專利名稱：α-腎上腺素能受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型2-取代-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物，為α-腎上腺素能受體拮抗劑。
自主神經(jīng)系統(tǒng)分成膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)。腎上腺能神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)介質(zhì)一去甲腎上腺素是通過(guò)在感受器官或在神經(jīng)末梢與受體(腎上腺素能受體)相互作用來(lái)發(fā)揮作用的。腎上腺素能受體主要有兩種類型α型和β型，基于該受體對(duì)于一系列興奮劑和拮抗劑的選擇性，該腎上腺素能受體又可分成α1和α2亞型。
目前，大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持下列觀點(diǎn)，即α2亞型是一種不均一的腎上腺素能受體類(綜述可見Timmermans and Van Zwieten，J.Med.Chem.，25，1389(1982))。使用6-氯-9-(3-甲基-2-丁烯基氧基)-3-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因(SK & F 104078)的實(shí)驗(yàn)證明經(jīng)典的腎上腺素能受體是不均一性的，可以分為SK & F 104078-不敏感的和SK & F 104078一敏感α2腎上腺素能受體。后者都被稱做結(jié)合后(postjunctional)α2-腎上腺素能受體，或者最好稱作α3-腎上腺素能受體(美國(guó)專利No.4，683，229，1987年7月28日)。
長(zhǎng)期以來(lái)α-腎上腺素能受體已作為周圍血管彈性主要調(diào)節(jié)劑之一的努力目標(biāo)以開發(fā)改變血管彈性的有效藥物，用以治療疾病，如高血壓(因改變血管的阻力而產(chǎn)生治療作用)。近來(lái)臨床使用的通過(guò)與α-腎上腺素能受體相互作用而顯示其功能的抗高血壓化合物包括甲基多巴、可樂(lè)寧和哌唑嗪。通過(guò)與α-腎上腺素能受體的相互作用以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)健康狀況的努力結(jié)果，得到了對(duì)α1或α2腎上腺素能受體多少有選擇性的幾個(gè)化合物。對(duì)α1受體優(yōu)先選擇的興奮劑包括苯福林和甲氧胺;對(duì)α2受體優(yōu)先選擇的興奮劑包括可樂(lè)寧、α-甲基去甲腎上腺素體和萘胺唑啉。選擇性α-腎上腺素能受體拮抗劑的實(shí)例包括對(duì)α1-腎上腺素能受體有高選擇性的哌唑嗪和α2-選擇阻斷劑育亨賓和rauwolscine。
美國(guó)專利No.4，469，634(1984年9月4日)敘述了作為制備α2腎上腺素能受體親合樹脂中間體和抗高血壓劑的烯丙氧一和烯丙硫-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并吖庚因。
美國(guó)專利No.3，833，591、3，904，645和3，906，000公開了下述基本結(jié)構(gòu)的取代物 這些化合物是用作低血糖藥。
國(guó)際申請(qǐng)WO87/00522敘述了4-氨基四氫苯并〔c，d〕吲哚的一系列化合物和具有下面通式的四氫吖庚因并〔3，4，5-c，d〕吲哚化合物 式中的A-B為-CH2CH(NRR)-CH2或-CH2-CH2-NR-CH2。這些化合物是用作高血壓藥的多巴胺興奮劑。
本發(fā)明在于發(fā)現(xiàn)了各種2-取代-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物，它們是α-腎上腺素能受體拮抗劑或能用以制備α-腎上腺素能受體拮抗劑。本發(fā)明較好的化合物包括7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-2，4-二甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
2-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸丙烯-2-酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-腈;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸乙酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙醇;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔2-丙烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔丙氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔3-甲基-2-丁烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯硫基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(三氟甲基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
N-丁基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
N，N-二甲基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-苯甲基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(2-苯基乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-N-4-二甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(3-苯丙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸苯甲酯;
2，7-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-2-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-氯-9-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-溴-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-氯-9-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-氯-9-甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;或7-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
另一方面，本發(fā)明提供在哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)拮抗α-腎上腺素能受體的方法，此方法包括對(duì)試體內(nèi)部施用有效量的2-取代-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因化合物。
本發(fā)明包括藥物組合物，該組合物包括用于本發(fā)明方法的化合物和適合的藥物載體，這些組合物最好用于產(chǎn)生α-腎上腺素能受體拮抗作用，并含有效量的用于本發(fā)明方法的化合物。
本發(fā)明的α-腎上腺素能受體拮抗劑或用于制備α-腎上腺素能受體拮抗劑的化合物或其藥物上可接受的鹽是以式(Ⅰ)表示的 式中X為H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR11R16、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S(CH2)0-6芳基、SCF3或其任何可多至三個(gè)取代基的組合;
R為H、C1-6烷基或C3-5鏈烯基;
R1為W、(CH2)0-2CWYZ或C3-5鏈烯基(雙鏈在1-位的除外);
R10為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R11和R16分別為H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R12為H、C1-6烷基、COR14或SO2R15;
R13分別為H或C1-6烷基;
R14和R15分別為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
W為H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、C(R13)2(OR2)、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、SR5、P(O)(OR3)(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)、P(O)R5(NR3R4)、Cl、Br、F、I、CF3或(CH2)0-6芳基;
Y和Z分別為H或C1-6烷基;
R2、R3和R4分別為H、C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;
R5和R6分別為C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基。
C1-6烷基代表1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，C3-5鏈烯基代表具有3至5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，芳基代表被C1-6烷基、C1-6烷氧基、囟素、CF3或CN取代或未取代的苯基，“其可能的組合”意即在苯基上可有多達(dá)3個(gè)的取代基的組合，可以用化學(xué)合成制取并且是穩(wěn)定的。
式(Ⅰa)包括目前較好的式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的鹽 式中X為H、Cl、F、Br、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR11R16、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S(CH2)0-6芳基或SCF3;
R為H、C1-6烷基或C3-5鏈烯基;
R1為W、(CH2)0-2CWYZ或C3-5鏈烯基(雙鍵在1-位上的除外);
R10為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R11和R16分別為H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
R12為H、C1-6烷基、COR14或SO2R15;
R13分別為H、或C1-6烷基;
R14和R15分別為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;
W為H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、C(R13)(OR2)、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、SR5、P(O)(OR3)(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)、P(O)R5(NR3R4)、Cl、Br、F、I、CF3或(CH2)0-6芳基;
Y和Z分別為H或C1-6烷基;
R2、R3和R4分別為H、C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;
R5和R6分別為C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基。
式(Ⅰ)化合物是反應(yīng)式Ⅰ至Ⅳ的合成路線制備的。反應(yīng)式Ⅰ至Ⅳ中的W、X、Y和Z如式(Ⅰ)所定義。
反應(yīng)式Ⅰ
反應(yīng)式Ⅰ(續(xù))
反應(yīng)式Ⅰ所示為式(Ⅰ)化合物的合成，化合物的2-位取代基為CO2CH2CH3、CHO和CH2OH，這些化合物是α-腎上腺素能受體拮抗劑，它們也可以用作合成其他式(Ⅰ)化合物的中間體。按反應(yīng)式Ⅰ的方法，是將苯酚或取代的苯酚在適合的有機(jī)溶劑(如甲苯)中用堿(如氫化鈉)處理。將所得到的苯酚鈉與2-囟代乙酰乙酸C1-4烷酯(最好是2-氯乙酰乙酸乙酯)在40-120℃(最好是80℃)下加熱，得到2-(苯氧基)乙酰乙酸C1-4烷酯化合物(1)。取代的苯并呋喃化合物(2)是用強(qiáng)酸(最好是硫酸)在-40℃至48℃(最好是0℃)下處理式(1)化合物制備的。
