利用碾磨和隔膜分離生產(chǎn)近單分散顆粒的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用于生產(chǎn)具有減小的顆粒尺寸分布的顆粒的方法，所述方法包括步驟：a)提供包括顆粒的混合料；b)使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長(zhǎng)步驟；c)將所述顆粒供給至用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)；d)將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟a)；e)任選地，在收集槽中收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物。還提供了根據(jù)本發(fā)明的方法能獲得的并且特征在于其具有近單分散顆粒尺寸分布的顆粒。所述顆粒的特征優(yōu)選在于其具有小于2.0的跨度的顆粒尺寸分布。本發(fā)明還提供了包括根據(jù)本發(fā)明的顆粒的制藥混合料，以及用于執(zhí)行本發(fā)明的方法的設(shè)備。
【專利說(shuō)明】利用碾磨和隔膜分離生產(chǎn)近單分散顆粒

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于顆粒尺寸減小與分級(jí)方法的【技術(shù)領(lǐng)域】。更特別地，本發(fā)明屬于濕磨法 顆粒尺寸減小方法與使用隔膜技術(shù)的尺寸分級(jí)方法相結(jié)合的【技術(shù)領(lǐng)域】，所述濕磨法顆粒尺 寸減小方法特別地但不排他地應(yīng)用至活性藥物成分（API)、藥品中間體、賦形劑和藥品。

【背景技術(shù)】
[0002] 對(duì)制藥材料的顆粒尺寸分布的精確控制是至關(guān)重要的。從制造到穩(wěn)定性，從給藥 到功效，更改顆粒尺寸可能導(dǎo)致產(chǎn)品屬性的改變，這種改變?cè)鰪?qiáng)了藥品的性能、活性或有效 性。一種產(chǎn)品可以通過(guò)改善其流動(dòng)性而被修改成更容易制造，或者可以變得更易溶解并且 在體內(nèi)被更好地吸收。作為吸入劑產(chǎn)品，其可能變得分散更好并且更有效地沉積在鼻子和 肺中。所有的這些好處都可以通過(guò)變更活性藥物成分的、或藥品中間體的、或所用的賦形劑 的或藥品本身的顆粒尺寸而被實(shí)現(xiàn)。在某些情況中，該有益效果將通過(guò)增加顆粒尺寸而被 實(shí)現(xiàn)，在其它情況中，則通過(guò)減小尺寸而被實(shí)現(xiàn)。
[0003] 在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)階段，重要的是高精度地實(shí)現(xiàn)用顆粒尺寸分布數(shù)據(jù)（諸如中數(shù)顆粒尺 寸）來(lái)表示的目標(biāo)顆粒尺寸分布，使得其變率可以被包含在±5μπι的限度內(nèi)，或更窄的限 度內(nèi)，諸如±1μπι或±0. Ιμπι或甚至±0. Ο?μπι。
[0004] 在產(chǎn)業(yè)化階段，在開(kāi)發(fā)中實(shí)現(xiàn)的以精確分布為目標(biāo)的顆粒尺寸被一批一批地以低 的變率重復(fù)生產(chǎn)是重要的。換言之，需要能夠?qū)㈩w粒尺寸分布精確地設(shè)置在其所需要之處 并且能夠在開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化環(huán)境中可靠地完成這種設(shè)置的技術(shù)。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)包括用于更改、并且特別是用來(lái)減小顆粒尺寸的若干種技術(shù)，諸如氣流 粉碎機(jī)微粉化和球磨法，這些方法通常使用干粉末而被實(shí)施，但在球磨法的情況中也可以 使用液體介質(zhì)。在球磨法的情況中，懸浮的并被處理的顆粒然后可以使用已知的方法被干 燥以獲得粉末。然而，雖然這些方法總體上適合于多種目的，但我們已經(jīng)意識(shí)到它們是以寬 的顆粒尺寸分布、差的精度和有限的再現(xiàn)性為特征的。
[0006] 從概念上講，將實(shí)現(xiàn)單分散分布（也即，顆粒在期望的屬性（尺寸、形狀或質(zhì)量） 方面都具有相同的尺度）的顆粒處理方法將滿足期望的需求，但已知的方法事實(shí)上在實(shí)現(xiàn) 這些期望的均勻性、精確度和再現(xiàn)性方面是差的。
[0007] 事實(shí)上，單分散顆粒或接近單分散性的顆粒對(duì)于藥用藥品的給藥而言是極為令人 關(guān)注的。單分散顆粒的最重要的特征之一在于單個(gè)顆粒的物理和化學(xué)特性可以被外推至整 個(gè)顆粒群體[Τ. Sugimoto, Monodispersed Particles, Elsevier 2001]。這便于該藥品向人 體的物理給藥和針對(duì)該劑型的給藥而預(yù)測(cè)該藥品的生物利用率。在口服劑型的情況下，單 分散顆粒允許更加可預(yù)知的溶出曲線。在可IV注射投藥的情況下，藥品顆粒的尺寸支配著 它們?cè)谀繕?biāo)組織中的分布（如果顆粒太小，它們可能太過(guò)迅速地從血流中被除去；如果它 們太大，它們能夠?qū)е滤ㄈ蛘呖赡鼙唤亓舳鵁o(wú)法到達(dá)預(yù)定的作用部位）。吸入劑粉末也能 得益于單分散顆粒，因?yàn)樘蟮念w?？赡茏采峡谘什慷茨艿竭_(dá)深肺部，而太小的顆粒可 能被重新呼出而不能被保留在支氣管中或肺泡中。
[0008] 在吸入式藥品的情況下近單分散顆粒的另一優(yōu)點(diǎn)在于，通過(guò)選擇非常精確的顆粒 尺寸，伴以非常窄的分布，則非常具體的肺部區(qū)域可能被瞄準(zhǔn)以用于沉積。而且，通過(guò)混合 包括兩個(gè)相異的尺寸段的藥品，肺部的不同區(qū)域可能通過(guò)同一產(chǎn)品而被瞄準(zhǔn)。此外，相同的 推理可以被應(yīng)用至包括兩種或多種藥品的配方，這些藥品如果具有不同的尺寸分布的話， 就能夠分別瞄準(zhǔn)肺部的不同區(qū)域。對(duì)藥品顆粒的非常精確的制造將允許制造出迄今不可能 制造的藥用藥品，特別是在肺部吸入劑的領(lǐng)域中。
[0009] 常規(guī)的濕磨法顆粒尺寸減小方法包括介質(zhì)碾磨和高壓均化等等。然而，現(xiàn)有技術(shù) 并沒(méi)有提供該工藝所需的精度或魯棒性?，F(xiàn)有技術(shù)中，已提供了很多這種描述，而沒(méi)有解決 高的顆粒尺寸精度和再現(xiàn)性的問(wèn)題。
