本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥生產(chǎn)用多模式液相分離系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

在當(dāng)前快速發(fā)展的經(jīng)濟(jì)條件下，工業(yè)用液相色譜層析分離系統(tǒng)的用途和涉及的領(lǐng)域越來(lái)越廣泛。

傳統(tǒng)的液相分離設(shè)備一般都是一臺(tái)或幾臺(tái)輸入泵組成的輸入通道，一些控制閥門，一個(gè)液相分離柱，幾個(gè)樣品采集閥門，以及相關(guān)的儀器儀表組成?；驹硎枪I(yè)控制器控制泵的運(yùn)行，提供分離柱所需要的液體流量和壓力，利用分離柱填料的物理化學(xué)屬性，進(jìn)行產(chǎn)品的分離，最后樣品采集閥門在控制信號(hào)的控制下，來(lái)進(jìn)行產(chǎn)品的收集以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的分離。

傳統(tǒng)的液相分離系統(tǒng)，采用批處理的方式，典型的操作方式是，在一次分離之前，分離柱首先采取液體平衡操作，然后對(duì)需要分離的液體加載到分離柱，通過(guò)一系列的沖洗操作之后，系統(tǒng)進(jìn)行一次分離洗滌，然后對(duì)分離柱進(jìn)行再生處理。需要再生處理的原因是在處理一批產(chǎn)品之后，分離柱的填料分離能力下降，出現(xiàn)色譜峰高降低，峰寬加大或出現(xiàn)肩峰，柱效下降等等，在這種情況下，對(duì)分離柱進(jìn)行再生處理，使填料重新獲取產(chǎn)品高效的分離能力。在對(duì)分離柱再生處理之后，再進(jìn)行下一批次的平衡，產(chǎn)品加載，分離，再生步驟，如此循環(huán)。很明顯的是，在分離柱的再生，平衡，加載這些預(yù)操作時(shí)，產(chǎn)品是沒(méi)有進(jìn)行分離的，這就相當(dāng)于機(jī)器的停機(jī)下線時(shí)間。在這種情況之下，機(jī)器的停機(jī)時(shí)間越長(zhǎng)，涉及的時(shí)間成本就越高，并且頻繁間斷的加載，沖洗，再生操作，也提高了產(chǎn)品生產(chǎn)的人工成本，也同時(shí)增加了潛在的人為操作錯(cuò)誤。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

新設(shè)計(jì)的多模式液相分離設(shè)備，在傳統(tǒng)的液相分離設(shè)備的基礎(chǔ)上，采用兩個(gè)分離柱的設(shè)計(jì)。一方面可以采用傳統(tǒng)的批處理的操作模式，使用單一柱進(jìn)行平衡，加載，分離，再生，完成一個(gè)批次的生產(chǎn)，如此循環(huán)操作，也可以是采取傳統(tǒng)的批處理操作模式，但采取雙柱順聯(lián)聯(lián)接，這樣就擴(kuò)展了分離柱的分離容量。雙柱順聯(lián)聯(lián)接模式下，對(duì)分離柱進(jìn)行平衡，加載，分離，再生，完成一個(gè)批次的生產(chǎn)，如此循環(huán)操作。也可以采取連續(xù)的操作模式。在對(duì)一個(gè) 分離柱進(jìn)行產(chǎn)品分離的同時(shí)，對(duì)另一個(gè)分離柱進(jìn)行加載等待模式，在第一個(gè)分離柱分離完畢之后，馬上進(jìn)行第二個(gè)分離柱的分離操作，然后對(duì)第一個(gè)分離柱進(jìn)行加載操作，兩個(gè)分離柱不斷的換位，加載-分離，分離-加載，如此循環(huán)，實(shí)現(xiàn)連續(xù)的分離生產(chǎn)模式。