用囟化劑(最好是N-溴琥珀酰亞胺-NBS)和引發(fā)劑(最好是過(guò)氧化二苯甲酰)在惰性有機(jī)溶劑(最好是四氯化碳)中最好是在回流下處理式(2)化合物以制取式(3)化合物。式(4)化合物是將式(3)化合物溶于有機(jī)溶劑(如丙酮)并加適合的堿(最好是碳酸鉀)和N-(C1-6烷基)氨基乙醛二(C1-4烷基)縮醛(最好是甲氨基乙醛縮二甲醇)制備的。將式(4)化合物用酸(最好是三氟甲磺酸)在三氟甲磺酸酐中進(jìn)行處理即可得到式(5)的烯胺化合物。在惰性有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中用一還原劑(最好是乙硼烷)處理式(5)化合物或者進(jìn)行催化還原即可得到式(6)的苯并吖庚因化合物。
此后將式(6)化合物在惰性有機(jī)溶劑(最好是乙醚)中加入適合的還原劑(最好是氫化鋁鋰-LAH)，便得到式(7)化合物。在惰性溶劑(最好是二氯甲烷)中用適合的氧化劑(最好是二氯化錳)處理式(7)化合物，得到式(8)的苯并吖庚因-2-甲醛化合物。
反應(yīng)式Ⅱ
反應(yīng)式Ⅱ所示為2-位取代是CH2CWYZ的式(Ⅰ)化合物的合成。其中的X、W、Y、Z和式(Ⅰ)中所定義。按照反應(yīng)式Ⅱ，在一適合的溶劑(如乙醚)中用堿(如氫化鈉)處理，便可自式(8)化合物和一膦酸鹽或膦鎓鹽得到式(9)化合物。膦酸鹽或膦鎓鹽的選擇應(yīng)使W和Y與欲得到的式(11)化合物相同。與膦酸鹽相關(guān)的金屬正離子(M+)來(lái)自用于此合成步驟中的堿。適合的金屬離子有鋰、鈉和鉀。
W是CHO的式(9)化合物是將式(8)化合物與二烷基膦酰基乙醛二烷基縮醛(最好是二乙基膦?；胰┒一s醛)進(jìn)行反應(yīng)，接著進(jìn)行酸水解制備的。
W是COR2、CO2R5、SOR5、SO2R5、SO3R2、SO2NR3R4、P(O)OR3(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)NR3R4)或P(O)R5(NR3R4)的式(10)化合物是在適合的溶劑(如乙醇)中用氫和適合的催化劑還原相應(yīng)的式(9)化合物制備的。
W是CHO的式(9)化合物經(jīng)催化還原成縮醛，接著用酸水解，生成W是CHO的式(10)化合物。
W是NO2或CN的式(9)化合物在適合的溶劑(最好是異丙醇)中用金屬氫化物(最好是硼氫化鈉)還原，生成W是NO2或CN的式(10)化合物。
W是CO2H的式(10)化合物是將W是CO2R5的式(10)化合物在乙酸中用強(qiáng)酸(如鹽酸)水解制備的。W是CONR3R4的式(10)化合物是用一已知的囟化劑(如亞硫酰氯)處理W是CO2H的式(10)化合物，然后與HNR3R4胺反應(yīng)，或用HNR3R4胺處理W是CO2R5的式(10)化合物。
在適合的惰性溶劑(最好是四氫呋喃)中用強(qiáng)堿(如二異丙酰胺鋰)處理，可將式(10)化合物轉(zhuǎn)變成式(11)化合物，得到的是用烷基囟或磺酸烷酯烷基化的陰離子。
式(12)化合物是由式(8)化合物在適合的溶劑(如二甲基甲酰胺和乙醚)中用烷基三苯基膦鎓鹽(如甲基三苯基膦鎓溴鹽)和堿(如氫化鍛)處理制備的。膦鎓鹽的選擇須使其Y和Z與欲制取的式(12)化合物的Y和Z相同?；?13)化合物是由式(12)化合物在適合的溶劑(如乙醇)用氫和適合的催化劑進(jìn)行還原而制備的。
反應(yīng)式Ⅲ所示的是2-位取代基是W、CH2CWYZ和CWYZ的式(Ⅰ)化合物的形成，其中的X如式(1)所定義。按照反應(yīng)式Ⅲ，式(14)化合物是用反應(yīng)Ⅰ的式(6)化合物以適合的囟代甲酸酯(最好是氯代甲酸乙酯)處理而制備的，也可采用其他的囟代甲酸酯，如氯代甲酸三氯乙酯。將式(14)化合物在適合的溶劑(最好是四氫呋喃)中用適合的還原劑(如硼氫化鋰)處理便得到式(15)化合物。在適合的溶劑(最好是二氯甲烷)中用適合的鹵化劑(如四溴化碳)和三苯膦處理式(15)化合物以制備式(16)化合物。
式(15)化合物在適合的溶劑(最好是二氯甲烷)中用適合的試劑(如亞硫酰氯或甲烷磺酰氯)和適合的堿(如三乙胺)處理也可轉(zhuǎn)變?yōu)槁然锘蚧撬狨?。?22)化合物的囟根或磺酸根在適合的溶劑(如乙腈)中經(jīng)冠醚催化劑(如18-冠醚-6)催化可被親核試劑(例如氰離子)所置換，生成2-位取代基是CWYZ的式(Ⅰ)化合物，其中W為CN、Y和Z各為氫原子。此產(chǎn)物可以進(jìn)一步制取2-位取代基是CWYZ，而W為CN、Y和Z各為C1-6烷基或Y為氫原子Z的C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物。這種化合物可在適合的惰性溶劑(最好是四氫呋喃)中用強(qiáng)堿(如二異丙酰胺鋰)處理上述的式(Ⅰ)化合物而形成，得到的是用烷基囟或磺酸烷酯烷基化的陰離子以生產(chǎn)所需的式(Ⅰ)化合物。
2-位取代基是(CH2)2CWYZ的式(Ⅰ)化合物的形成方式與所述2-位取代基是CWYZ的化合物的制備方式相同。在這種情況下，原料醇是W為CH2OH、Y和Z各為氫的反應(yīng)式Ⅱ中的式(11)化合物。這些式(11)化合物在適合的溶劑(最好是二氯甲烷)中用適合的試劑(如亞硫酰氯或甲磺酰氯)和適合的堿(如三乙胺)處理可轉(zhuǎn)變成氯化物或磺酸酯。氯根或磺酸根可在適合的溶劑(如乙腈)中以冠醚(如18-冠醚-6)催化用親核試劑(例如氰離子)置換，得到2-位取代基是(CH2)2CWYZ，而W為CN、Y和Z各為氫原子的式(Ⅰ)化合物。上述式(Ⅰ)化合物經(jīng)在適合的惰性溶劑(最好是四氫呋喃)中用強(qiáng)堿(如二異丙酰胺鋰)處理可制備所需的2-位取基是(CH2)2CWYZ，其中W為CN、Y和Z各為C1-6烷基或Y為氫原子Z為C1-6烷基的式(Ⅰ)化合物，得到是用烷基囟或磺酸烷酯烷基化的陰離子。
2-位取代基是C3-5鏈烯基(除雙鍵在1-位外)的式(Ⅰ)化合物可用Y和Z各為氫原子或Y為氫原子、Z為C1-6烷基、W為CH2OH的反應(yīng)式Ⅱ中的式(11)化合物制備。可將各種式(11)化合物用囟化劑(如亞磺酰氯)和適合的堿(如三乙胺)處理，得到相應(yīng)的氯化物，可再用強(qiáng)堿(如二異丙酰胺鋰)處理，得到所需要的2-位取代基是C3-5鏈烯基(除雙鍵在1-位外)的式(Ⅰ)化合物。
式(17)化合物是在適合的溶劑(如1，2-二甲氧基乙烷)中用烷基硫醇和適合的堿(最好是氫化鉀)處理式(16)化合物而制備的。
式(18)化合物是在適合的溶劑(如乙醚)用適合的試劑(最好是氫化鋁鋰)還原式(17)化合物制備的。
式(16)化合物也可用各種已知的親核試劑例如氮化合物(如亞硝酸鹽)、碳化合物(如乙酸叔丁基鋰)、硫化合物(如苯亞磺酸鈉)和磷化合物(如亞磷酸三乙酯)處理，得到式(Ⅰ)的化合物。
反應(yīng)式Ⅰ的式(7)化合物也可用囟化劑(如亞硫酰氯)處理，得到的囟代化合物類似于乙氧羰基被甲基取代的式(16)化合物。由式(7)化合物所得到的囟代化合物可用各種氮、碳、硫、磷化合物等親核試劑處理，直接制取式(Ⅰ)化合物。

反應(yīng)式Ⅳ說(shuō)明2-位取代基是氫或囟素的式(Ⅰ)化合物的制備方法。反應(yīng)式Ⅳ中的X如式(Ⅰ)所定義。按反應(yīng)式Ⅳ的方法，是將式(14)化合物用強(qiáng)酸(最好是鹽酸)在乙酸中水解，生成式(19)化合物。將式(19)化合物在150-250℃的溫度(最好是200℃)下最好用銅粉和喹啉處理，進(jìn)行脫羧，生成式(20)化合物。式(20)化合物再于適合的溶劑(如乙醚)中用適合的試劑(最好是氫化鋁鋰)還原，生成式(21)化合物。將式(21)化合物轉(zhuǎn)變成氫溴化物并在適合的溶劑(如乙酸水溶液)中用適合的溴化劑(最好是溴)處理，得到式(22)化合物。
2-位取代基是氯的式(Ⅰ)化合物的制備類似于用氯處理式(21)化合物，生成氫氯酸鹽。
2-位取代基是苯基或SR5基的式(Ⅰ)化合物是在適合的溶劑(如四氫呋喃)中用鋰化試劑(如丁基鋰處理式(21)化合物制備的，生成相應(yīng)的2-鋰基衍生物。用二硫-(R5)2(其中R如式(Ⅰ)化合物所定義)處理此中間體，生成2-SR5基的化合物。另外，用囟化三烷基錫(如氯化三丁基錫)處理此2-鋰基中間體，然后于鈀催化劑(如氯化雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)〕存在下與芳基囟(如碘代苯)反應(yīng)，生成2-位取代基是苯基的式(Ⅰ)化合物。
反應(yīng)式Ⅰ-Ⅳ概括了R是甲基的式(Ⅰ)化合物的制備方法。R不是甲基的其他式(Ⅰ)化合物的制備是選擇好用于制備式(4)化合物(反應(yīng)式Ⅰ)的N-(C1-6烷基)氨基乙醛二(C1-4烷基)縮醛，這樣氮就可按目的被取代。另外，R不是甲基的式(Ⅰ)化合物也可以在約50-100℃的溫度下用囟代甲酸烷酯(最好是氯代甲酸三氯乙酯)與R是甲基的式(Ⅰ)化合物反應(yīng)以生成氨基甲酸三囟代烷基酯的方法來(lái)制備。將此氨基甲酸酯溶于適合的有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)，加入酸(最好是乙酸)和還原劑(如鋅粉)，生成R是氫的產(chǎn)物。再將此產(chǎn)物與囟素-R7化合物反應(yīng)(R7為C2-6烷基或C3-5鏈烯基)，生成R分別為C2-6烷基或C3-5鏈烯基的式(Ⅰ)化合物。
取代酚和2-囟代乙酰乙酸C1-4烷基酯為反應(yīng)式Ⅰ的起始原料，有市場(chǎng)供應(yīng)，也可用已知方法從可得到的原料進(jìn)行合成。用于反應(yīng)式Ⅰ-Ⅳ的各反應(yīng)物也可取自市場(chǎng)或用已知方法由可得到的原料進(jìn)行合成。
式(Ⅰ)游離堿的藥物上可接受的無(wú)毒性的酸加成鹽是用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的方法與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸一起形成的。有代表性的適合的酸是馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、二亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸和硝酸。
因?yàn)槭?Ⅰ)化合物是α-腎上腺素能受體拮抗劑，所以能用于處理需要改變血管阻力的心血管疾病，包括高血壓、肺性高血壓、充血性心力衰竭、心股缺血、心絞痛和末梢血管疾病。式(Ⅰ)化合物也用于處理良性前列腺肥大、糖尿病、青光眼。高眼壓、肥胖癥、胃腸能動(dòng)性失調(diào)(包括陣痙性痙攣、過(guò)敏性腸道綜合癥和便秘)、陽(yáng)萎和中樞神經(jīng)紊亂(如抑郁癥和老年呆癡癥)。另外，本發(fā)明的化合物也可用于處理不適當(dāng)?shù)难“寰奂鸬募膊　?br> 本發(fā)明的某些化合物的α-腎上腺素能受體活性是用下述的體外實(shí)驗(yàn)體系測(cè)定的。
α1-腎上腺素能受體的拮抗活性是用免主動(dòng)脈測(cè)定的。將新西蘭雄性白兔(2-4公斤)用頸振蕩致死，切除胸主動(dòng)脈4cm，置于盛有冷的10℃)Krebs-Hensleit溶液的皿內(nèi)，將組織清除脂肪和結(jié)締組織，切成約3mm長(zhǎng)的小段，用0.25mm鎢絲制成的掛鉤將它們懸浮于10ml組織浴中，一支掛鉤固定在浴中的支承體上，其他掛鉤用絲線連接到力-置換換能器。
小段組織在進(jìn)行藥物試驗(yàn)前進(jìn)行平衡2小時(shí)，此時(shí)的基礎(chǔ)張力保持在2gm。在平衡期間每間隔30分鐘洗滌一次組織。Krebs-Hensleit溶液含可卡因6μM以阻止神經(jīng)元的吸收;含propranolol1μM以阻止β-腎上腺素能受體。通常，在平衡期間組織要注入一次降腎上腺素(0.1μM)以檢查其生活能力。
在得到每段主動(dòng)脈的降腎上腺素累積濃度-響應(yīng)曲線后，洗掉降腎上腺素，將欲試驗(yàn)的α-腎上腺素能受體拮抗劑加到浴中。織組與拮抗劑接觸30-60分鐘后，再測(cè)定拮抗劑存在下的降腎上腺素受體-響應(yīng)曲線。然后再洗滌組織，并加入10倍濃度的拮抗劑。平衡30-60分鐘后，進(jìn)行測(cè)定有拮抗劑存在下的第三次降腎上腺素濃度-響應(yīng)曲線。
按下述關(guān)系式測(cè)得拮抗劑的受體解離常數(shù)(KB)KB＝ (拮抗劑濃度)/(劑量比-1)(Furchgott，R.F.，Handbook of Experimental Pharmacology，eds.Eichler，et al.，pp.283-335(Springer 1972)。將每一拮抗劑濃度下所得到的KB進(jìn)行平均就得到每次實(shí)驗(yàn)的平均KB。
化合物的α2腎上腺素能受體拮抗活性的測(cè)定是用分離的、使之融合的豚鼠左前房。即從戊巴比妥麻醉的雄性豚鼠體內(nèi)取出心臟，分離左前房，剔除房外組織并駕置于2ml的超融室內(nèi)。組織以每分鐘30次有節(jié)律地博動(dòng)，區(qū)域刺激的交感神經(jīng)興奮的間隔為6分鐘，神經(jīng)刺激響應(yīng)是以神經(jīng)被刺后的基礎(chǔ)收縮和峰值收縮的收縮力之差來(lái)測(cè)定的。B-HT 920(已知的α2興奮劑)的濃度-響應(yīng)曲線的制備是在每一相繼的刺激以后給予一增高的B-HT 920濃度下進(jìn)行的。制備后將組織與進(jìn)行試驗(yàn)的α-腎上腺素能受體拮抗劑一起融合30分鐘，在拮抗劑存在下再測(cè)定B-HT 920的濃度-效果曲線，數(shù)據(jù)以KB報(bào)告，其定義已如上述。此試驗(yàn)體系的詳情可見Hieble，J.P.和R.G.Pendleton，Arch.Pharmacol.，309，217-224(1979)。
