由于它們?nèi)菀咨a(chǎn)和容易處理。
此外，當將該纖維制成基料時，該基料可以是一種包括具有大致均一的纖維直徑的纖維的基料，或者是一種包括兩種或更多種具有不同纖維直徑的纖維的混合物的基料，例如WO97/23266中公開的基料。
所述纖維的平均纖維直徑優(yōu)選小于3.0μm且不小于0.01μm。當平均纖維直徑小于0.01μm時，該纖維的機械強度就不合乎要求地低，以致幾乎不能穩(wěn)定地生產(chǎn)過濾介質(zhì)。當平均纖維直徑為3.0μm或更大時，過濾介質(zhì)和白細胞之間的碰撞頻率就不合乎要求地低，就不大可能產(chǎn)生本發(fā)明的效果。平均纖維直徑更優(yōu)選小于2.0μm且不小于0.1μm。這里所指的纖維的平均纖維直徑是通過下列方法測定的從所述除白細胞過濾介質(zhì)或構(gòu)成所述過濾器的纖維基料選定被認為大致均勻的部分作為樣品，通過應(yīng)用掃描電鏡等對該樣品照相。在取樣時，將所述過濾介質(zhì)或基料劃分成約0.5平方厘米的區(qū)，隨機選擇六個區(qū)作為樣品。在2,000或更大的放大倍數(shù)下對每個選定的區(qū)的三個或更多個、優(yōu)選五個或更多個部分照相。將一塊方格式透明板(在其縱向和橫向畫有大約0.1mm～10mm固定間距的線)置于每張照片上。對于某纖維來說，在垂直線和水平線的交叉點(即格點)，測定與該纖維軸垂直方向的纖維寬度作為該纖維直徑。對50或更多條纖維、優(yōu)選對100或更多條纖維進行測定而取平均值，將它定義為平均纖維直徑。但是，省去例如在下列情況下獲得的數(shù)據(jù)當很多纖維相互重疊時的情況，此時不能測定交叉點處該纖維的寬度，因為其它纖維妨礙對所述纖維的觀測；以及很多纖維因熔融等而形成一條粗纖維的情況。
當構(gòu)成所述過濾介質(zhì)的基料是多孔性材料或多孔性膜時，它的原料包括聚丙烯腈、聚砜、纖維素、乙酸纖維素、聚乙烯醇縮甲醛、聚酯、聚(甲基)丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯等。該多孔性材料或多孔性膜的平均孔徑優(yōu)選小于30μm且不小于1μm。如果平均孔徑小于1μm，處理時間就會因紅細胞的通過受阻而易于被不合乎要求地延長。如果平均孔徑大于30μm，所述過濾介質(zhì)與白細胞之間的碰撞頻率就會不合乎要求地降低，就不大可能產(chǎn)生本發(fā)明的效果。該平均孔徑優(yōu)選小于15μm且不小于5μm。這里所指的平均孔徑是通過水銀注入法測定的值。詳細地說，如果將在0.1psia的水銀注入壓力下注入的水銀量定為0％，并將在180psia的水銀注入壓力下注入的水銀量定為100％，就將平均孔徑定義為相應(yīng)于注入的水銀量為50％時的水銀注入壓力的孔徑。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種從含白細胞的流體(例如全血制品、紅細胞濃縮物等)以很高效率除去白細胞、同時抑制紅細胞的粘附的方法。本發(fā)明人認真地研究了、繼而發(fā)現(xiàn)了上述第二個目的可這樣實現(xiàn)應(yīng)用通過往一個容器(該容器具有至少一個入口和一個出口)中適當?shù)匮b填本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)而得的裝置來過濾所述含白細胞的流體，再回收過濾后的流體。
有待通過應(yīng)用裝填了本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的裝置過濾的含白細胞流體包括全血制品、紅細胞濃縮物、血小板濃縮物等。通過應(yīng)用裝填了本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的裝置來過濾這種含白細胞的流體，可有效地除去白細胞，另外還可在含濃度為1×109個/mL或更多的紅細胞的紅細胞制品(例如全血制品或紅細胞濃縮物)情況下獲得令人滿意的結(jié)果(包括抑制紅細胞的粘附)。
當應(yīng)用裝填了本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的裝置來過濾紅細胞制品中血漿蛋白質(zhì)濃度為25g/L或更小、特別是10g/L或更小的紅細胞濃縮物時，尤其表現(xiàn)出對紅細胞的粘附的顯著抑制效果。