一種醫(yī)藥生產(chǎn)用液相色譜層析分離系統(tǒng)，所述系統(tǒng)將多個(gè)流體操作設(shè)備組件結(jié)合起來(lái)，并配套相對(duì)應(yīng)的控制和監(jiān)控顯示軟件，用于液體色譜層析分離，所述系統(tǒng)主要的流程部件包括三個(gè)或以上的入料泵，兩個(gè)分離柱，三個(gè)或以上的流量計(jì)，三個(gè)或以上的壓力計(jì)，兩個(gè)壓力控制閥，兩個(gè)混合器，UV，電導(dǎo)檢測(cè)設(shè)備，在每個(gè)入料泵的入口，首先連接有一個(gè)空氣檢測(cè)計(jì)，用來(lái)檢測(cè)泵入口的液體，以保證系統(tǒng)在正常生產(chǎn)條件下沒(méi)有空氣進(jìn)入，在泵的出口，連接接一個(gè)壓力開(kāi)關(guān)，以設(shè)置合理的壓力上限來(lái)保護(hù)泵的運(yùn)行，當(dāng)壓力大于設(shè)置的壓力時(shí)，壓力開(kāi)關(guān)送出信號(hào)關(guān)閉泵的運(yùn)行，以避免產(chǎn)生過(guò)高的壓力，在壓力開(kāi)關(guān)之后，連接一個(gè)流量計(jì)，以PID的控制信號(hào)模式，反饋泵的運(yùn)行，使泵提供指定的流量，在流量計(jì)之后，連接一個(gè)混合器，以充分混合從多個(gè)泵入口流入的液體，在混合器之后，連接一個(gè)壓力控制閥，用來(lái)控制液體進(jìn)入分離柱的壓力，在壓力控制閥之后連接一個(gè)空氣檢測(cè)計(jì)，用來(lái)檢測(cè)液體中的空氣氣泡，當(dāng)空氣檢測(cè)計(jì)檢測(cè)到氣泡時(shí)，可以送出信號(hào)停止程序的運(yùn)行，或是轉(zhuǎn)換閥門，使液體旁通過(guò)分離柱。在分離柱的前后兩段連接有壓力計(jì)，用來(lái)監(jiān)控分離柱之前以及柱的壓力差，在分離柱之后，接有溫度，UV，電導(dǎo)以及pH計(jì)。

本設(shè)計(jì)的多模式液相分離系統(tǒng)，由于采用了雙分離柱設(shè)計(jì)，可以使用在多種操作模式下。本設(shè)計(jì)相對(duì)于傳統(tǒng)的單分離柱的設(shè)備，增加了分離柱安裝使用的靈活度：可以是單柱傳統(tǒng)操作，也可以是雙柱順聯(lián)傳統(tǒng)操作。本設(shè)計(jì)相對(duì)于兩臺(tái)單分離柱設(shè)備，由于使用一臺(tái)單分離設(shè)備的零件，減少了一半數(shù)量的泵和閥門，檢測(cè)儀器儀表設(shè)備的投資。這種設(shè)計(jì)即保留了傳統(tǒng)單柱分離設(shè)備的性能，又增加了單柱分離系統(tǒng)所沒(méi)有的連續(xù)操作模式。并且在這種連續(xù)操作的模式，機(jī)器運(yùn)行在預(yù)先定制的配方下，可以進(jìn)行連續(xù)的生產(chǎn)操作。這種設(shè)計(jì)減少了設(shè)備的投資，提高了機(jī)器的生產(chǎn)量，減少了人工的參與，提高了產(chǎn)品的自動(dòng)化程度，也最終提高了藥品的生產(chǎn)安全性。

附圖說(shuō)明

圖1產(chǎn)品設(shè)計(jì)液體流向圖

圖2產(chǎn)品儀器儀表圖

圖3批處理單柱分離模式

圖4A&4B批處理雙柱操作模式

圖5A&5B連續(xù)分離模式

圖6通道泵A1和A2的3段線性梯度操作示意圖

圖7檢測(cè)收集模式

圖8可編程邏輯控制器(PLC)，本地PC，遠(yuǎn)程PC和輸入/輸出之間通信的示意圖

產(chǎn)品的設(shè)計(jì)