α3-腎上腺素能受體拮抗活性的測(cè)定是用狗隱靜脈(DSV)作試驗(yàn)體系的。此試驗(yàn)體系顯示了能表見染色體結(jié)合后的α2(α3)腎上腺素能受體的適合的制備方法(Sullivan，A.T.& G.M.Drew，Arch.Pharmaocl.，314，249-58(1980)。此試驗(yàn)體系是將麻醉的狗的側(cè)隱靜胞切除并切成4mm長(zhǎng)的小段，駕置方法與分離的兔主動(dòng)脈的駕置方法相同。
感興趣的化合物的α3-腎上腺素能受體拮抗活性是用測(cè)量以試驗(yàn)化合物誘發(fā)的特定顯效劑的劑量-響應(yīng)曲線的位移來(lái)測(cè)定的。α2、α3顯效劑B-HT 920用于試驗(yàn)表Ⅰ中所列的化合物。
現(xiàn)將用上述體外試驗(yàn)體系進(jìn)行試驗(yàn)的有代表性的式(Ⅰ)化合物列于表Ⅰ。對(duì)于一個(gè)或多個(gè)α-腎上腺素能受體亞型，每一試驗(yàn)化合物都具有拮抗活性。
表Ⅰ7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-醛;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸(2-丙烯酯);
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-腈;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸乙酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙醇;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(丙氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(3-甲基-2-丁烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯硫基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(三氟甲基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
N-丁基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
N，N-二甲基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(苯甲基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-N，4-二甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(3-苯丙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸苯甲酯;
2，7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氯-2-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-氯-9-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-溴-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-氯-9-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-氯-9-甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4--2，4-二甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
2-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;
本發(fā)明的一些化合物的抗高血壓活性的測(cè)定是用自發(fā)性高血壓大鼠模型。此活性試驗(yàn)的詳細(xì)敘述見“Poesler，J.M.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2361-7(1986)。
實(shí)例25的化合物以10mg/kg口服后進(jìn)行自發(fā)性高血壓大鼠活性試驗(yàn)，沒(méi)有觀察到動(dòng)脈血壓的降低，為此將做較高劑量和以其他方法給藥的試驗(yàn)。
本發(fā)明的化合物與藥用載體混合制成如膠囊、片劑或注射劑等方便的劑量形式后可得新型的藥物組合物。藥用載體可采用固體或液體。固體載體包括淀粉、乳糖、硫酸鈣水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸;液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水和水。載體或稀釋劑可包括任何緩釋物質(zhì)，如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可以單獨(dú)使用或與蠟合用。固體載體的用量范圍較寬，但最好每劑量單位約25mg至約1g。如使用液體載體，制劑的形式將是糖漿、酏劑、乳液、軟明膠囊、消毒注射液、水或非水液體懸浮液或溶液。
藥物制劑是按照藥劑師的常規(guī)技術(shù)制備的，包括混合、制粒、壓片，需要時(shí)可制成各種片劑或混合劑、填充劑，適合時(shí)可將組分溶解，以制成所需的口服或非經(jīng)腸道產(chǎn)品。
本發(fā)明的化合物在藥物劑量單位中的使用量將為有效能的無(wú)毒量，為0.01-100mg/kg的活性化合物，最好是0.1-50mg/kg活性化合物。病人給藥選擇劑量為每天1-6次，口服、直腸給藥或局部給藥，使用吸入或注射或連續(xù)浸漬的方法，但最好是口服給藥，這對(duì)于病人比較方便。
下面的實(shí)例說(shuō)明式(Ⅰ)化合物的制備方法。如本文所限定和權(quán)利要求所述，這些實(shí)例并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)例17-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯ⅰ)2-(4-氯苯氧基)乙酰乙酸乙酯將60%的氫化鈉在礦物油(40g，1mol)中的分散體用于石油醚洗滌并懸浮于干甲苯(700ml)中，在氬氣保護(hù)下攪拌此懸浮液并滴加4-氯苯酚(128.6g，1mol)在干甲苯(300ml)中的溶液小心處理。將所得到的懸浮液攪拌1小時(shí)，加熱至80℃并滴加2-氯乙酰乙酸乙酯(165g，1mol)進(jìn)行處理將內(nèi)部溫度保持在80-85℃。所得溶液在80℃下攪拌4小時(shí)，冷卻后用冰小心處理。有機(jī)層用水(3×200ml)、10%氫氧化鈉(2×75ml)、水(20ml)和鹽水(100ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾和濃縮。減壓(b.p.126-132℃/0.1mm)蒸餾所得到的油，得到95g(37%)2-(4-氯苯氧基)乙酰乙酸乙酯。
ⅱ)5-氯-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯將2-(4-氯苯氧基)乙酰乙酸乙酯(90.3g，0.353ml)滴加入在0℃下攪拌的硫酸(240ml)。所得懸浮液在0℃下攪拌3.5小時(shí)，傾入碎冰，攪拌0.5小時(shí)。將混合物用甲苯提取，有機(jī)層用5%碳酸氫鈉和水洗滌，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾、濃縮。粗產(chǎn)品經(jīng)在環(huán)己烷中結(jié)晶，得到54.5g(65%)5-氯-3-甲基-2-苯并呋喃羧酸乙酯，m.p.80-82℃。
ⅲ)3-溴甲基-5-氯-2-苯并呋喃羧酸乙酯將上述產(chǎn)物(52.5g，0.22mol)、N-溴琥珀酰亞胺(39.15g，0.22mol)和過(guò)氧化苯甲酰(0.4g)于四氯化碳中的溶液攪拌并回流10小時(shí)。將混合物冷卻，過(guò)濾，濾液濃縮。粗產(chǎn)物在己烷中重結(jié)晶，得到52.8g(76%)標(biāo)題化合物，m.p.112-114℃。
ⅳ)5-氯-3-〔N-(2，2-二甲氧乙基)-N-甲基(氨基甲基)〕-2-苯并呋喃羧酸乙酯在氬氣保護(hù)下將上述ⅲ)之產(chǎn)物(52.75g，0.166mol)、甲氨基乙醛縮二甲醇(19.0g，0.167mol)和碳酸鉀(45g)在干丙酮(600ml)中的混合物攪拌30小時(shí)，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)。殘?jiān)谝颐押退g進(jìn)行分配，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物，m.p.58-60℃。
ⅴ)7-氯-3，4-二氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯將上述(ⅳ)的產(chǎn)物(8.5g，24mmol)滴加到三氟甲磺酸酐(3ml)和三氟甲磺酸(30ml)的混合物中(氬氣保護(hù)，水浴上攪拌)，歷時(shí)10分鐘以將內(nèi)部溫度保持在25-30℃?；旌衔锝?jīng)攪拌0.5小時(shí)后，傾入攪拌的乙醚(750ml)和冰水(200ml)的混合物中，水相用碳酸鉀小心堿化至pH9.5。分層后，水相用乙醚(2×200ml)提取。合并有機(jī)相，以硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。
ⅵ)7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯將上述ⅴ)之產(chǎn)物在無(wú)水四氫呋喃(50ml)中的溶液加入甲硼烷在四氫呋喃(1M，100ml，0.1mol)中的溶液，在氬氣保護(hù)和0℃下攪拌。所得溶液經(jīng)回流3.5小時(shí)后，冷卻，用乙醇小心處理，蒸發(fā)。殘?jiān)诮^對(duì)乙醇(125ml)中回流1.5小時(shí)，濃縮。殘油加乙醚(500ml)攪拌，將混合物過(guò)濾。濾液用氯化氫處理。所得之固體在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.244-247℃。
實(shí)例27-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇將7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(5.1g，17.4mmol(按實(shí)例1制備)無(wú)水乙醚(100ml)中的溶液滴加到氫化鋁鋰(0.85g，23mmol)無(wú)水乙醚(200ml)中的懸浮液，在0℃下攪拌。將此混合物回流2小時(shí)，冷卻，用水(0.9ml)、15%氫氧化鈉(0.9ml)和水(2.7ml)小心處理。攪拌所得的懸浮液15分鐘，過(guò)濾，濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物2.5g(57%)，m.p.124-128℃。將此游離堿溶于乙醚，用氯化氫處理，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，m.p.220-223℃。
實(shí)例37-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-醛將7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇(按實(shí)例2制備)(2.5g，10mmol)無(wú)水二氯甲烷(100ml)中的溶液在氬氣保護(hù)下與活化二氧化錳(25g)一起攪拌2小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，濃縮濾液，得到2.2g(88%)標(biāo)題化合物，m.p.110-102℃。此游離堿經(jīng)用氯化氫處理后，在乙醚中重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽，m.p.＞240℃(分解)。
實(shí)例47-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸將7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例1制備)(1g，3mmol)于6N-鹽酸(10ml)和乙酸(10ml)的懸浮液加熱回流6小時(shí)，冷卻，過(guò)濾，得到0.64g(71%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.＞260℃(分解)。