當在醫(yī)院里應(yīng)用裝填了本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的裝置在床邊輸血的同時除白細胞時，優(yōu)選在小于15g/min且不小于1g/min的速度下過濾含白細胞的流體。另一方面，當應(yīng)用裝填了本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的裝置除去供血液中心等輸血用的血制品中的白細胞時，優(yōu)選在小于50g/min且不小于15g/min的速度下過濾該含白細胞的流體。
此外，在自身免疫病等的體外循環(huán)療法中，可應(yīng)用裝填了本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)的裝置除去白細胞。
如前所述，本發(fā)明的除白細胞過濾介質(zhì)對白細胞具有很高的親和力并且還具有對紅細胞的粘附的抑制作用，所以它能實現(xiàn)較高的除白細胞能力和令人滿意的血液流動性。此外，由于該過濾介質(zhì)具有很優(yōu)異的血液相容性，所以可保障作為供醫(yī)用的材料理想的安全性。
現(xiàn)參照如下實施例更詳細闡述本發(fā)明，但不能認為這些實施例限制本發(fā)明的范圍。實施例1將甲基丙烯酸縮水甘油酯加到甲苯(純度為99％(GC)，由WakoPure Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))中至濃度為1mol/L，往形成的溶液中緩慢地滴加二乙醇胺至濃度為1.1mol/L，以便不引起生熱，使總體積為500ml。往其中添加作為阻聚劑的氫醌單甲基醚(MEHQ)至濃度為0.005mol/L，在60℃下反應(yīng)6小時。完成反應(yīng)后，通過真空蒸餾、分餾萃取、液相色譜等純化該反應(yīng)液。于是，合成出具有一個羥乙基氨基(親水堿性基)的甲基丙烯酸N，N-二(羥乙基)氨基-2-羥丙酯(在下文被稱為“GA”)。
然后，在乙醇(特級)中，通過常規(guī)溶液自由基聚合從上述GA和甲基丙烯酸2-羥乙酯(在下文被稱為“HEMA”)合成聚合物。至于聚合條件，將乙醇中的單體濃度調(diào)節(jié)到1mol/L，添加作為聚合引發(fā)劑的V-65(由Wako Pure Chemical Industries，Ltd.生產(chǎn))至濃度為0.01mol/L，在50℃下的氮中進行聚合達4.5小時。完成聚合后，將該反應(yīng)液滴加到蒸餾水中使聚合物沉淀，再將該聚合物凍干。通過酸堿滴定測定所得聚合物的GA含量，發(fā)現(xiàn)該聚合物約含5mol％的GA單元(在下文稱該聚合物為“HGA-5”)。
將通過熔體噴射法生產(chǎn)的平均纖維直徑分別為約1.8μm和約1.2μm的聚酯無紡布裝填入一個容器，該容器具有一個血液入口和一個血液出口，還具有67mm×67mm的有效過濾截面積，于是裝填密度可能約為0.20g/cm3。將平均纖維直徑約為1.8μm的無紡布放在血液入口側(cè)至厚度約為1.5mm，在該無紡布下面，放置平均纖維直徑約為1.2μm的無紡布至厚度約為3.0mm。在該容器中注入濃度為0.1wt％的HGA-5聚合物乙醇溶液，讓它靜置1分鐘。然后，用氮氣吹去多余的溶液，在45℃的真空中干燥該容器達16小時而制成一個過濾裝置。制作的該過濾裝置中的除白細胞過濾介質(zhì)表面具有平均引入密度為1.7μeq/m2的親水堿性基。
在離心456ml全血而除去血漿和血沉棕黃層后[所述全血是通過將56ml作為抗凝劑的CPD溶液(成分檸檬酸鈉26.3g/L，檸檬酸3.27g/L，葡萄糖23.20g/L，二水合磷酸二氫鈉2.51g/L)添加到400mL血液中而制備的]，將95mL作為紅細胞保存液的MAP溶液(成分檸檬酸鈉1.50g/L，檸檬酸0.20g/L，葡萄糖7.21g/L，二水合磷酸二氫鈉0.94g/L，氯化鈉4.97g/L，腺嘌呤0.14g/L，甘露糖醇14.57g/L)添加到該殘液中而制備紅細胞濃縮物(血細胞比容約為64％，血漿蛋白質(zhì)濃度約為4g/L)，將它在4℃下保存10天。此后，為了除去含于該紅細胞濃縮物中的微量聚集體，應(yīng)用通過如下方法獲得的過濾器將它過濾，即通過在一個有效過濾截面積為67mm×67mm的容器內(nèi)從血液入口側(cè)至血液出口側(cè)放置平均纖維直徑約為33μm的無紡布和平均纖維直徑約為12μm的無紡布分別至約1.2mm和約2.3mm的厚度，以致裝填密度約為0.25g/cm3。
