專利名稱：移液管頭、移液管系統(tǒng)和借助該移液管頭和系統(tǒng)進(jìn)行分析的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及實(shí)驗(yàn)室器具、系統(tǒng)和方法的領(lǐng)域，尤其涉及移液管器具、系統(tǒng)和進(jìn)行檢驗(yàn)(測(cè)定)的方法的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
現(xiàn)已提出多種物質(zhì)搬運(yùn)裝置(handling device，處理裝置)具來(lái)協(xié)助進(jìn)行物質(zhì)的化學(xué)、生物、生化、物理分析等過(guò)程，包括進(jìn)行例如酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)之類的測(cè)試。這些物質(zhì)搬運(yùn)裝置具通常適于可靠地保持該物質(zhì)，由此能夠運(yùn)送所關(guān)注的(各種)物質(zhì)，并可以采用設(shè)有結(jié)合涂層或者包括一個(gè)或多個(gè)池(well)的板的形式，例如毛細(xì)管通道系統(tǒng)或微量滴定板。如下文更詳細(xì)概述的，物質(zhì)搬運(yùn)裝置也可被實(shí)施為移液管。Zilber 的名稱為 “Immunoassay Diagnostic Probe and a Method for UseThereof (免疫診斷探針及其使用方法)”的美國(guó)專利申請(qǐng)第2003/119030號(hào)公布文本中披露了一種用于在流體樣本中定量檢測(cè)作為分析物的特定生物分子的一次性探針，該檢測(cè)是通過(guò)基于光譜學(xué)檢測(cè)的任何公知的免疫分析過(guò)程進(jìn)行的。該探針包括具有永久附接到其表面的第一免疫反應(yīng)物分子層的至少一個(gè)光電二極管芯片，所述第一免疫反應(yīng)物特別地結(jié)合到分析物，而光電二極管具有將該光電二極管(在接觸光時(shí))中產(chǎn)生的電信號(hào)傳送到信號(hào)處理單元的電連接器。根據(jù)本發(fā)明，信號(hào)處理部件的一部分或全部，例如放大器、A/D轉(zhuǎn)換器等，能夠與光電二極管封裝成一個(gè)半導(dǎo)體芯片(光電傳感器芯片)。Oberhardt 的名稱為 “Apparatus for Performing Assays on Liquid SamplesAccurately, Rapidly and Simply (在液體樣本上準(zhǔn)確、迅速和簡(jiǎn)單地進(jìn)行測(cè)定的裝置)”的美國(guó)專利文獻(xiàn)第6197494號(hào)中披露了一種器具，該器具包括限定了彼此相通的樣本池和反應(yīng)體積的通道結(jié)構(gòu)。該通道結(jié)構(gòu)具有能夠引起放入樣本池中的液體樣本通過(guò)毛細(xì)作用而被吸入并充滿反應(yīng)體積的幾何尺寸，其中在反應(yīng)體積被充滿后，液體樣本保持固定不動(dòng)?，F(xiàn)在更詳細(xì)地介紹移液管，這種移液管是在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中用來(lái)從例如小瓶、水槽和具有不同數(shù)量的池(例如96，384和1536)的微量滴定板運(yùn)送定量的體積的流體，并將定量的體積的流體運(yùn)送到上述小瓶、水槽和微量滴定板，進(jìn)行物理、生物、生化和化學(xué)反應(yīng)分析的器具。更明確而言，移液管適于分別分配以及可選地從移液管頭吸取可調(diào)節(jié)的量的流體以及將可調(diào)節(jié)的量的流體吸入到移液管頭?？赏ㄟ^(guò)移液管頭運(yùn)送的流體的體積范圍從微升到毫升。這些流體包含液體，這些液體可包括例如樣本和反應(yīng)劑。移液管一般由聚丙烯(PP)和玻璃制成。不太常用的材料是聚四氟乙烯、聚砜、聚醚砜、聚乙烯、含氟聚合物、乙酸纖維素、聚苯乙烯、聚苯乙烯/丙烯腈共聚物、以及聚偏二氟乙烯(PVDF)。與能夠使用移液管頭的各種應(yīng)用相對(duì)應(yīng)的是，這些移液管頭的設(shè)計(jì)是不同的。因此，移液管頭的長(zhǎng)度、直徑和形狀可以是不同的。移液管頭例如可具有圓筒形或圓錐形。此夕卜，使用不同的機(jī)構(gòu)來(lái)將流體吸入移液管頭并從移液管頭分配流體。這些機(jī)構(gòu)包括，例如活塞驅(qū)動(dòng)的排量移液管、正排量移液管和真空助力移液管。移液管頭可包括通過(guò)涂覆表面形成的內(nèi)部涂層和外部涂層，這些涂層造成例如導(dǎo)電、親水或疏水的表面。此外，移液管頭可充滿例如涂覆的小珠等各種組合物，或者例如Thermo Scientific Proxeon的凝膠。填充組合物的移液管頭的用途可以不限于運(yùn)送流體，而是還可用于另外的應(yīng)用，例如過(guò)濾和/或凈化。移液管的進(jìn)一步發(fā)展涉及對(duì)移液管頭中的流體的液面高度進(jìn)行分析的能力，如本文以下概括的。