實(shí)例57-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯以7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例1制備)(0.5g，1.7mmol)于甲醇(5ml)中的溶液處理甲醇鈉溶液〔由鈉(43mg，1.9mmol)和甲醇(5ml)制備〕。將混合物加熱回流3小時(shí)，冷卻，濃縮。殘?jiān)谒投燃淄殚g進(jìn)行分配，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，濃縮，溶于甲醇并用氯化氫處理。粗產(chǎn)物的鹽酸鹽先在甲醇/乙醚中重結(jié)晶，再在乙醇中重結(jié)晶，得到0.16g標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.223-224℃(分解)。
實(shí)例67-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸叔丁酯將按實(shí)例1制備化合物(3.9g，13.3mmol)、5A分子篩(50g)、叔丁醇(21ml)和無(wú)水甲苯(250ml)用叔丁醇鉀(0.5g)處理并在80℃下攪拌4小時(shí)。另加叔丁醇鉀0.2g。2小時(shí)后將混合物過(guò)濾、濾液濃縮。殘?jiān)谒鸵颐阎g分配。有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥、濃縮后，得到結(jié)晶固體，經(jīng)與石油醚共研磨，得到1.7g40%標(biāo)題化合物，m.p.83-86℃。
實(shí)例77-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酰氯和7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸丙烯-2-基酯將按實(shí)例4制備的鹽酸鹽(0.3g，1mmol)和亞硫酰氯(30ml)的混合物進(jìn)行攪拌并加熱回流3小時(shí)?；旌衔餄饪s。殘?jiān)蛹和檠心ィ寐确绿幚?，濃縮。用甲苯處理并濃縮，得到0.4g7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酰氯鹽酸鹽。
將此羧酰氯鹽酸鹽(0.22g，0.7mmol)在四氫呋喃(10ml)中的懸浮液進(jìn)行攪拌并用烯丙醇(0.2ml，1.5mmol)和三乙胺(0.2ml，1.4mmol)處理。將此混合物攪拌4小時(shí)后傾入冰中，用氯仿提取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)怨枘z柱色譜法分離，乙酸乙酯/己烷(60∶40)洗脫，合并含產(chǎn)物的餾份，以氯化氫乙醚溶液處理并濃縮。粗鹽酸鹽在甲醇中重結(jié)晶，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸丙烯-2-基酯鹽酸鹽，m.p.212.5-214.5℃。
實(shí)例87-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺將二甲胺鼓泡通入在0℃下攪拌的按實(shí)例7制備的鹽酸鹽(0.2g)于二氯甲烷(30ml)的懸浮液中5分鐘。再將此混合物攪拌1小時(shí)，用10%氫氧化鈉水溶液和水提取，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例97-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛肟和7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-腈將按實(shí)例3制備的醛(0.65g，2.6mmol)加入羥胺鹽酸鹽(0.36g，5.2mmol)于乙醇(25ml)中的溶液并攪拌30分鐘，過(guò)濾后得到標(biāo)題化合物肟的鹽酸鹽。
將此鹽酸鹽和三乙胺(0.82g，8.1mmol)于二氯甲烷(50ml)中的混合物進(jìn)行攪拌、冷卻至-78℃并于10分鐘內(nèi)加入三氟甲磺酸酐(0.73g，2.6mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液進(jìn)行處理。在2小時(shí)內(nèi)將此混合物的溫度升至25℃，用水(3×10ml)和鹽水(10ml)洗滌，干燥，濃縮。殘?jiān)M(jìn)行硅膠色譜分離，用乙醚洗脫。合并含產(chǎn)物的餾份，用氯化氫乙醚溶液處理，得到0.25g(34%)標(biāo)題化合物腈的鹽酸鹽，m.p.＞275℃(分解)。
實(shí)例102-乙?；?7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
在四氫呋喃中用溴化甲基鎂處理按實(shí)例9制備的腈，得得標(biāo)題化合物。
實(shí)例117-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因用氯代甲酸乙酯(1.2g，11mmol)處理按實(shí)例6制備的羧酸叔丁酯(0.8g，2.5mmol)于二氯甲烷(25ml)中的溶液，并在氬氣保護(hù)下加熱回流24小時(shí)?；旌衔锝?jīng)濃縮后，用二氯甲烷處理并濃縮。殘?jiān)苡谝颐眩^(guò)濾，濾液濃縮后得到0.5g(52%)7-氯-4-乙氧基羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸叔丁酯，m.p.122-124℃。
上述產(chǎn)物羧酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol)在0℃和氬氣保護(hù)下溶于三氟乙酸(15ml)并攪拌1小時(shí)，用冰處理此混合物，過(guò)濾出所得到的固體，洗滌并經(jīng)完全干燥后，得到0.35g(83%)7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸，m.p.250-255℃。
將所得上述羧酸產(chǎn)物(0.35g，1.1mmol)和活化銅粉(1g)在喹啉(5ml)中的混合物在氬氣保護(hù)下加熱至200℃30分鐘。冷卻后用乙醚稀釋，過(guò)濾，用稀鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和水洗滌濾液，干燥，濃縮，得到0.3g(100%)7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
用氫化鋁鋰(60mg)處理上述化合物(0.3g，1.1mmol)于乙醚(15ml)中的溶液并攪拌16小時(shí)?；旌衔锢鋮s后相繼用水(0.07ml)、15%氫氧化鈉水溶液(0.07ml)和水(0.21ml)處理，再用乙醚稀釋，攪拌并過(guò)濾。濾液濃縮，用氯化氫處理，得到95mg(35%)標(biāo)題化合物，m.p.＞260℃。
實(shí)例127-氯-3，4，5，6-四氫-2，4-二甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
將按實(shí)例2制備的化合物的鹽酸鹽和氧化鉑(0.16g)在無(wú)水乙醇(100ml)中的混合物在氫壓(30psi)下振搖1小時(shí)。然后將混合物過(guò)濾，濃縮，轉(zhuǎn)變成游離堿并進(jìn)行硅膠色譜分離，乙醚洗脫。集中含產(chǎn)物的餾份用氯化氫處理，得到0.21g(33%)標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p.＞260℃。
￥M實(shí)例137-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
將60%的氫化鈉在礦油(1.0g，25mmol)中的分散液用無(wú)水石油醚洗滌并懸浮于無(wú)水二甲基甲酰胺(50ml)和乙醚(50ml)中。在氬氣中攪拌懸浮液并用溴化甲基三苯膦鎓鹽(10.7g，30mmol)處理，然后攪拌45分鐘，加入按實(shí)例3制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(4.5g，18mmol)于二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液，歷時(shí)10分鐘，將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，傾入冰水中，用乙醚提取。合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，濃縮。固體殘?jiān)苡诩和?200ml)并冷卻至-20℃。傾出上清液，濃縮，用氯化氫乙醚溶液處理。粗產(chǎn)物在丙酮中重結(jié)晶，得到1.5g(30%)7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-鹽酸鹽，m.p.＞250℃(分解)。
用實(shí)例12的一般步驟以7-氯-2-乙烯基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，在丙酮中重結(jié)晶后，得到0.16g(57%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.234℃。
實(shí)例147-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(2-甲丙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因?qū)⒍』囉诩和橹械娜芤?2.6M，1.3ml，3.4mmol)加入在氬氣保護(hù)和-15℃下攪拌的碘化異丙基三苯膦鎓鹽(1.5g，3.4mmol)于新蒸四氫呋喃(20ml)中的懸浮液中?；旌衔镌?10℃至-15℃下攪拌20分鐘，用按實(shí)例3制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(0.8g，3.2mmol)于四氫呋喃(15ml)中的溶液處理，以滴加方法，歷時(shí)10分鐘。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)，加3ml乙醇終止反應(yīng)，濃縮。殘?jiān)右颐蜒心?，蒸發(fā)有機(jī)相。殘?jiān)霉枘z色譜法分離，以氯仿洗脫。合并含產(chǎn)物餾份，蒸發(fā)，溶于乙醚，用氯化氫處理，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽，m.p.270-272℃(分解)。
用實(shí)例12的步驟，以7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(2-甲基-1-丙烯基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽。
實(shí)例157，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例1的方法，以2，4-二氯苯酚代替4-氯苯酚，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽。
實(shí)例167-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸乙酯用己烷洗滌60%的氫化鈉于礦油(0.82g，20.5mmol)中的分散液并將其懸浮在乙醚(210ml)中。在氬氣保護(hù)下攪拌此懸浮液并用膦酰基乙酸三乙酯(4.5g，22mmol)處理。將所得到的混合物攪拌1小時(shí)并用按實(shí)例3制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛(4.9g，20mmol)于乙醚(250ml)中的溶液處理。將反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，用水(25ml)終止反應(yīng)。用水洗滌有機(jī)相，硫酸鎂干燥，濃縮后得到黃色固體，與己烷混合后得到5.2g(81%)(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯，m.p.118-121℃。用氯化氫處理游離堿，在乙醇中重結(jié)晶，得到鹽酸鹽，m.p.＞260℃(分解)。
用實(shí)例12的一般步驟，以上面所得的丙烯酸乙酯鹽酸鹽代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，得到0.15g(49%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.170-173℃。
實(shí)例177-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙醇用實(shí)例2的一般步驟，以7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸乙酯代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到1.9g(76%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.208-210℃。
實(shí)例187-氯-2-(3-氯丙基)-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因和7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(2-丙烯基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因用亞硫酰氯和三乙胺在氯仿中處理按實(shí)例17所制得的鹽酸鹽，得到7-氯-2-(3-氯丙基)-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽。