將325g不含微量聚集體的紅細胞濃縮物靜置而調(diào)節(jié)到24℃的室溫下后，將該濃縮物在1m的高差處濾過涂有HGA-5的過濾器。在開始過濾前，將過濾器通過一條血液管線與含所述紅細胞濃縮物的血袋連接，然后用手擠壓血袋將血液注入過濾器。在這樣使過濾器填充了血液后，進行過濾直至排空袋中的血液，回收過濾后的血液。在該情況下，將過濾時間定義為血液開始從過濾器的出口流出后排空袋中的血液所需的時間。
測定過濾前紅細胞濃縮物(在下文被稱為過濾前的流體)中的和回收的紅細胞濃縮物(在下文被稱為回收的流體)中的白細胞濃度，過濾前流體的體積和回收的流體的體積，并按下式(II)計算除白細胞的能力除白細胞的能力＝-Log{(回收的流體中白細胞濃度×回收的流體體積)/(過濾前的流體中白細胞濃度×過濾前的流體體積)}(II)過濾前的流體體積和回收的流體體積，是通過將各自的重量除以血制品的比重(1.075)所得的值而求得的。過濾前的流體中白細胞濃度是通過這樣測定的在過濾前用Türk溶液將該流體稀釋10倍，將形成的稀釋液傾入Bürker-Türk型血細胞計數(shù)器，在光學顯微鏡下計數(shù)白細胞?；厥盏牧黧w中白細胞濃度是通過下列方法測定的。用Leukoplate溶液(由SOBIODA制備)將回收的流體稀釋5倍。充分混合稀釋后的溶液，然后在室溫下讓它靜置6～10分鐘。在2,750×g下將該稀釋后的溶液離心6分鐘，除去上清液，調(diào)節(jié)殘余物的重量至1.02g。充分混合這樣獲得的樣品流體，再將它傾入Nageotte型血細胞計數(shù)器，并且在光學顯微鏡下進行白細胞計數(shù)從而測定白細胞濃度。
結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了過濾時間是10.4分鐘，除白細胞的能力是4.45。用生理鹽水充分洗滌過濾了血液后的過濾介質(zhì)，用0.2％戊二醛固定，然后凍干。通過掃描電子顯微鏡觀察過濾了血液后這樣處理過的過濾介質(zhì)，發(fā)現(xiàn)幾乎沒有紅細胞粘附在其上。實施例2重復(fù)了實施例1的方法，不同的是通過與實施例1中相同的合成方法獲得了大約含25mol％GA單元的聚合物(在下文被稱為“HGA-25”)，并且通過與實施例1中相同的方法用HGA-25涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的親水堿性基的平均密度是7.3μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是10.2分鐘，除白細胞的能力是5.24。過濾了血液后的過濾介質(zhì)上幾乎未粘附紅細胞。實施例3重復(fù)了實施例1的方法，不同的是通過與實施例1中相同的合成方法獲得了大約含40mol％GA單元的聚合物(在下文被稱為“HGA-40”)，并且通過與實施例1中相同的方法用HGA-40涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的親水堿性基的平均密度是10.6μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是10.9分鐘，除白細胞的能力是5.12。過濾了血液后的過濾介質(zhì)上幾乎未粘附紅細胞。實施例4重復(fù)了實施例1的方法，不同的是通過與實施例1中相同的合成方法獲得了大約含70mol％GA單元的聚合物(在下文被稱為“HGA-70”)，并且通過與實施例1中相同的方法用HGA-70涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的親水堿性基的平均密度是15.4μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是11.5分鐘，除白細胞能力是4.93。過濾了血液后的過濾介質(zhì)上幾乎未粘附紅細胞。對比例1通過與實施例1中相同的聚合法從甲基丙烯酸N，N-二乙氨基乙酯(在下文被稱為“DE”)和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的DE含量約為5mol％(在下文稱該聚合物為“HDE-5”)。重復(fù)了實施例1的方法，不同的是用該聚合物通過與實施例1中相同的方法涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的堿性基(二乙氨基)的平均密度是1.8μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是11.3分鐘，除白細胞的能力是3.41。