本設(shè)計(jì)的多模式液相分離設(shè)備，在傳統(tǒng)的液相分離設(shè)備的基礎(chǔ)上，采用兩個(gè)分離柱的設(shè)計(jì)。在批處理的模式下，可以是相同于傳統(tǒng)的單一柱操作方式，也可以是雙柱順聯(lián)聯(lián)接，進(jìn)行分離，再生，然后進(jìn)行下一批次的處理。不同于傳統(tǒng)的操作方式的是，也可以是連續(xù)操作方式。在連續(xù)的模式下，第一個(gè)分離柱在進(jìn)行產(chǎn)品分離，再生的模式，另一個(gè)分離柱則工作在產(chǎn)品加載的模式。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)分離柱分離完畢，再生之后，與第二個(gè)分離柱進(jìn)行換位，整個(gè)機(jī)器繼續(xù)進(jìn)行之前同樣的分離再生操作步驟，如此循環(huán)。

產(chǎn)品設(shè)計(jì)的液體流向如附圖圖1所示，一個(gè)或多個(gè)入料泵組成的入料通道提供液體所需要的流量和壓力。在批處理的模式下，液體混合之后，首先進(jìn)入第一個(gè)分離柱A，在通過(guò)第一個(gè)分離柱A后，液體可以在分位閥流出，結(jié)束分離操作處理；或是液體流入第二個(gè)分離柱B，進(jìn)行進(jìn)一步的分離，然后通過(guò)分位閥門流出。在連續(xù)工作的模式下，一個(gè)通道的液體經(jīng)過(guò)第一個(gè)分離柱A進(jìn)行分離操作，另外一個(gè)通道的液體在另外一個(gè)通道B的作用下，對(duì)另外的一個(gè)分離柱B進(jìn)行加載操作。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)分離柱分離完畢之后，兩個(gè)分離柱在閥門的作用下，進(jìn)行換位操作，然后繼續(xù)之前的分離-加載操作。與分離柱鏈接是一個(gè)多通道的五位閥，液體可以是正常的洗滌方式-從分離柱的頂部流入，從分離柱底部流出，也可以分離柱再生-從分離柱的底部流入，從分離柱頂部流出，也可以是在清洗過(guò)程中旁通流過(guò)分離柱。

儀器儀表設(shè)計(jì)圖

本設(shè)計(jì)所需要的儀器儀表如附圖2所示。在每個(gè)入料泵的入口，首先連接有一個(gè)空氣檢測(cè)計(jì)，用來(lái)檢測(cè)泵入口的液體，以保證系統(tǒng)在正常生產(chǎn)條件下沒(méi)有空氣進(jìn)入。在泵的出口，連接接一個(gè)壓力開(kāi)關(guān)，以設(shè)置合理的壓力上限來(lái)保護(hù)泵的運(yùn)行。當(dāng)壓力大于設(shè)置的壓力時(shí)，壓力開(kāi)關(guān)送出信號(hào)關(guān)閉泵的運(yùn)行，以避免產(chǎn)生過(guò)高的壓力。在壓力開(kāi)關(guān)之后，連接一個(gè)流量計(jì)，以PID的控制信號(hào)模式，反饋泵的運(yùn)行，使泵提供指定的流量。在流量計(jì)之后，連接一個(gè)混合器，以充分混合從多個(gè)泵入口流入的液體。在混合器之后，連接一個(gè)壓力控制閥，用 來(lái)控制液體進(jìn)入分離柱的壓力。在壓力控制閥之后連接一個(gè)空氣檢測(cè)計(jì)，用來(lái)檢測(cè)液體中的空氣氣泡。當(dāng)空氣檢測(cè)計(jì)檢測(cè)到氣泡時(shí)，可以送出信號(hào)停止程序的運(yùn)行，或是轉(zhuǎn)換閥門，使液體旁通過(guò)分離柱。在分離柱的前后兩段連接有壓力計(jì)，用來(lái)監(jiān)控分離柱之前以及柱的壓力差。在分離柱之后，接有溫度，UV，電導(dǎo)以及pH計(jì)。其中UV用來(lái)作為檢測(cè)分離信號(hào)，電導(dǎo)測(cè)量?jī)x器可用來(lái)監(jiān)控緩沖劑的濃度。