將所得的化合物轉(zhuǎn)變成游離堿，再用二異丙酰胺鋰在四氫呋喃中處理，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(2-丙烯基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
實(shí)例19
7-氯-3，4，5，6-四氫-α，α，4-三甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-乙腈將按實(shí)例2制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇(0.01mol)于亞硫酰氯(30ml)中的溶液在氬氣保護(hù)下加熱回流，冷卻，濃縮，得到7-氯-2-氯甲基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽。
在室溫下將7-氯-2-氯甲基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因(5.0mmol)、氰化鉀(10mmol)和18-冠醚-6(0.1mmol)在無(wú)水乙腈(25m10中劇烈攪拌。過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液濃縮至三分之一體積，用5%碳酸氫鈉堿化并以二氯甲烷提取。有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮后，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-乙腈。
在-78℃下用二異丙酰胺鋰(6.0mmol)處理所得到的化合物(3.0mmol)于無(wú)水四氫呋喃中的溶液。攪拌混合物并滴加甲基碘(6.0mmol)于無(wú)水四氫呋喃(5ml)中的溶液進(jìn)行處理。攪拌反應(yīng)混合物，用水終止反應(yīng)，濃縮。用醚提取所得到的殘?jiān)袡C(jī)相經(jīng)干燥、濃縮后得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例207-氯-3，4，5，6-四氫-α，α，4-三甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丁腈按實(shí)例19的一般步驟，用按實(shí)例17制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙醇代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例217-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因?qū)?5%的氫化鉀于礦油(1g，8.3mmol)中的分散液在1，2-二甲氧基乙烷(30ml)中攪拌并用按實(shí)例2制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇(2.1g，8.3mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的溶液處理。在氬氣保護(hù)下將此混合物攪拌20分鐘，用烯丙基碘(1.4g，8.3mmol)于1，2-二甲氧基乙烷(5Ml)中的溶液處理并攪拌16小時(shí)。用水(3ml)處理混合物，濃縮，并用乙醚提取。有機(jī)相用水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘?jiān)霉枘z色譜法純化，以氯仿/甲醇(95∶5)混合物洗脫。合并含產(chǎn)物的餾份，濃縮后用氯化氫處理。粗鹽酸鹽在丙酮中重結(jié)晶，得到1.2g(45%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.190-193℃。
實(shí)例227-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(丙氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因用實(shí)例12的一般步驟，以7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯氧基)甲氧〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因鹽酸鹽(按實(shí)例19制備)代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，經(jīng)丙酮重結(jié)晶，制得標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p.210-211℃。
實(shí)例237-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(3-甲基-2-丁烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因使用實(shí)例21的方法，以3-甲基-2-丁烯基溴代替烯丙基碘，制得標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p.170-175℃。
實(shí)例247-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯硫基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因使用實(shí)例11的方法，以7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例1制備)代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸叔丁酯，在乙醇中重結(jié)晶后，得到2.85g(53%)7-氯-4-乙氧基羰基-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，m.p.175-177℃。
在氬氣保護(hù)下攪拌所得產(chǎn)物(4g，14mmol)在四氫呋喃(90ml)中的溶液，用2M硼氫化鋰〔在四氫呋喃(8.5ml，17mmol)中〕處理，接著用硼酸三甲酯(0.71ml)處理?；旌衔飻嚢?8小時(shí)，冷卻，用10%氫氧化鈉處理，濃縮，殘?jiān)谒鸵颐阎g分配，有機(jī)相經(jīng)干燥、濃縮后，得到2.9g(83%)7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，m.p.138-143℃。
在0℃下將所得產(chǎn)物(1.7g，5.5mmol)和四溴化碳(2.4g，7.2mmol)于二氯甲烷(125ml)中的溶液進(jìn)行攪拌并用三苯膦(2.23g，8.5mmol)處理?；旌衔镌?℃攪拌20分鐘，濃縮。殘?jiān)霉枘z色譜法純化，以氯仿洗脫，制得1.2g(60%)2-溴甲基-7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因，m.p.104-109℃。
使用實(shí)例21的一般步驟，以烯丙基硫醇代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，以所得產(chǎn)物代替烯丙基碘，制得0.55g(56%)7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
使用實(shí)例11的一般步驟，以所得的產(chǎn)物代替7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因，制得標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p.190-193℃。
實(shí)例252-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因用溴(0.16g，1mmol)處理按實(shí)例11制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因氫溴酸鹽(0.3g，1mmol)于乙酸(25ml)和水(3ml)中的溶液并攪拌16小時(shí)，混合物用溴(0.08g，0.5mmol)〔在乙酸(1ml)中〕處理，攪拌，濃縮。粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶后得到標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽，m.p.＞280℃(分解)。洗脫，制得1.2g(60%)2-溴甲基-7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因，m.p.104-109℃。(三氟甲基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因用溴(0.6g，3.6mmol)于乙酸(5ml)中的溶液處理7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因(1.0g，3.6mmol)(按實(shí)例11制備)于乙酸(45ml)中的溶液?；旌衔飻嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾液濃縮。殘?jiān)瞄W式硅膠色譜法(20%乙酸乙酯在己烷中的溶液)純化，得到0.6g2-溴-7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因，m.p.115-117℃。
在150℃下將所得產(chǎn)物(0.30g，0.84mmol)、三氟甲基碘(0.66g，3.4mmol)和活化銅粉(0.4g)于二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在不銹鋼高壓釜中加熱24小時(shí)。冷卻后用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)混合物稀釋。過(guò)濾，有機(jī)層用水(2×20ml)洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘?jiān)霉枘z色譜法純化，制得0.06g7-氯-4-乙氧羰基-2-三氟甲基-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
使用實(shí)例11的一般步驟，用所得產(chǎn)物代替7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因，制得(經(jīng)硅膠色譜法純化，25%乙酸乙酯/己烷)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.256-260℃。
實(shí)例27
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因使用實(shí)例25的一般步驟，以硝酸代替溴，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例287-氯-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例24的一般步驟，以氯代甲酸三氯乙基酯代替氯代甲酸乙酯，制得(83%)7-氯-3，4，5，6-四氫-4-(三氯乙氧羰基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，m.p.154-156℃。
將所得的化合物(5.0g，11mmol)于四氫呋喃(200ml)和乙酸(20ml)中的溶液用鋅粉(5g)處理并攪拌3小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾，濾液濃縮。殘?jiān)靡颐褦嚢璨⒂?0%氫氧化鈉溶液堿化。過(guò)濾后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮，得到2.3g(74%)標(biāo)題化合物，m.p.112-115℃。
實(shí)例297-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇將按實(shí)例28制得的化合物(0.75g，2.7mmol)和三乙胺(3ml)于無(wú)水四氫呋喃(25ml)中的溶液進(jìn)行比較并用乙酰氯(1.0g，12.7mmol)一次處理。20分鐘后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)稚⒃诒?。從濾液中得到0.54g(75%)4-乙?；?7-氯-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，m.p.154-156℃。