[0010] Keck 等[C. M. Keck, R. H. Muller, Drug nanocrystals of poorly soluble drugs produced by high pressure homogenization, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 62(2006)3-16]公開(kāi)了在無(wú)水介質(zhì)和水的混合物中通過(guò)高壓均化來(lái)生 產(chǎn)納米晶體的方法。在這些條件下，空穴被最小化并且小而穩(wěn)定的納米晶體被生產(chǎn)出。還 公開(kāi)了通過(guò)沉淀和均化的組合來(lái)生產(chǎn)納米晶體的方法。均化提供了在沉淀之后保持顆粒的 具體尺寸范圍的高能步驟。Hirokawa等在EP2143423A1中公開(kāi)了通過(guò)與鹽和多羥基化合物 相混合用濕磨法來(lái)生產(chǎn)結(jié)晶有機(jī)化合物的粉末狀顆粒的方法。所獲得的顆粒的平均粒徑為 600nm或更小。這些顆粒然后可以被應(yīng)用于口服的、可注射的或吸入劑投藥。
[0011] 然而，由Keck等和Hirokawa等所描述的工藝不能夠處理顆粒尺寸及其分布超出 高壓均化的限度的問(wèn)題，并且因此仍然以這些工藝關(guān)于精度和再現(xiàn)性的固有局限為特征。
[0012] Dalziel等在W02005/053851A1中公開(kāi)了使用高壓介質(zhì)碾磨系統(tǒng)減小顆粒尺寸的 方法。該方法也包括用于除去溶劑并全部回收磨過(guò)的顆粒的產(chǎn)品收集/分離步驟。這一產(chǎn) 品收集/分離步驟可以包括過(guò)濾和噴霧干燥（除了本領(lǐng)域中已知的別的以外）。
[0013] 然而，收集/分離步驟的目的是從液體中隔離顆粒而不是將它們分級(jí)同時(shí)再循環(huán) 不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些。因此，最終產(chǎn)品的顆粒尺寸分布仍然由碾磨步驟支配和限制。
[0014] Kesisoglou 等[F. Kesisoglou, S. Panmai, Y. ffu, Nanosizing-Oral formulation development and biopharmaceutical evaluation, Advanced Drug Delivery Reviews 59(2007)631-644]公開(kāi)了利用球磨法或高壓均化而將API的顆粒尺寸減小到亞微米范圍 的方法。最終產(chǎn)品的隔離可以通過(guò)使用噴霧干燥而完成。
[0015] 再次，最終產(chǎn)品通過(guò)干燥工藝的隔離并未賦予該工藝任何進(jìn)一步分級(jí)的步驟，并 且被隔離的材料的顆粒尺寸分布因此實(shí)質(zhì)上由碾磨步驟支配和限制。
[0016] 我們已經(jīng)意識(shí)到，對(duì)于將在達(dá)到或者在接近單分散顆粒尺寸分布時(shí)實(shí)現(xiàn)很高程度 的精度和再現(xiàn)性的新工藝因此存在需求。
[0017] 分布的度量標(biāo)準(zhǔn)是跨度。跨度通過(guò)如下方式獲得：使用諸如顯微鏡法或激光衍射 的已知方法測(cè)量顆粒的尺寸，并確定占顆粒樣品的90%，50%和10%的顆粒的尺寸上限并 且它們被稱作D90，D50和D10。跨度等于（D90-D10)/D50。D50還被稱作中數(shù)顆粒尺寸。
[0018] 完美的單分散分布將具有零跨度，因?yàn)镈90、D50和DlO將是相同的。目前，大多數(shù) 碾磨方法導(dǎo)致1. 5和3之間的跨度。某些技術(shù)已經(jīng)能夠達(dá)到接近于1的跨度，但仍有改進(jìn) 的空間?，F(xiàn)在我們已開(kāi)發(fā)出通過(guò)顯著地且可預(yù)知地減小顆粒尺寸分布跨度而能實(shí)現(xiàn)這一改 進(jìn)的工藝，并且這代表了本領(lǐng)域中相當(dāng)可觀的進(jìn)步。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)單分散或近單分散顆粒的方法，所述方法包括碾磨步驟和隔 膜分離步驟。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于生產(chǎn)顆粒、特別是具有減小的顆粒尺寸分布 的顆粒的方法，所述方法包括步驟：
[0021] a)提供包括顆粒的混合料；
[0022] b)使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長(zhǎng)步驟；
[0023] c)將所述顆粒供給至用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)；
[0024] d)將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟a);
[0025] e)任選地，在收集槽中收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物。
[0026] 在步驟d)中，取決于配置，再循環(huán)可以直接返回步驟b)而進(jìn)行。
[0027] 所述方法可以被用來(lái)生產(chǎn)單分散的顆粒，或基本上單分散或近單分散的顆粒，以 及包括這些顆粒的混合料。
[0028] 優(yōu)選地，所述混合料為包括藥品（即API)顆粒、或藥品的化學(xué)中間體的顆粒的制 藥混合料，盡管將被意識(shí)到該工藝原則上可以被應(yīng)用至任何類型的顆粒。
[0029] 在一優(yōu)選的方面，混合料包括顆粒或藥品在溶劑中的懸浮液。任何合適的溶劑可 以被使用。
[0030] 優(yōu)選地，第一隔膜分離系統(tǒng)包括隔膜過(guò)濾系統(tǒng)，盡管任何合適的隔膜分離系統(tǒng)可 以被使用。
[0031] 在本發(fā)明一優(yōu)選的方面，顆粒尺寸被減小。雖然任何合適的尺寸減小方法可以被 使用，但優(yōu)選的是使用碾磨法，更優(yōu)選地為濕磨法。
[0032] 如需要，本發(fā)明的方法還可以在步驟e)之后包括向第二隔膜分離系統(tǒng)供料的步 驟。這可以例如用于除去溶劑和/或除去在選定的目標(biāo)尺寸以下或以上的顆粒。優(yōu)選地， 其除去在選定的目標(biāo)尺寸以下的顆粒。
[0033] 在本發(fā)明的另一方面，提供了用于生產(chǎn)制藥混合料、特別是包括具有減小的顆粒 尺寸分布的顆粒的混合料的方法，所述方法包括步驟：
[0034] i.形成包括藥品和溶劑的懸浮液；
[0035] ii.將所述懸浮液供給至用于減小所述懸浮液的顆粒尺寸的濕磨機(jī)（10);
[0036] iii.將所述懸浮液供給至用于分離顆粒的第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16);
[0037] iv.將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟i.;以及任選地
[0038] V.在收集槽（18)中收集第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16)的滲透物。