過濾了血液后的過濾介質(zhì)上幾乎未粘附紅細胞。對比例2重復(fù)了實施例1的方法，不同的是通過與對比例1中相同的聚合法獲得了大約含25mol％DE單元的聚合物(在下文被稱為“HDE-25”)，并且通過與實施例1中相同的方法用HDE-25涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的堿性基的平均密度是8.1μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是35.7分鐘，除白細胞能力是2.84。觀察到紅細胞粘附在過濾了血液后的過濾介質(zhì)上。對比例3重復(fù)了實施例1的方法，不同的是通過與對比例1中相同的聚合法獲得了大約含40mol％DE單元的聚合物(在下文被稱為“HDE-40”)，并且通過與實施例1中相同的方法用HDE-40涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的堿性基的平均密度是12.3μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是62.3分鐘，除白細胞能力是2.90。觀察到大量紅細胞粘附在過濾了血液后的過濾介質(zhì)上。對比例4通過與實施例1中相同的聚合法從甲基丙烯酸N，N-二乙氨基-2-羥丙酯(在下文被稱為“DP”)和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的DP含量約為40mol％(在下文稱該聚合物為“HDP-40”)。重復(fù)了實施例1的方法，只是用該聚合物通過與實施例1中相同的方法涂布過濾器。這樣，以12.0μeq/m2的平均引入密度將末端沒有親水部分的親水堿性基引到過濾介質(zhì)的表面上。過濾所述血液所需的時間是54.5分鐘，除白細胞的能力是2.73。觀察到大量紅細胞粘附在過濾了血液后的過濾介質(zhì)上。對比例5通過與實施例1相同的過濾器(不同的是未用聚合物涂布它)，按與實施例1中相同的方法過濾同樣的紅細胞濃縮物。結(jié)果，血液過濾時間是12.2分鐘，除白細胞的能力是3.23。過濾了血液后的過濾介質(zhì)上幾乎未粘附紅細胞。
表1歸納了在實施例1～4和對比例1～5中獲得的結(jié)果。
表1
實施例5通過與實施例1中關(guān)于GA合成的相同方法從甲基丙烯酸縮水甘油酯和N-甲基-N-羥乙胺合成了甲基丙烯酸N-甲基-N-羥乙基氨基-2-羥丙酯(在下文被稱為“GM”)。
通過與實施例1中相同的聚合法從GM和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的GM含量約為25mol％(在下文稱該聚合物為“HGMA-25”)。重復(fù)了實施例1的方法，只是用該聚合物通過與實施例1中相同的方法涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的親水堿性基(N-甲基-N-羥乙基氨基)的平均密度是7.7μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是11.8分鐘，除白細胞能力是4.54。過濾了血液后的過濾介質(zhì)上幾乎未粘附紅細胞。實施例6通過與實施例1中相同的聚合法從GA、HEMA和甲基丙烯酸甲酯(在下文被稱為“MMA”)合成了聚合物。通過酸堿滴定、核磁共振波譜法(NMR)和元素分析測知，所得聚合物的GA含量約為20mol％，HEMA和MMA含量均為約40mol％(在下文稱該聚合物為“HMGA-20”)。重復(fù)了實施例1的方法，只是用該聚合物通過與實施例1中相同的方法涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的親水堿性基的平均密度是6.5μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是13.4分鐘，除白細胞能力是4.87。過濾了血液后的過濾介質(zhì)幾乎未粘附紅細胞。實施例7在冷卻下往三甘醇單甲基醚于吡啶中的溶液(其濃度已被調(diào)節(jié)到0.1mol/L)中緩慢地添加亞硫酰氯至0.13mol/L的濃度，在室溫下攪拌形成的混合物約1小時。在冷卻下往其中添加水和稀硫酸而分解過量的亞硫酰氯，然后用氯仿萃取反應(yīng)產(chǎn)物。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌萃取液，然后減壓蒸餾。這樣，合成了通過用氯原子替換末端羥基而形成的化合物。將N-甲基烯丙胺(0.1mol)溶于50ml無水乙醇，冷卻形成的溶液，再往其中添加上述氯代化合物(0.1mol)，攪拌30分鐘而合成具有乙烯化氧鏈(作為親水部分)和氨基(作為堿性部分)的可聚合單體(在下文稱該單體為“EA”)。