將所得產(chǎn)物(0.54g，1.67mmol)于四氫呋喃(25ml)中的溶液滴加入到攪拌的氫化鋁鋰(0.126g，3.3mmol)于乙醚(25ml)中的懸浮液，接著用水和氫氧化鈉水溶液處理。產(chǎn)物用硅膠制備薄層色譜純化，用10%的乙醇/二氯甲烷溶劑展開，得到0.16g(22%)標(biāo)題化合物，呈無(wú)色油狀。
實(shí)例30
7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛使用實(shí)例3的一般步驟，以7-氯-4-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇(按實(shí)例27制備)代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得到0.16g(100%)的標(biāo)題化合物，m.p.60-62℃。
實(shí)例317-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因和7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-4-(2-丙烯基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因使用實(shí)例28的一般步驟，以7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
將所得產(chǎn)物于無(wú)水丙酮中的溶液用碳酸鉀和烯丙基碘處理，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因。
實(shí)例323，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯于60℃在氫壓(40psi)下將按實(shí)例1制備的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(6.2g，19mmol)和10% Pd/C(0.8g)在無(wú)水乙醇中的混合物振搖5小時(shí)，混合物冷卻，用酸洗二氧化硅過(guò)濾劑(Celite )過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.＞200℃(分解)。
實(shí)例333，4，5，6-四氫-4-甲基-7-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯在0℃下攪拌按實(shí)例32制備的鹽酸鹽(5.7g，19mmol)于硫酸(40ml)中的溶液并用70%硝酸(1.7g，19mmol)處理。混合物在0℃下攪拌30分鐘并加熱至25℃30分鐘。然后將混合物傾在冰上，用固體碳酸鈉調(diào)至pH9，用二氯甲烷(750ml)稀釋，過(guò)濾。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，濃縮。粗產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到1.9g(33%)標(biāo)題化合物，m.p.119-121℃。
實(shí)例347-氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例12的一般步驟，以3，4，5，6-四氫-4-甲基-7-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例33制備)代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，制得標(biāo)題化合物，m.p.115-118℃。
實(shí)例357-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯用鹽酸(0.7g)、37%甲醛(3ml)和氧化鉑(150mg)處理按實(shí)例33制得的化合物(0.8g，2.6mmol)于乙醇(200ml)中的懸浮液?；旌衔镌跉鋲?40psi)下振搖2小時(shí)。過(guò)濾，減壓濃縮。殘?jiān)苡诩妆讲p壓濃縮。殘?jiān)苡谝掖疾⒂寐然瘹涮幚恚玫?.7g(70%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.＞220℃(分解)。
實(shí)例363，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇使用實(shí)例2的一般步驟，用按實(shí)例32制備的3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，制得(在丙酮中重結(jié)晶)0.6g標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.216-218℃。
實(shí)例377-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇和7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛使用實(shí)例1的一般步驟，以4-氟苯酚代替4-氯苯酚，制得7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
使用實(shí)例2的一般方法，以7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，制得7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
或者使用實(shí)例11的一般步驟，用3，4，5，6-四氫-4-甲基-7-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例33制備)代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸叔丁酯，制得4-乙氧羰基3，4，5，6-四氫-7-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，m.p.172-173℃。
使用實(shí)例34的一般步驟，用上面所得的化合物代替3，4，5，6-四氫-4-甲基-7-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，制得7-氨基-4-乙氧基羰基-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，m.p.142-144℃。
于5℃下攪拌上述所得到的化合物(0.9g，2.7mmol)于乙醇(8ml)中的懸浮液并用60%的氟硼酸(2.25ml)處理?；旌衔飻嚢?0分鐘，用亞硝酸丁酯(0.45g)處理，攪拌30分鐘，在0℃下放置4小時(shí)。用乙醚(250ml)稀釋此溶液并在3℃下放置16小時(shí)。從所得的混合物傾出有機(jī)相。殘?jiān)苡诙燃淄椴p壓濃縮，得到2，4-雙(乙氧羰基)-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-7-重氮四氟硼酸鹽。
將所得到的重氮化合物(0.95g，2.2mmol)在145-150℃和氬氣保護(hù)下加熱45分鐘，殘?jiān)靡颐延贊{化，過(guò)濾。減壓濃縮濾液，殘?jiān)谝掖贾兄亟Y(jié)晶，得到4-乙氧羰基-7-氟-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，m.p.142-143℃。
使用實(shí)例2的一般步驟，用上述所得到的化合物代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，m.p.228℃。
使用實(shí)例3的一般步驟，用上述所得到的化合物代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，得到7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
實(shí)例387-溴-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例1的一般步驟，用4-溴苯酚代替4-氯苯酚，制得標(biāo)題化合物。
另外，也可用實(shí)例39的一般步驟，用氫溴酸和氰化鈉代替氫氯酸，用溴化亞銅代替氰化亞銅，制得標(biāo)題化合物，m.p.90-92℃。
實(shí)例397-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇和7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛在0℃下將按實(shí)例34制備的7-氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(0.22g，0.8mmol)溶于水(6ml)和3N鹽酸(3.1ml)的混合物中。滴加亞硝酸鈉(0.126g，1.8mmol)于水(6ml)中的溶液處理該溶液。10分鐘后將所得的含重氮鹽的溶液滴加到甲苯(15ml)和氰化鈉(0.3g，6.1mmol)+氰化亞銅(0.12g，1.3mmol)于水(10ml)中的溶液的混合物中，滴加時(shí)溫度為60℃。將所得懸浮液攪拌30分鐘，冷卻，用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)堿化。用甲苯提取水層，含并有機(jī)層用硫酸鎂干燥。蒸掉溶劑，殘?jiān)霉枘z色譜法(5%乙醇/二氯甲烷)純化，得到7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。用氯化氫處理游離堿后得到其鹽酸鹽，m.p.258℃。
使用實(shí)例24的一般步驟，用7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯代替7-氯-4-乙氧羰基-3，4，5，6-四氫呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，制得7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇。
使用實(shí)例3的一般步驟，以上述所得醇化合物代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，制得7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
實(shí)例409-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯。
9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇和9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛使用實(shí)例37的一般步驟，以2-氯苯酚代替4-氯苯酚，得到9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯、9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇和9-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛。
實(shí)例417-氯-3，4，5，6-四氫-N，N，4-三甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-磺酰胺用過(guò)量的氯磺酸處理7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因(按實(shí)例11制備)并將此混合物小心傾入冰水，用二甲胺小心處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例42(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)膦酸二乙酯用丁基鋰(置乙醚中)處理2-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因(按實(shí)例25制備)，再用氯磷酸二乙酯處理，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例437-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(甲硫基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因在-78℃和氬氣保護(hù)下將仲丁基鋰(置己烷中)(1.3M，1.3ml，1.7mmol)加入攪拌的按實(shí)例25制備的2-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因(0.5g，1.7mmol)于四氫呋喃(10ml)中的溶液。