[0039] 在步驟iv.中，取決于配置，再循環(huán)可以直接返回步驟ii)而進(jìn)行。
[0040] 本發(fā)明還提供了適合于實(shí)施本發(fā)明的工藝的設(shè)備。
[0041] 因此，在另一方面，本發(fā)明提供了適合于生產(chǎn)具有減小的顆粒尺寸分布的顆粒的 設(shè)備，所述設(shè)備包括：
[0042] a)用于提供包括顆粒的混合料的裝置；
[0043] b)用于使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長(zhǎng)步驟的裝置；
[0044] c)包括用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)的裝置；
[0045] d)用于將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟a)的裝置；
[0046] e)任選地，用于收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物的裝置。
[0047] 優(yōu)選地，步驟（iv)將顆粒再循環(huán)至向所述濕磨機(jī)（10)供料的供料儲(chǔ)槽（12)。
[0048] 本發(fā)明的方法可以在步驟V.之后包括步驟：向用于除去溶劑和/或除去在選定的 目標(biāo)尺寸以下的顆粒的第二隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（22)供料。
[0049] 本發(fā)明還提供了根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的、或者能獲得的顆粒。這些顆粒的特征 在于，其具有單分散的、或近單分散的顆粒尺寸分布。優(yōu)選地，所述顆粒為藥品（即API)或 用于該藥品的中間化合物。
[0050] 具有單分散顆粒尺寸分布的顆粒適宜地指具有等于或小于大約2的跨度值的那 些顆粒。因此，特征在于其具有小于2或2. 0的跨度的顆粒尺寸分布的顆粒是特別優(yōu)選的。
[0051] 本發(fā)明還提供了特征在于其具有等于或小于大約1. 5、或者等于或小于1或I. 0的 跨度的顆粒尺寸分布的顆粒。具有小于I. 〇的跨度的顆粒尺寸分布的顆粒，尤其是API顆 粒，也是特別優(yōu)選的。
[0052] 本發(fā)明還提供了包括根據(jù)本發(fā)明的顆粒的制藥混合料。所述混合料可以包括一種 或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，如將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言清楚的。可注射的、吸入劑、或 口服配方是優(yōu)選的，而且如本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)需要所期望的適合于其它局部投藥途徑 的配方也可以被使用。
[0053] 本發(fā)明因此還提供了通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的顆粒用于制造可注射的、吸入 齊U、或口服配方或適合于其它局部投藥途徑的配方的用途。
[0054] 本發(fā)明還提供了用于用作藥劑的包括根據(jù)本發(fā)明的顆粒的制藥混合料。
[0055] 優(yōu)選地，碾磨步驟包括對(duì)懸浮的產(chǎn)品顆粒的高壓均化，或另一合適的過(guò)程。隔膜分 離過(guò)程與碾磨過(guò)程并行地或連續(xù)地運(yùn)行，使小于預(yù)定義尺寸的顆粒能夠從碾磨供料儲(chǔ)槽中 分離。在隔膜分離過(guò)程中被分離的小于預(yù)定義尺寸的那些顆粒在滲透物儲(chǔ)槽中被收集。較 大顆粒被再循環(huán)回該過(guò)程的碾磨步驟中，使得僅所期望的顆粒被獲得。被收集在滲透物儲(chǔ) 槽中的顆粒的特征在于其具有比初始材料窄的而且比磨過(guò)的材料窄的顆粒尺寸分布，即， 滲透物中的顆粒具有較小的跨度。該較窄的跨度通過(guò)再循環(huán)磨過(guò)的材料而被實(shí)現(xiàn)，并且其 尺寸特性由選定的隔膜的孔隙尺寸支配。
[0056] 應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管此工藝基本上針對(duì)的是顆粒的精確的尺寸減小，但通過(guò)使用 一種開(kāi)始過(guò)程（starting process),其也可以被用于顆粒的精確的尺寸增長(zhǎng)，所述開(kāi)始過(guò) 程不是減小顆粒，而是通過(guò)結(jié)晶化或其它過(guò)程使它們?cè)龃?。關(guān)鍵步驟是通過(guò)分離機(jī)構(gòu)對(duì)處 理過(guò)的顆粒的再循環(huán)，所述分離機(jī)構(gòu)僅當(dāng)它們被包含在期望的物理界限內(nèi)時(shí)才收集它們。 未能遵守這些界限則將顆粒重定向回尺寸減小或尺寸增長(zhǎng)步驟。
[0057] 在尺寸減小的情況下，高壓均化器設(shè)備或其它液體基的系統(tǒng)將利用基于隔膜的分 級(jí)系統(tǒng)被建立，并且這種構(gòu)造是新的。
[0058] 本發(fā)明因此還提供了用于生產(chǎn)具有減小的顆粒尺寸分布的顆粒的系統(tǒng)，所述系統(tǒng) 包括高壓均化器設(shè)備和基于隔膜的分離系統(tǒng)。所述基于隔膜的分離系統(tǒng)優(yōu)選為基于隔膜的 過(guò)濾系統(tǒng)。
[0059] 將碾磨和隔膜過(guò)濾相結(jié)合提供了顆粒尺寸的調(diào)整和根據(jù)顆粒尺寸的分級(jí)。然而， 還包括將較大顆粒再循環(huán)至碾磨階段的本發(fā)明，能實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)顆粒尺寸和顆粒尺寸分布的 驚人的控制水平。沒(méi)有再循環(huán)步驟的話，這不可能通過(guò)任何一種隔離工藝或通過(guò)它們的組 合而被達(dá)到。
[0060] 本工藝因此可以被用于生產(chǎn)制藥混合料，其包括步驟：形成包括藥品和溶劑的懸 浮液，其中所述溶劑可以是反溶劑使得藥品或賦形劑被懸?。灰约皩⑺鰬腋∫汗┙o至用 于減小被懸浮顆粒的顆粒尺寸的濕磨機(jī)；以及將所述懸浮液供給至用于分離具有所需尺寸 的顆粒的第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)；將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回供料儲(chǔ)槽，以及任選 地，在收集槽中收集隔膜過(guò)濾的滲透物以便除去溶劑和/或除去在給定的目標(biāo)尺寸以下的 顆粒。此工藝是新的。