批處理單柱分離模式

批處理單柱分離模式下的液體流向如圖3所示。從第一個(gè)通道的液體經(jīng)過(guò)泵之后，流入分離柱，然后經(jīng)過(guò)分位閥門，流出系統(tǒng)。如果選擇第二個(gè)分離柱處理，只需要轉(zhuǎn)換幾個(gè)相應(yīng)的閥門，就可以讓液體流入第二個(gè)分離柱來(lái)實(shí)現(xiàn)。同理，如果需要對(duì)分離柱進(jìn)行反向操作，從分離柱底部流入，從分離柱頂部流出，也可以通過(guò)分離柱鏈接閥來(lái)實(shí)現(xiàn)。

批處理分離模式包括的基本操作步驟為：緩沖劑灌注，分離柱平衡，加載和洗滌，沖洗，洗滌，分離柱重生，清洗，存貯等等。

批處理雙柱分離模式

批處理雙柱分離模式下的液體流向如圖4A所示。跟批處理單柱分離模式類似，從第一個(gè)通道的液體經(jīng)過(guò)泵之后，流入分離柱。在流入第一個(gè)分離柱之后，不同于單柱分離模式的是，液體經(jīng)過(guò)閥門的作用，流經(jīng)第二個(gè)分離柱，然后再經(jīng)過(guò)分位閥門，流出系統(tǒng)。

如果需要把分離柱的流程位置進(jìn)行交換，先進(jìn)入第二個(gè)分離柱然后再進(jìn)入第一個(gè)分離柱，可以通過(guò)閥門的來(lái)轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)。分離柱換位操作之后的液體的流向示意圖如4B所示。同理于批處理單柱分離模式，批處理雙柱分離模式的基本操作步驟為：緩沖劑灌注，分離柱平衡，加載和洗滌，沖洗，洗滌，分離柱重生，清洗，存貯等等。

連續(xù)分離模式

連續(xù)分離模式下的液體流向如圖5所示。圖5A是對(duì)第一個(gè)分離柱進(jìn)行分離操作，同時(shí)對(duì)第二個(gè)分離柱進(jìn)行加載操作。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)分離柱分離操作完畢之后，分離柱進(jìn)行換位操作，即對(duì)第二個(gè)分離柱進(jìn)行分離操作，同時(shí)對(duì)第一個(gè)分離柱進(jìn)行加載操作。液體流向示意圖如圖5B。通過(guò)圖5A和5B的連續(xù)換位，實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的連續(xù)運(yùn)行。連續(xù)分離模式的基本操作步驟為： 分離柱啟動(dòng)預(yù)加載，通道加載和分離，通道同時(shí)加載，系統(tǒng)停車加載，系統(tǒng)停車分離。

在連續(xù)分離模式下，不同于單柱分離模式的是，系統(tǒng)需要先進(jìn)行啟動(dòng)預(yù)加載。然后進(jìn)行通道加載/分離，系統(tǒng)不停的繼續(xù)循環(huán)，直至達(dá)到預(yù)選設(shè)定的時(shí)間或是循環(huán)次數(shù)。當(dāng)停機(jī)條件滿足之后，系統(tǒng)會(huì)繼續(xù)最后一次的加載分離操作，但使用不同的入料口，用來(lái)沖洗并保存設(shè)備。

梯度分離和分離柱檢測(cè)方式

在每個(gè)流體的通道，都有兩個(gè)或兩個(gè)以上的泵。利用兩個(gè)泵的相互操作，可以方便實(shí)現(xiàn)液體的線性梯度或是步進(jìn)梯度操作。泵的實(shí)際操作輸出示意如圖6所示。

對(duì)于分離液體的檢測(cè)，可以采用時(shí)間延遲或是UV的方式檢測(cè)。當(dāng)達(dá)到預(yù)先制定的時(shí)間，或是所制定的測(cè)試儀表的值達(dá)到預(yù)先設(shè)定的值時(shí)，分位閥將會(huì)打開(kāi)，收集所需要的液體。對(duì)于單峰收集，打開(kāi)一個(gè)分位閥收集峰面積下的液體，如示意圖7所示。如果需要對(duì)單峰的液體進(jìn)行不同分位的收集，在時(shí)間或是體積收集的條件下依次打開(kāi)不同的分位閥即可。如果是多峰，則根據(jù)檢測(cè)值依次打開(kāi)不同的分位閥。