用二甲二硫處理所得到的混合物，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例447-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-苯基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因按實(shí)例43的一般步驟，用氯化三丁基錫代替二甲二硫，得到三丁基-〔2-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)〕錫烷。用碘代苯和氯化雙(三苯膦基)鈀(Ⅱ)處理所得到的化合物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例457-氯-3，4，5，6-四氫-α，4-二甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇將硼氫化鈉加入在0℃下攪拌的2-乙?；?7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因(按實(shí)例10制備)于甲醇中的溶液?；旌衔飻嚢?小時(shí)，用水稀釋，然后用乙醚提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，制得標(biāo)題化合物。
實(shí)例467-氯-3，4，5，6-四氫-α，α，4-三甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇將溴化甲基鎂(置四氫呋喃中)加入在氬氣保護(hù)下攪拌的7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例1制備)于四氫呋喃中的溶液。混合物攪拌1小時(shí)后，用氫氧化銨堿化，乙醚提取。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到油狀物。油狀物經(jīng)硅膠色譜法(甲醇/二氯甲烷洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物。
￥M實(shí)例477-氯-2-〔〔4-(氯苯基)甲氧基〕甲基〕〕-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因使用實(shí)例21的一般步驟，以4-氯苯甲基氯代替烯丙基碘，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.195-197℃。
實(shí)例487-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺，N-丁基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(苯甲基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-二甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(3-苯丙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;
按照實(shí)例8的一般步驟并分別以氨、丁胺、苯甲胺、苯乙胺、N-甲基苯乙胺和3-苯基-1-丙胺代替二甲胺，分別得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺，m.p.230℃，N-丁基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺，m.p.111℃，7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(苯甲基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺，m.p.147℃，7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺，m.p.138.5-139.5℃，7-氯-3，4，5，6-四氫-N，4-二甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺鹽酸鹽，m.p.225℃和7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(3-苯丙基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺鹽酸鹽，m.p.244-246℃。
實(shí)例497-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸苯甲酯用60%的氫化鈉于礦物油(14mg)中的分散液處理3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙酸乙酯(按實(shí)例16制備)于苯甲醇(2ml)中的溶液并攪拌16小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾，濾餅干燥，得到(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸苯甲酯，m.p.240℃。
使用實(shí)例16的一般步驟，以上述所得化合物的鹽酸鹽代替(E)-3-(7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-基)-2-丙烯酸乙酯鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物鹽酸鹽，m.p.172℃(分解)。
實(shí)例502，7-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因?qū)⒅俣』?置己烷中)(1.3M，1.3ml，1.7mmol)加入在-78℃下以氬氣保護(hù)的攪拌的按實(shí)例25制備的2-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因(0.5g，1.7mmol)于四氫呋喃(10ml)中的溶液。將此溶液攪拌10分鐘并用N-氯琥珀酰亞胺(0.24g，1.8mmol)于四氫呋喃(5ml)中的溶液處理，攪拌15分鐘。讓其溫度升至25℃，再攪拌45分鐘?；旌衔镉盟幚?，減壓濃縮并在乙醚和水之間進(jìn)行分配，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘?jiān)弥苽涔枘z板(己醇/二氯甲烷洗脫)進(jìn)行色譜純化，得到0.2g2，7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因，m.p.56-58℃。將所得化合物溶于乙醚，用氯化氫處理，得到0.16g(33%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.＞338℃。
實(shí)例517-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-9-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例33的一般步驟，用7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯鹽酸鹽(按實(shí)例1制備)代替3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，m.p.124-125℃。
實(shí)例529-氨基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例34的一般步驟，以按實(shí)例51制備的化合物代替3，4，5，6-四氫-4-甲基-7-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到標(biāo)題化合物，m.p.172-175℃。
實(shí)例537，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例39的一般方法，用按實(shí)例52制備的化合物代替7-氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酯乙酯，并用氯化亞銅代替氰化鈉/氯化亞銅，得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽，m.p.＞247℃。
實(shí)例547-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-9-(甲基氨基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯和7-氯-9-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯使用實(shí)例35的一般步驟，用按實(shí)例51制備的化合物代替3，4，5，6-四氫-4-甲基-7-硝基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到一混合物。將此混合物在制備硅膠板上進(jìn)行色譜純化(以乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脫)，得到7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-9-(甲基氨基)呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;m.p.＞240℃(分解)和7-氯-9-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯鹽酸鹽，m.p.125-127℃。
實(shí)例557-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;
7-溴-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇，和7-氯-9-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇使用實(shí)例2的一般步驟，分別用7-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例35制備)、7-溴-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例38制備)和7-氯-9-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯(按實(shí)例54制備)代替7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯，得到下列化合物7-二甲氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，m.p.＞215℃;
7-溴-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽，m.p.＞228℃和7-氯-9-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇鹽酸鹽水合物，m.p.＞145℃。
實(shí)例56本發(fā)明化合物的口服劑型是將表Ⅱ中所示組分按比例過(guò)篩、混合、裝入硬質(zhì)明膠囊而制成。
表Ⅱ組分用量7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因50mg硬脂酸鎂5mg乳糖75mg
實(shí)例57將表Ⅲ中所示的蔗糖、硫酸鈣二水合物和式(Ⅰ)化合物混合，并用10%明膠溶劑制粒。濕顆粒經(jīng)過(guò)篩、干燥，再與淀粉、滑石和硬脂酸混合，過(guò)篩、壓片。
表Ⅲ組分用量7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙醇100mg硫酸鈣二水合物150mg蔗糖20mg淀粉10mg滑石5mg硬脂酸3mg實(shí)例58將75mg7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因分散于25ml生理鹽水中以制備注射劑施用于哺乳動(dòng)物(包括人類)的化合物，能夠以足夠的速率和足夠的量代謝成為式(Ⅰ)化合物或代謝成任何式(Ⅰ)化合物活性代謝產(chǎn)物以產(chǎn)生式(Ⅰ)化合物的生理活性的，是式(Ⅰ)化合物的等同物。這樣的化合物也包括在本發(fā)明的藥物組合物和本發(fā)明的方式的使用之中。