[0061] 本發(fā)明的方法可以包括與使顆粒經(jīng)受所述尺寸減小步驟或所述尺寸增長(zhǎng)步驟的 步驟并行地將顆粒或包括所述顆粒的懸浮液供給至隔膜分離系統(tǒng)。
[0062] 替代地，本發(fā)明的方法可以包括與使顆粒經(jīng)受所述尺寸減小步驟或所述尺寸增長(zhǎng) 步驟的步驟連續(xù)地將顆?；虬ㄋ鲱w粒的懸浮液供給至隔膜分離系統(tǒng)。
[0063] 例如，在本發(fā)明的方法中，混合料或懸浮液從例如供料儲(chǔ)槽到第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng) 的供給可以與到濕磨機(jī)的供給并行地或連續(xù)地被完成。而且，懸浮液到濕磨機(jī)的并且因此 到第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)的供給可以順序地或同時(shí)地被完成。
[0064] 本發(fā)明的方法還可以包括步驟：將第一隔膜系統(tǒng)的滯留物再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽，以 及將來(lái)自濕磨機(jī)的磨過(guò)的懸浮液再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽。
[0065] 本發(fā)明的方法還可以包括步驟：將來(lái)自濕磨機(jī)的磨過(guò)的懸浮液供給至第一隔膜系 統(tǒng)，并且將隔膜系統(tǒng)的滯留物再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽。
[0066] 本發(fā)明的方法還可以包括步驟：將來(lái)自第一隔膜系統(tǒng)的懸浮液供給至濕磨機(jī)，并 且將來(lái)自濕磨機(jī)的磨過(guò)的懸浮液再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽。
[0067] 本發(fā)明的方法還可以包括：將第一隔膜系統(tǒng)的滲透懸浮液供給至第二隔膜系統(tǒng)， 將第二隔膜系統(tǒng)的滯留物再循環(huán)至收集槽，以及將第二隔膜系統(tǒng)的滲透物再循環(huán)至供料儲(chǔ) 槽。
[0068] 本發(fā)明的方法還可以包括將補(bǔ)給溶劑供給至供料儲(chǔ)槽。
[0069] 本發(fā)明的方法還可以包括將固體顆粒從在第一隔膜系統(tǒng)的滲透物中獲得的處理 過(guò)的懸浮液中隔離。
[0070] 本發(fā)明的方法還可以包括隔離步驟，其包括噴霧干燥、過(guò)濾或離心分離。
[0071] 在本發(fā)明的方法中，濕磨機(jī)可以屬于任何合適的類型；例如屬于介質(zhì)碾磨型或?qū)?于高壓均化型。
[0072] 在本發(fā)明的方法中，混合料或懸浮液可以包括一種溶劑，或復(fù)數(shù)種溶劑的混合物， 所述溶劑包括水和/或一種或復(fù)數(shù)種有機(jī)溶劑。
[0073] 在本發(fā)明的方法中，供料混合物除藥物之外還可以包括表面活性劑、聚合物或本 領(lǐng)域中已知的其它成分，其或者被溶解、被乳化或者被懸浮，其目的是為了幫助工藝或改善 配方。
[0074] 在本方法中，兩個(gè)隔膜過(guò)濾系統(tǒng)中的隔膜模塊都可以屬于平板型、管狀、螺旋形或 中空纖維。
[0075] 在本方法中，兩個(gè)隔膜過(guò)濾系統(tǒng)中的隔膜都可以屬于無(wú)機(jī)微孔篩型或聚合物徑跡 蝕刻型。
[0076] 在本方法中，在第一隔膜系統(tǒng)的滲透物中被收集的顆粒的特征優(yōu)選在于，其具有 比磨過(guò)的顆粒窄的顆粒尺寸分布，并且該顆粒尺寸分布的跨度可以小于2或2. 0,1. 5或1 或 1. 0。
[0077] 在本方法中，兩個(gè)隔膜系統(tǒng)中的隔膜的孔隙尺寸都可以在Inm和ΙΟΟμπι之間變 動(dòng)。
[0078] 通過(guò)本發(fā)明獲得的顆粒適宜的具有接近單分散尺寸分布的分布，并且通過(guò)此方法 獲得的它們的跨度可以小于2. 0或1. 5或1. 0。
[0079] 通過(guò)以上方法獲得的顆?？梢员挥糜谥圃炜勺⑸涞模植康?，吸入劑或口服配方。
[0080] 這些方法和通過(guò)這些方法獲得的顆粒，以及這些顆粒的用途是新穎的。
[0081] 優(yōu)選地，本發(fā)明的設(shè)備是這樣的：
[0082] a)用于提供包括顆粒的混合料的裝置包括供料儲(chǔ)槽（12);
[0083] b)用于使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長(zhǎng)步驟的裝置包 括濕磨機(jī)（10);
[0084] c)用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)包括第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng) (16)；
[0085] 并且其中
[0086] e)用于收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物的裝置包括收集槽（18)。
[0087] 用于將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟a)(或者如需要的話直接到步 驟b))的裝置d)可以是如將對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言清楚的任何合適的裝置，諸如合適的 導(dǎo)管或管道（如必要的話配備有泵），假定其用來(lái)將再循環(huán)的混合料或懸浮液輸送回設(shè)備 的期望部分。
[0088] 本發(fā)明的設(shè)備可以包括，或者還包括，上面在方法的上下文中所提到的特征中的 任一項(xiàng)，所述特征加強(qiáng)了本發(fā)明的工藝的效果。
[0089] 例如，本發(fā)明的設(shè)備還可以包括第二隔膜分離系統(tǒng)，其用于在收集所述滲透物之 后除去溶劑和/或除去在選定的目標(biāo)尺寸以下或以上的顆粒。
[0090] 優(yōu)選地，在該設(shè)備中，用于再循環(huán)顆粒的裝置將顆粒再循環(huán)至向所述濕磨機(jī)（10) 供料的供料儲(chǔ)槽（12)。
[0091] 如需要的話，該設(shè)備可以被構(gòu)造成使得混合料或懸浮液從供料儲(chǔ)槽（12)到隔膜 過(guò)濾系統(tǒng)（16)的供給與到濕磨機(jī)（10)的供給并行地被完成。
[0092] 替代地，該設(shè)備可以被構(gòu)造成使得混合料從供料儲(chǔ)槽（12)到隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16) 的供給與到濕磨機(jī)（10)的供給連續(xù)地被完成。