通過與實施例1中相同的聚合法從EA和HEMA合成了聚合物。所得聚合物的EA含量約為25mol％(在下文稱該聚合物為“HEA-25”)。重復(fù)了實施例1的方法，只是用該聚合物通過與實施例1中相同的方法涂布過濾器。引到過濾介質(zhì)表面上的親水堿性基的平均密度是6.3μeq/m2，過濾所述血液所需的時間是12.1分鐘，除白細胞能力是4.07。過濾了血液后的過濾介質(zhì)幾乎未粘附紅細胞。實施例8將平均纖維直徑為1.2μm的聚酯無紡布(5g)浸入含6mL甲基丙烯酸的10％叔丁醇水溶液(300mL)中。用約為1kGy的γ射線輻射該樣品溶液使甲基丙烯酸接枝聚合到無紡布表面上。在室溫和振蕩下用甲醇洗滌用γ射線輻射后的無紡布達10分鐘，然后用40℃的溫水在振蕩下洗滌2小時。在40℃真空下干燥該經(jīng)歷了接枝聚合的無紡布達16小時，再將它浸入含濃度為0.02mol/L三乙醇胺的氯仿溶液。往其中添加硫酸，在回流下加熱形成的混合物述6小時。通過上述方法，引起了無紡布表面的羧基與三乙醇胺的羥基之間的酯化作用而制備表面上具有親水堿性基(二(羥乙基)氨基)的除白細胞過濾介質(zhì)。引到過濾介質(zhì)表面上的親水堿性基密度是6.9μeq/m2。
將獲得的過濾介質(zhì)裝填入有效過濾截面積為67mm×67mm的容器，以約0.20g/cm3的裝填密度裝填至3.0mm厚。在該過濾介質(zhì)上，將平均纖維直徑約為1.8μm未經(jīng)歷接枝聚合的無紡布填入該容器至1.5mm厚而制成過濾裝置。
應(yīng)用該過濾裝置，通過與實施例1中相同的方法過濾同樣的紅細胞濃縮物，發(fā)現(xiàn)過濾血液所需的時間是12.3分鐘，除白細胞能力是4.39。過濾了血液后的過濾介質(zhì)幾乎未粘附紅細胞。實施例9以0.24g/cm3的裝填密度將平均纖維直徑分別為1.8μm和1.2μm的與實施例1中相同的聚酯無紡布裝填入有效過濾截面積為67mm×67mm的容器。將平均纖維直徑為1.8μm的無紡布放在血液入口側(cè)至厚度約為0.5mm，在該無紡布下面，放置平均纖維直徑為1.2μm的無紡布至厚度約4.7mm。在該容器中注入HGA-25聚合物的0.5wt％乙醇溶液，再讓它靜置1分鐘。然后，用氮氣吹去多余的溶液，在45℃的真空中干燥該容器達16小時而制成一個過濾裝置。這樣制作的過濾裝置中的除白細胞過濾介質(zhì)表面具有平均引入密度為16.8μeq/m2的親水堿性基。
通過與實施例1中相同的方法除去采集血液后含于在室溫下保存了16小時的含CPD的新鮮人全血(血細胞比容為39％)中的微量聚集體。然后，應(yīng)用制作的該過濾裝置以0.7m的高差過濾515g人全血。恰在開始過濾前含CPD的新鮮人全血的溫度是25℃。除了血液過濾時間和除白細胞能力外還測定了活化補體C3a的濃度和作為凝血因子的因子VIII的量。
結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了過濾時間是19.6分鐘，除白細胞能力是4.18?；厥盏牧黧w中C3a的濃度和因子VIII的量與過濾前的流體中相同。對比例6應(yīng)用與實施例9中相同的過濾裝置(但它是通過用0.5wt％HDE-25聚合物的乙醇溶液涂布而獲得的)，通過與實施例9中相同的方法過濾含CPD的新鮮人全血。引到該過濾介質(zhì)表面上的堿性基的平均密度是18.6μeq/m2。
結(jié)果，過濾時間是24.5分鐘，除白細胞能力是3.73。與過濾前的流體相比，回收的流體中C3a的濃度大約增加了一倍，因子VIII的量大約減少了30％。
權(quán)利要求
1.一種用于從含白細胞的流體除去白細胞的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述過濾介質(zhì)至少在其表面具有親水堿性基，該親水堿性基含至少一個非離子親水部分和至少一個堿性部分，其中，所述親水部分比所述堿性部分位于離親水堿性基末端更近處。
2.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述親水部分位于所述親水堿性基最末端。