自動(dòng)化操作

設(shè)備實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)化操作。預(yù)先編制好的程序運(yùn)行在工業(yè)PLC中，根據(jù)調(diào)用程序來(lái)實(shí)現(xiàn)所需要的操作功能?？删幊踢壿嬁刂破?PLC)，人機(jī)交互界面系統(tǒng)本地PC，遠(yuǎn)程PC和輸入/輸出之間通信如附圖8所示。

7.1邏輯控制器程序：邏輯控制器(PLC)實(shí)現(xiàn)設(shè)備信息的計(jì)算，人機(jī)交互界面模塊實(shí)現(xiàn)設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)的監(jiān)控和顯示。PLC程序模塊通過(guò)可編程邏輯控制器中通用的梯形邏輯進(jìn)行編程。梯形邏輯程序主要是數(shù)據(jù)的位操作，數(shù)據(jù)值的計(jì)算，和字符串的操作。PLC控制器的穩(wěn)定性和長(zhǎng)時(shí)間無(wú)間斷運(yùn)行保障了所述系統(tǒng)的可靠性。PLC模塊的程序駐留在可編程邏輯控制器的存儲(chǔ)器中，開(kāi)機(jī)就可以直接運(yùn)行，并且在斷電的條件下不會(huì)丟失程序。

7.2人機(jī)交互界面系統(tǒng)本地PC：工業(yè)級(jí)PC運(yùn)行微軟的視窗(windows)7操作系統(tǒng)，操作人員通過(guò)在PC上輸入控制參數(shù)來(lái)控制所述系統(tǒng)的運(yùn)行，所述系統(tǒng)通過(guò)PC顯示屏來(lái)反饋運(yùn)行 的結(jié)果。可通過(guò)電纜線以因特網(wǎng)與外端的遠(yuǎn)程PC通信，通過(guò)遠(yuǎn)程控制程序或是VNC實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程的系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控和操作。

7.3系統(tǒng)警報(bào)：系統(tǒng)的警報(bào)包括：流程設(shè)備空氣壓力低，無(wú)效的泵流程，泵出口壓力過(guò)高，分離柱壓力過(guò)高，分離柱前有空氣等等。

7.4歷史數(shù)據(jù)顯示，分析和報(bào)告：通過(guò)選擇所需要跟蹤的批處理，選擇所需要監(jiān)控的數(shù)字/模擬設(shè)備的標(biāo)簽，這些信息直觀地顯示在以時(shí)間為橫軸的PC軟件界面中。

歷史數(shù)據(jù)的分析包括數(shù)據(jù)的導(dǎo)入/導(dǎo)出：人機(jī)交互界面軟件的導(dǎo)出功能將指定的批運(yùn)行數(shù)據(jù)存儲(chǔ)為Excel csv文件的格式，該數(shù)據(jù)包括時(shí)間軸信息和指定的數(shù)字/模擬變量；導(dǎo)出功能將指定的歷史數(shù)據(jù)文件格式的文件讀入軟件中，然后這些數(shù)據(jù)直觀地顯示在以時(shí)間為橫軸的PC軟件界面中。

操作處理報(bào)告：批處理的報(bào)告的格式預(yù)先由用戶設(shè)定，用戶指定批處理報(bào)告的生成形式，excel或是PDF文件的格式，指定需要顯示的數(shù)字/模擬信息，指定需要顯示的報(bào)警信息狀態(tài)，和指定批處理報(bào)告的批次ID或是時(shí)間間隔等等。批處理報(bào)告的生成可以設(shè)置為自動(dòng)觸發(fā)：例如時(shí)間觸發(fā)或事件(監(jiān)控設(shè)備的數(shù)值)觸發(fā)，批處理報(bào)告還可以打印成獨(dú)立的文件例如PDF格式或word格式或是以郵件的方式自動(dòng)發(fā)送到指定目的地。