[0093] 在另一方面，該設(shè)備可以被構(gòu)造成使得：將所述混合料供給至用于減小所述懸浮 液的顆粒尺寸的所述濕磨機(jī)（10)、與將所述混合料供給至用于分離顆粒的所述第一隔膜過(guò) 濾系統(tǒng)（16)順序地或同時(shí)地發(fā)生。
[0094] 該設(shè)備可以被構(gòu)造成使得第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16)的滯留物被再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽 (12)，并使得來(lái)自濕磨機(jī)10的磨過(guò)的懸浮液被再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽（12)。
[0095] 在該設(shè)備中，濕磨機(jī)（10)優(yōu)選地被使用，并且其優(yōu)選屬于介質(zhì)碾磨型或?qū)儆诟邏?均化型。
[0096] 在該設(shè)備中，優(yōu)選地第一和第二隔膜分離系統(tǒng)的任一者或兩者中的隔膜模塊屬于 平板型，管狀，螺旋形或中空纖維。
[0097] 在該設(shè)備中，優(yōu)選地第一和第二隔膜分離系統(tǒng)的任一者或兩者中的隔膜為無(wú)機(jī)微 孔篩型或?yàn)榫酆衔飶桔E蝕刻型。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0098] 圖1和圖2示出了具有分別并行和連續(xù)運(yùn)行的濕磨機(jī)與隔膜系統(tǒng)的本發(fā)明的工藝 的特定實(shí)施方式。

【具體實(shí)施方式】
[0099] 現(xiàn)在更詳細(xì)地參看本發(fā)明，在圖1中，示出了濕磨機(jī)10,該濕磨機(jī)由來(lái)自儲(chǔ)槽12的 懸浮液供料，并且磨過(guò)的懸浮液然后被再循環(huán)回儲(chǔ)槽12。儲(chǔ)槽12還向泵14供料，所述泵 傳送懸浮液通過(guò)第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16并將其再循環(huán)回儲(chǔ)槽12。來(lái)自第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16 的滲透懸浮液被收集在儲(chǔ)槽18中。來(lái)自儲(chǔ)槽18的懸浮液向泵20供料，所述泵傳送懸浮液 通過(guò)第二隔膜過(guò)濾系統(tǒng)22并將其再循環(huán)回儲(chǔ)槽18。來(lái)自第二隔膜過(guò)濾系統(tǒng)22的滲透流被 再循環(huán)至儲(chǔ)槽12。另外的儲(chǔ)槽24可以在需要時(shí)通過(guò)泵26向儲(chǔ)槽12供給補(bǔ)給溶劑。
[0100] 更詳細(xì)地，仍參看圖1的發(fā)明，濕磨機(jī)10中的顆粒尺寸減小率可以依賴于選定的 運(yùn)行條件而被調(diào)整。隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16和22的滯留物隔室和滲透隔室中的壓力都可以被調(diào) 整以滿足期望的分離效率。隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16中的流速和壓力可以依賴于濕磨機(jī)10中的顆 粒尺寸減小率而被調(diào)整。通過(guò)該聯(lián)合工藝的一組適當(dāng)?shù)倪\(yùn)行條件，儲(chǔ)槽12中的懸浮液將被 連續(xù)地貧化小于預(yù)定義尺寸的那些顆粒，那些顆粒又將被連續(xù)地收集在儲(chǔ)槽18中。因此， 被收集在儲(chǔ)槽18中的懸浮液將具有接近于單分散分布的顆粒尺寸分布，并且將具有由選 定的隔膜的孔隙尺寸決定的顆粒尺寸。
[0101] 更詳細(xì)地，仍參看圖1的發(fā)明，濕磨機(jī)10例如可以屬于介質(zhì)碾磨（media milling) 型或?qū)儆诟邏壕?。?chǔ)槽12中的懸浮液可以包括一種溶劑、或復(fù)數(shù)種溶劑的混合物。儲(chǔ) 槽12中懸浮液中的溶劑例如可以是水和/或一種或多種有機(jī)溶劑。在供料混合物內(nèi)，除藥 物之外可能還存在其它成分，其或者被溶解、被乳化、或者被懸浮，其目的是為了幫助該工 藝或改進(jìn)該配方。隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16和22中的隔膜模塊可以屬于平板型、管狀、螺旋形或中 空纖維。隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16中的隔膜基于將被獲得的用于儲(chǔ)槽18中的最終的近單分散懸浮 液的目標(biāo)顆粒尺寸而被選定。因此，在隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16中被選定的隔膜應(yīng)當(dāng)允許具有期望 的預(yù)定義尺寸的顆粒滲透。適于在隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16和22中被選定的隔膜類型優(yōu)選為無(wú)機(jī) 微孔篩型（microsieve)、聚合物徑跡蝕刻型（track-etched)或以窄的孔隙尺寸分布為特 征的其它合適的隔膜。隔膜過(guò)濾系統(tǒng)22中的隔膜被選擇成用于允許儲(chǔ)槽18中的具有目標(biāo) 尺寸的顆粒滲透，并且另外用于允許溶劑滲透并被再循環(huán)回儲(chǔ)槽12。
[0102] 圖2示出了與圖1中相同的系統(tǒng)，這里向隔膜過(guò)濾系統(tǒng)16供料是與濕磨機(jī)10連 續(xù)地進(jìn)行的。
[0103] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)不受限制地包括：其能實(shí)現(xiàn)由起初的具有大跨度值的藥品懸浮液生 產(chǎn)近單分散顆粒。這些近單分散顆粒然后可以取決于設(shè)想的給藥平臺(tái)而被后處理。在可注 射藥品給藥的情況下，近單分散的懸浮液可以在無(wú)需進(jìn)一步處理的情況下被使用，假定滿 足所需的無(wú)菌操作標(biāo)準(zhǔn)的話。針對(duì)口服和吸入劑藥品給藥，近單分散懸浮液可以通過(guò)諸如 噴霧干燥、過(guò)濾或離心分離的適當(dāng)工藝被隔離。
[0104] 盡管本發(fā)明的以上書(shū)面說(shuō)明使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠制造并使用目前所認(rèn)為的 其最好的模式，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將理解并意識(shí)到本文的【具體實(shí)施方式】、方法、和實(shí)例存 在變體、組合和等同方式。因此本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)由以上所述的實(shí)施方式、方法、和實(shí)例限制，而 應(yīng)當(dāng)由如所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍和主旨內(nèi)的所有實(shí)施方式和方法限制。