3.權(quán)利要求1或2的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述親水部分是羥基。
4.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述堿性部分是仲氨基和/或叔氨基。
5.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述親水堿性基是羥烷基氨基。
6.權(quán)利要求5的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述羥烷基氨基的烷基部分碳原子數(shù)不多于10且不少于1。
7.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，它具有被引到該過濾介質(zhì)表面、含一個或多個親水堿性基的可聚合單體。
8.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，它具有被引到該過濾介質(zhì)表面、包括可聚合單體的單元的聚合物，所述可聚合單體具有一個或多個親水堿性基。
9.權(quán)利要求8的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述聚合物是含一個或多個親水堿性基的可聚合單體與不含親水堿性基的一種或多種其它可聚合單體的共聚物。
10.權(quán)利要求7～9任一項的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，含一個或多個親水堿性基的可聚合單體是(甲基)丙烯酸衍生物。
11.權(quán)利要求7或8的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，具有一個或多個親水堿性基的可聚合單體或者包括具有一個或多個親水堿性基的可聚合單體的單元的聚合物是通過接枝法和/或涂布法引入的。
12.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，它具有親水堿性基，該親水堿性基是通過將含該親水堿性基的化學物質(zhì)結(jié)合到構(gòu)成該過濾介質(zhì)的基料的表面上的活性基上而被引入過濾介質(zhì)表面上的。
13.權(quán)利要求12的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述含親水堿性基的化學物質(zhì)是羥烷基胺。
14.權(quán)利要求12的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述活性基是選自下組的至少一種環(huán)氧基、羧基和鹵化?；?。
15.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，每單位表面積引入的親水堿性基的密度小于1000μeq/m2且不小于0.1μeq/m2。
16.權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)，其中，所述堿性部分數(shù)與所述親水部分數(shù)的比率小于0.5且不小于0.01。
17.一種從含白細胞的流體中除去白細胞的方法，該方法包括應(yīng)用一個裝置，該裝置包括至少1)一個入口，2)一個盛有權(quán)利要求1的除白細胞過濾介質(zhì)的過濾器，以及3)一個出口，通過入口引入含白細胞的流體，以及通過出口回收已濾過所述過濾器的流體。
18.權(quán)利要求17的除去白細胞的方法，其中，所述含白細胞的流體是含濃度為1×109個細胞/mL或更大的紅細胞的紅細胞制品。
19.權(quán)利要求18的除去白細胞的方法，其中，所述紅細胞制品是紅細胞濃縮物。
20.權(quán)利要求19的除去白細胞的方法，其中，所述紅細胞濃縮物的血漿蛋白質(zhì)濃度為25g/L或更小。
全文摘要
用于從含白細胞的流體除去白細胞的除白細胞過濾物質(zhì),它至少在其表面具有親水堿性基,該親水堿性基含一個非離子親水部分和一個堿性部分,所述親水部分比所述堿性部分位于離親水堿性基末端更近處。
文檔編號B01D39/16GK1268893SQ98808613
公開日2000年10月4日 申請日期1998年8月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月28日
發(fā)明者福田達也, 稻摩德生 申請人:旭醫(yī)學株式會社