上面已說(shuō)明了本發(fā)明的最佳實(shí)施方案，但本發(fā)明并不限于在此公開的內(nèi)容，并且所有在下述權(quán)利要求范圍內(nèi)的改變都在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物或其在藥物上可接受的鹽的方法， (式中，X為H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S(CH2)0-6芳基，SCF3，或它們的任何多至3個(gè)取代基的組合；R為H、C1-6烷基，或C3-5鏈烯基；R1為W、(CH2)0-2CWYZ、或C3-5鏈烯基(雙鍵在1-位上的除外)；R10為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基；R11和R16分別為H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基；R12為H、C1-6烷基、COR14或SO2R15；R13分別為H或C1-6烷基；R14和R15分別為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基；W為H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、C(R13)2(OR2)、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、SR5、P(O)(OR3)(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)2、P(O)R5(NR3R4)、Cl、Br、F、I、CF3或(CH2)0-6芳基；Y和Z分別為H或C1-6烷基；R2、R3和R4分別為H、C1-6烷基，C3-5鏈烯基、或(CH2)0-6芳基；R5和R6分別為C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基，該方法包括(a)將式(A)化合物 (其中X和R5如上所定義，Ra為C1-6烷基)與烯胺還原劑進(jìn)行反應(yīng)(i)R1是CH2OH的化合物將上面生成的式(Ⅰ)化合物與酯還原劑反應(yīng)，接著·與醛-還原氧化劑反應(yīng)(R1為CHO的化合物)或·與鹵化劑反應(yīng)，接著還可以用選自氮、碳、硫或磷親核試劑的Y基置換囟化物(R1為CH2-鹵素或CH2-Y的化合物)或·在堿存在下與R5-鹵素進(jìn)行反應(yīng)(R5如權(quán)利要求1所定義)(R1為CH2OR5的化合物)或·與醇還原劑反應(yīng)(R1為CH3的化合物)；(ii)R1是CO2H的化合物將上述式(I)化合物與一水解劑反應(yīng)，接著·與脫羧劑反應(yīng)(R1為H或鹵素的化合物)還可以接著進(jìn)行囟化，或·與囟化劑反應(yīng)，接著HNR3R4胺反應(yīng)(R3和R4如權(quán)利要求1所定義)(R1為CONR3R4的化合物)；或(b)將式(B)化合物 (其中X和Ra定義如上，Y和Z分別為H或C1-6烷基)與乙烯基還原劑進(jìn)行反應(yīng)；或(c)將式(C)化合物 (其中X、Ra、W和Y的定義如上)與乙烯基還原劑進(jìn)行反應(yīng)，接著還可在堿的存在下將所得到的式(I)化合物與C1-6烷基囟試劑進(jìn)行反應(yīng)；此后，需要時(shí)·與鹵代甲酸烷基反應(yīng)，接著再于酸性條件下與還原劑反應(yīng)，將R是甲基的化合物轉(zhuǎn)變成R是H的相應(yīng)化合物；·與R7′是C3-5鏈烯基的鹵-R7′化合物反應(yīng)，將R是H的化合物轉(zhuǎn)變成R是C3-5鏈烯基的相應(yīng)化合物；以及
·生成它們的藥物上可接受的鹽。
2.制備式(Ⅰa)的權(quán)利要求1的化合物或其藥物上可接受的鹽的方法， X為H、Cl、Br、F、I、CF3、C1-6烷基、COR10、CO2R10、CONR16R11、CN、NO2、NR12R13、OR12、SC1-4烷基、S(CH2)0-6芳基，或SCF3;R為H、C1-6烷基或C3-5鏈烯基;R1為W、(CH2)0-2CWYZ，或C3-5鏈烯基(雙鍵在1-位上的除外);R10為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;R11和R16分別為H、C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;R12為H、C1-6烷基、COR14、或SO2R15;R13分別為H或C1-6烷基;R14和R15分別為C1-6烷基或(CH2)0-6芳基;W為H、NO2、C1-6烷基、CH2CH2OH、CN、C(R13)2(OR2)、CH2SR2、COR2、CO2R2、CONR3R4、SO2NR3R4、SO3R2、SO2R5、SOR5、SR5、P(O)(OR3)(OR4)、P(O)R5(OR3)、P(O)R5R6、P(O)(OR2)NR3R4、P(O)(NR3R4)2、P(O)R5(NR3R4)、Cl、Br、F或CF3或(CH2)0-6芳基;Y和Z分別為H或C1-6烷基;R2、R3和R4分別為H、C1-6烷基、C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基;R5和R6分別為C1-6烷基;C3-5鏈烯基或(CH2)0-6芳基)該方法包括a)將式(D)化合物 (其中X和R5的定義如上，Ra為C1-6烷基)與烯胺還原劑進(jìn)行反應(yīng)(ⅰ)R1是CH2OH的化合物將上面生成的式(Ⅰa)化合物與酯還原劑反應(yīng)，接著·與醛-還原氧化劑反應(yīng)(R1為CHO的化合物)或·與囟化劑反應(yīng)，接著可以用選自氮、碳、硫或磷親核試劑的Y基置換囟化物(R1為CH2-鹵素或CH2-Y的化合物)或·在堿存在下與R5-鹵素反應(yīng)(R5如權(quán)利要求1所定義)(R1為CH2OR5的化合物)或·與醇還原劑反應(yīng)(R1為CH3的化合物);或(ⅱ)R1是CH2OH的化合物將上面生成的式(Ⅰa)化合物與水解試劑反應(yīng)，接著還可以·與脫羧劑反應(yīng)，還可以接著進(jìn)行鹵化，(R1為H或囟素的化合物)，或·與鹵化劑反應(yīng)，再與HNR3R4胺(R3和R4如權(quán)利要求1中所定義)反應(yīng)(R1為CONR3R4的化合物);或(b)將式(E)化合物 (式中X和Ra如上所定義，X和Y分別為H或C1-6烷基)與乙烯基還原劑進(jìn)行反應(yīng);或(c)將式(F)化合物 (其中X、R、W和Y的定義如上)與乙烯基還原劑進(jìn)行反應(yīng)，接著還可在堿存在下將所得到的式(Ⅰ)化合物與C1-6烷基-囟試劑進(jìn)行反應(yīng);此后，需要時(shí)·與囟代甲酸烷基酯反應(yīng)，接著在酸性條件下與還原劑反應(yīng)，將R為甲基的化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的R為H的化合物;·與鹵-R7(R7為C2-6烷基或C3-5鏈烯基)化合物反應(yīng)，將R為H的化合物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的R為C2-6烷基或C3-5鏈烯基的化合物;以及·生成它們的藥物上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中所制備的化合物是X為1個(gè)或2個(gè)選自包括Cl、Br、F、I、CN或NR12R13的取代基的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一方法，其中所制備的化合物是R為CH3或H的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所制備的化合物是7-氯-3，4，5，6-四氫-2，4-二甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因或其藥物上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所制備的化合物是2-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因或其藥物上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所制備的化合物是7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醛;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸甲酯;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸2-丙烯酯;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-腈;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-2-乙基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸乙酯;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙醇;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(丙氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(3-甲基-2-丁烯氧基)甲基〕呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-〔(2-丙烯硫基)甲基〕呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-2-(三氟甲基)呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;N-丁基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;N，N-二甲基-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(苯甲基)呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;7-氯-3，4，5，6-四氫-N，4-二甲基-N-(2-苯乙基)呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基-N-(3-苯丙基)呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲酰胺;7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-丙酸苯甲酯;2，7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氯-2-〔(4-氯苯基)甲氧基〕-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因;7-氟-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;7-氯-9-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;7-溴-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;7-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-甲醇;7-氰基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;7-氯-9-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;7-氯-9-甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;7，9-二氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;或7-二甲基氨基-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯;或它們的藥物上可接受的鹽。
8.制備7-氯-3，4，5，6-四氫-2，4-二甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括將7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸乙酯與氫化鋁鋰進(jìn)行反應(yīng)，接著在Pt/C或Pd/C催化劑存在下用氫進(jìn)行還原。
9.制備2-溴-7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因或其藥物上可接受的鹽的方法，該方法包括用三氟乙酸將7-氯-3，4，5，6-四氫-4-甲基呋喃并〔4，3，2，-ef〕〔3〕苯并吖庚因-2-羧酸叔丁酯進(jìn)行脫酯、用酮粉和喹啉進(jìn)行脫羧，接著與溴進(jìn)行反應(yīng)。
10.制備藥物組合物的方法，該方法包括將權(quán)利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽和載體組合在一起。
11.使用權(quán)利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽以制造處理α-腎上腺素能受體拮抗作用為一因素的疾病的制劑。
全文摘要
具有以上化學(xué)式的α-腎上腺素能受體拮抗劑，用以生產(chǎn)包括這種拮抗劑的有α-腎上腺素能受體拮抗作用的藥物組合物以及用這種拮抗劑在哺乳動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生α-腎上腺素能拮抗作用的方法。
文檔編號(hào)B01J13/00GK1038289SQ88107379
公開日1989年12月27日 申請(qǐng)日期1988年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月28日
發(fā)明者約翰·約瑟夫·拉弗蒂, 羅伯特·邁克爾·迪馬林尼斯, 約瑟夫·沃爾特·溫斯拉夫斯基 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩貝克曼公司