[0105] 實(shí)例
[0106] 實(shí)例 1
[0107] 藥品A在水中的5% (w/w)的懸浮液在交叉流微量過(guò)濾系統(tǒng)中被處理。親水性的 平板徑跡蝕刻聚碳酸酯隔膜被使用，其具有30 μ m的孔隙尺寸。臨界通量通過(guò)在不同的壓 力值下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)而被確定。然后，各實(shí)驗(yàn)在臨界通量條件以下被執(zhí)行以便最小化濾餅在隔 膜表面中的形成并提高工藝選擇性。顆粒尺寸通過(guò)顯微鏡法被分析。供料懸浮液具有1.1 的跨度（DIO = 30ym，D50 = 85μπι并且D90 = 125μπι)。處理后，滲透物具有0. 7的跨度 (D10 = 17μπι，D50 = 34μπι并且D90 = 42μπι)，即在中數(shù)顆粒尺寸方面減小了 60%并且 在跨度方面減小了 34%。此外，結(jié)果顯示選定的隔膜能夠?qū)⒐┝蠎腋∫河行У胤旨?jí)為取決 于選定的隔膜孔隙尺寸的顆粒尺寸。
[0108] 實(shí)例 2
[0109] 藥品A在水中的10% (w/w)的懸浮液利用高壓均化器被碾磨。磨過(guò)的懸浮液通過(guò) 顯微鏡法被分析，其具有I. 〇的跨度（D10 = 2. 8 μ m，D50 = 4. 8 μ m并且D90 = 7. 5 μ m)。 磨過(guò)的懸浮液然后在兩項(xiàng)不同的試驗(yàn)中利用徑跡蝕刻隔膜通過(guò)隔膜過(guò)濾被處理。在第一試 驗(yàn)中，1 μ m孔隙尺寸的隔膜被使用。來(lái)自第一試驗(yàn)的滲透懸浮液顯示顆粒具有0. 7的跨度 (010 = 1.5以!11，050 = 2.14111并且090 = 2.9 4111)，即在中數(shù)顆粒尺寸方面減小了56%并 且在跨度方面減小了 32%。在第二試驗(yàn)中，相同的磨過(guò)的懸浮液使用3μπι孔隙尺寸的隔 膜被處理。在本例中，滲透懸浮液顯示顆粒具有0. 7的跨度（D10 = 1. 8 μ m，D50 = 2. 6 μ m 并且D90 = 3. 7 μ m)，即在中數(shù)顆粒尺寸方面減少了 46% (因此并不那么明顯，由于較大的 孔隙尺寸）并且在跨度方面減少了 25%。此外，結(jié)果顯示選定的隔膜能夠?qū)⒐┝蠎腋∫河?效地分級(jí)為取決于選定的隔膜孔隙尺寸的顆粒尺寸。兩項(xiàng)試驗(yàn)中的僅有差別在于使用了不 同孔隙尺寸的隔膜，這清楚地表明了分級(jí)系統(tǒng)所起的作用。
[0110] 實(shí)例 3
[0111] 藥品A在水（700mL)中的5% (w/w)的懸浮液通過(guò)高壓均化器和交叉流微量過(guò)濾 系統(tǒng)被順序地處理，同時(shí)隔膜分離步驟在均化過(guò)程的每個(gè)循環(huán)之間被執(zhí)行。親水性的平板 徑跡蝕刻聚碳酸酯隔膜被使用，其具有30 μ m的孔隙尺寸。來(lái)自第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)的滲透 物通過(guò)3 μ m徑跡蝕刻聚碳酸酯隔膜被進(jìn)一步處理以便濃縮顆粒并去除溶劑。水被連續(xù)地 添加到供料儲(chǔ)槽以維持供料體積恒定。均化器在500bar的壓力下被操作，對(duì)于前6個(gè)循環(huán) 使用200 μ m的室，并且對(duì)于其后的循環(huán)使用串聯(lián)的200和100 μ m的室。供料懸浮液的顆粒 尺寸通過(guò)激光衍射被分析。滲透樣品的顆粒尺寸考慮到懸浮顆粒的很低的濃度（通過(guò)激光 衍射的低遮光指數(shù)）而通過(guò)顯微鏡法進(jìn)行分析。供料懸浮液具有32 μ m的初始D50和1. 9的 跨度（D10 = 5. 6ym，D50 = 32. Ομπι并且D90 = 67. 2μπι)。供料儲(chǔ)槽中的D50隨著循環(huán)的 數(shù)量發(fā)展如下：循環(huán)1-10. 4 μ m ;循環(huán)2-10. 1 μ m ;循環(huán)3-6. 9 μ m ;并且循環(huán)8-3. 8 μ m。8個(gè) 循環(huán)之后，供料懸浮液具有1. 6的跨度（DIO = L 7 μ m，D50 = 3. 8 μ m并且D90 = 7. 9 μ m)。 8個(gè)循環(huán)之后對(duì)滲透懸浮液的顯微鏡法分析顯示顆粒具有0. 9的跨度（DIO = 4. 2 μ m，D50 =6· 5 μ m并且D90 = 10. 0 μ m)。較低的等級(jí)DlO并未顯示出明顯的減小，但中數(shù)顆粒尺寸 減小到五分之一，并且D90則減小到六分之一以下?？缍缺粶p小超過(guò)一半，為54%。該實(shí)例 顯示此工藝還可以被用來(lái)優(yōu)選地瞄準(zhǔn)分布曲線的某些部分，同時(shí)保留其它部分不變。本例 中，在以圖表描繪時(shí)的分布曲線被明顯向左移動(dòng)，但其最左側(cè)部分并沒(méi)有被實(shí)質(zhì)改變。
[0112] 總之，
[0113]

【權(quán)利要求】
1. 用于生產(chǎn)具有減小的顆粒尺寸分布的顆粒的方法，所述方法包括步驟： a) 提供包括顆粒的混合料； b) 使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長(zhǎng)步驟； c) 將所述顆粒供給至用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)； d) 將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟a); e) 任選地，在收集槽中收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述混合料為包括藥品顆粒的制藥混合料。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述混合料包括顆粒或藥品在溶劑中的懸浮 液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1，2或3所述的方法，其中，所述第一隔膜分離系統(tǒng)包括隔膜過(guò)濾系 統(tǒng)。
5. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中，顆粒尺寸通過(guò)碾磨被減小。
6. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，在步驟e)之后還包括步驟：向用于除去溶劑 和/或除去在選定的目標(biāo)尺寸以下或以上的顆粒的第二隔膜分離系統(tǒng)供料。
7. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其用于生產(chǎn)制藥混合料，其包括步驟： i. 形成包括藥品和溶劑的懸浮液； ii. 將所述懸浮液供給至用于減小所述懸浮液的顆粒尺寸的濕磨機(jī)（10); iii. 將所述懸浮液供給至用于分離顆粒的第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16); iv. 將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟i.;以及任選地 V.在收集槽（18)中收集第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16)的滲透物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，步驟（iv)將顆粒再循環(huán)至向所述濕磨機(jī)（10)供 料的供料儲(chǔ)槽（12)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的方法，在步驟V.之后還包括步驟：向用于除去溶劑和/ 或除去在選定的目標(biāo)尺寸以下的顆粒的第二隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（22)供料。
10. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中，將顆?；虬ㄋ鲱w粒的懸浮液供給 至隔膜分離系統(tǒng)與使顆粒經(jīng)受所述尺寸減小步驟或所述尺寸增長(zhǎng)步驟的步驟并行地被完 成。
11. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中，將顆?；虬ㄋ鲱w粒的懸浮液供給 至隔膜分離系統(tǒng)與使顆粒經(jīng)受所述尺寸減小步驟或所述尺寸增長(zhǎng)步驟的步驟連續(xù)地被完 成。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，懸浮液從供料儲(chǔ)槽（12)到隔膜 過(guò)濾系統(tǒng)（16)的供給與到濕磨機(jī)（10)的供給并行地或連續(xù)地被完成。
13. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中，如在權(quán)利要求1中限定的步驟b)和 c)、或如在權(quán)利要求7中限定的步驟ii.和iii.順序地或同時(shí)地發(fā)生。
14. 根據(jù)權(quán)利要求7至13中任一項(xiàng)所述的方法，還包括步驟：將第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng) (16)的滯留物再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽（12)，以及將來(lái)自濕磨機(jī)10的磨過(guò)的懸浮液再循環(huán)至供 料儲(chǔ)槽（12)。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，當(dāng)連續(xù)運(yùn)行時(shí)，還包括步驟：將來(lái)自濕磨機(jī) (10)的磨過(guò)的懸浮液供給至隔膜分離系統(tǒng)（16)，并且將隔膜分離系統(tǒng)（16)的滯留物再循 環(huán)至供料儲(chǔ)槽（12)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的方法，當(dāng)連續(xù)運(yùn)行時(shí)，還包括步驟：將來(lái)自隔膜分離 系統(tǒng)（16)的懸浮液供給至濕磨機(jī)（10)，并且將來(lái)自濕磨機(jī)（10)的磨過(guò)的懸浮液再循環(huán)至 供料儲(chǔ)槽（12)。
17. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，還包括：將滲透顆?；虬ㄋ鲱w粒的懸 浮液供給至第二隔膜分離系統(tǒng)（22)，將第二隔膜分離系統(tǒng)（22)的滯留物再循環(huán)至收集槽 (18)，以及將第二隔膜分離系統(tǒng)（22)的滲透物再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽（12)。
18. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，還包括將補(bǔ)給溶劑供給至供料儲(chǔ)槽（12)。
19. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，還包括將固體顆粒從處理過(guò)的混合料或懸 浮液中隔離。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述隔離步驟包括噴霧干燥、過(guò)濾或離心分離。
21. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中濕磨機(jī)（10)被使用，并且所述濕磨機(jī) 屬于介質(zhì)碾磨型或?qū)儆诟邏壕汀?br> 22. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中顆粒的懸浮液被使用，并且所述懸浮液 包括一種溶劑、或復(fù)數(shù)種溶劑的混合物。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述溶劑包括水，和/或有機(jī)溶劑。
24. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中，供料混合物除藥物之外還包括表面活 性劑、聚合物、或其它合適的成分，其或者被溶解、被乳化或者被懸浮在所述混合物中，并具 有幫助工藝或改善配方的作用。
25. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中第一和第二隔膜分離系統(tǒng)的任一者或 兩者中的隔膜模塊屬于平板型、管狀、螺旋形或中空纖維。
26. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中第一和第二隔膜分離系統(tǒng)的任一者或 兩者中的隔膜為無(wú)機(jī)微孔篩型或?yàn)榫酆衔飶桔E蝕刻型。
27. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中滲透混合料或懸浮液的顆粒尺寸分布 的跨度小于2. 0。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中滲透混合料或懸浮液的顆粒尺寸分布的跨度小 于 1. 5。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中滲透混合料或懸浮液的顆粒尺寸分布的跨度小 于 1. 0。
30. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法，其中第一和第二隔膜分離系統(tǒng)的任一者或 兩者的隔膜的孔隙尺寸的范圍是從Inm到100微米。
31. 根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法能獲得的顆粒，其特征在于，其具有近單分散 顆粒尺寸分布。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的顆粒，其特征在于，其具有小于2. 0的跨度的顆粒尺寸分 布。
33. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的顆粒，其特征在于，其具有小于1. 5的跨度的顆粒尺寸分 布。
34. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的顆粒，其特征在于，其具有小于I. 0的跨度的顆粒尺寸分 布。
35. 包括根據(jù)權(quán)利要求31至34中任一項(xiàng)所述的顆粒的制藥混合料。
36. 通過(guò)根據(jù)在前權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的方法獲得的顆粒用于制造可注射的、吸入劑、 或口服配方或適合于其它局部投藥途徑的配方的用途。
37. 適合于生產(chǎn)具有減小的顆粒尺寸分布的顆粒的設(shè)備，所述設(shè)備包括： a) 用于提供包括顆粒的混合料的裝置； b) 用于使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長(zhǎng)步驟的裝置； c) 包括用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)的裝置； d) 用于將不滿足尺寸標(biāo)準(zhǔn)的那些顆粒再循環(huán)回步驟a)的裝置； e) 任選地，用于收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物的裝置。
38. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的設(shè)備，其用于生產(chǎn)制藥混合料，其中： a) 用于提供包括顆粒的混合料的裝置包括供料儲(chǔ)槽（12); b) 用于使所述混合料中的顆粒經(jīng)受尺寸減小步驟或經(jīng)受尺寸增長(zhǎng)步驟的裝置包括濕 磨機(jī)（10); c) 用于根據(jù)尺寸分離所述顆粒的第一隔膜分離系統(tǒng)包括第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16); 并且其中 e)用于收集第一隔膜分離系統(tǒng)的滲透物的裝置包括收集槽（18)。
39. 根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的設(shè)備，還包括第二隔膜分離系統(tǒng)，其用于在收集所述 滲透物之后除去溶劑和/或除去在選定的目標(biāo)尺寸以下或以上的顆粒。
40. 根據(jù)權(quán)利要求37或38中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中用于再循環(huán)顆粒的裝置將顆粒再 循環(huán)至向所述濕磨機(jī)（10)供料的供料儲(chǔ)槽（12)。
41. 根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其被構(gòu)造成使得混合料從供料儲(chǔ)槽 (12)到隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16)的供給與到濕磨機(jī)（10)的供給并行地被完成。
42. 根據(jù)權(quán)利要求37至39中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其被構(gòu)造成使得混合料從供料儲(chǔ)槽 (12)到隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16)的供給與到濕磨機(jī)（10)的供給連續(xù)地被完成。
43. 根據(jù)權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其被構(gòu)造成使得：將所述混合料供給 至用于減小所述懸浮液的顆粒尺寸的所述濕磨機(jī)（10)、與將所述混合料供給至用于分離顆 粒的所述第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng)（16)順序地或同時(shí)地發(fā)生。
44. 根據(jù)權(quán)利要求37至41中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其被構(gòu)造成使得第一隔膜過(guò)濾系統(tǒng) (16)的滯留物被再循環(huán)至供料儲(chǔ)槽（12)，并使得來(lái)自濕磨機(jī)10的磨過(guò)的懸浮液被再循環(huán) 至供料儲(chǔ)槽（12)。
45. 根據(jù)權(quán)利要求37至43中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中濕磨機(jī)（10)屬于介質(zhì)碾磨型或 屬于高壓均化型。
46. 根據(jù)權(quán)利要求37至44中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中第一和第二隔膜分離系統(tǒng)的任一 者或兩者中的隔膜模塊屬于平板型，管狀，螺旋形或中空纖維。
47. 根據(jù)權(quán)利要求37至44中任一項(xiàng)所述的設(shè)備，其中第一和第二隔膜分離系統(tǒng)的任一 者或兩者中的隔膜為無(wú)機(jī)微孔篩型或?yàn)榫酆衔飶桔E蝕刻型。
48. 用于生產(chǎn)具有減小的顆粒尺寸分布的顆粒的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括高壓均化器設(shè)備 和基于隔膜的分離系統(tǒng)。
【文檔編號(hào)】B01J2/00GK104321050SQ201380022846
【公開(kāi)日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2013年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月30日
【發(fā)明者】J·L·桑托斯, F·加斯帕爾 申請(qǐng)人:安邦國(guó)際有限公司