Laiho 的名稱為 “Pipette Body, Pipette Tip and Method (移液管本體、移液管頭和方法)”的美國(guó)專利申請(qǐng)第2010/0288058號(hào)公布文本披露了一種移液管頭，其中管頭本體設(shè)有第一光柵結(jié)構(gòu)，該第一光柵結(jié)構(gòu)被設(shè)置成用以將光從管頭本體傳送到其內(nèi)表面一偵U。該管頭本體設(shè)有接收柵結(jié)構(gòu)，該接收柵結(jié)構(gòu)被設(shè)置成用以接收從管頭本體通過(guò)第一光柵結(jié)構(gòu)引導(dǎo)出的光。管頭本體的第一端具有將移液管頭緊固到移液管本體的裝置以及通過(guò)管頭本體可選地連接到第一光柵結(jié)構(gòu)的光接收表面。此外，該第一端包括將光引導(dǎo)出并可選地通過(guò)管頭本體連接到接收光柵結(jié)構(gòu)的表面。在移液管本體中設(shè)有光發(fā)生裝置和用于使光指向移液管頭本體的裝置。


從以下結(jié)合附圖的詳細(xì)描述中，將進(jìn)一步理解和領(lǐng)會(huì)所公開(kāi)的技術(shù)，在附圖中:圖1A是根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例構(gòu)建并實(shí)施的移液管頭的側(cè)截面示意圖；圖1B是根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例構(gòu)建并實(shí)施的構(gòu)成移液管頭的管頭本體的一部分的放大的側(cè)截面示意圖，其中管頭本體的內(nèi)側(cè)壁涂有試劑捕獲區(qū)；圖2A是根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施例構(gòu)建并實(shí)施的移液管頭的側(cè)截面示意圖，該移液管頭被實(shí)施為使得在檢測(cè)之前將光導(dǎo)入移液管頭的下段，然后在自由空間中傳播；圖2B是根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例構(gòu)建并實(shí)施的涂有捕捉劑的移液管頭的一部分的側(cè)截面示意圖，其中移液管頭的下段完全縮回；圖3是根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例構(gòu)建并實(shí)施的包括多個(gè)腔的移液管頭的局部側(cè)截面示意圖。應(yīng)理解的是，為了圖示的簡(jiǎn)潔和清楚起見(jiàn)，圖中所示的元件未必是按比例繪制的。例如，為了清楚起見(jiàn)，一些元件的尺寸可能相對(duì)于其他元件被夸大。另外，只要被認(rèn)為合適，在各圖中附圖標(biāo)記可以是重復(fù)的，以指示相同和相似的元件，但不可參照所有圖的描述。
具體實(shí)施例方式應(yīng)理解的是，本實(shí)施例是本發(fā)明的示例或?qū)嵤┓独?。本文出現(xiàn)的各種表達(dá)“一個(gè)實(shí)施例”、“一實(shí)施例”或“一些實(shí)施例”未必都是指相同的實(shí)施例。盡管本發(fā)明的各個(gè)特征可能不是在單個(gè)實(shí)施例的背景下描述的，但是這些特征也可被單獨(dú)地提出或以任何合適的組合方式提出。反過(guò)來(lái)說(shuō)，盡管為了清楚起見(jiàn)，在本文中本發(fā)明可在多個(gè)單獨(dú)的實(shí)施例的背景下描述，但是本發(fā)明也可在單個(gè)實(shí)施例中實(shí)施。應(yīng)理解的是，術(shù)語(yǔ)“包括”、“包含”、“由……組成”及其語(yǔ)法學(xué)變形不排除增加一個(gè)或多個(gè)部件、特征、步驟、整體或它們的群組。
在本發(fā)明的一些實(shí)施例的描述中，任何援引內(nèi)容的引證或確認(rèn)不應(yīng)被解釋為承認(rèn)這些援弓I內(nèi)容可作為本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)來(lái)獲得。本文所使用術(shù)語(yǔ)“上”、“下”、“右”、“左”、“底部”、“之下”、“下降的”、“低”、“頂部”、
“以上”、“升高的”、“高”、“豎直的”和“水平的”及其語(yǔ)法學(xué)變形未必表示例如“底部”部件處于“頂部”部件之下，或者“之下”的部件真的在另一部件“之下”，或者“之上”的部件真的在另一部件“之上”，因?yàn)檫@些方向、部件或它們兩者可能被翻倒、旋轉(zhuǎn)、在空間內(nèi)移動(dòng)、放置在對(duì)角的方位或位置、水平或豎直放置或者類似的改變。因此，應(yīng)理解的是，術(shù)語(yǔ)“底部”、“之下”、“頂部”和“之上”在本文僅可被用于示范性目的，以闡示特定部件的相對(duì)定位或布置、表示第一和第二部件，或者同時(shí)進(jìn)行這兩者。盡管本發(fā)明的一些說(shuō)明實(shí)施例不限于這一方面，但是利用例如“處理”、“計(jì)算”、“運(yùn)算”、“確定”、“建立”、“檢查”、“識(shí)別”之類的術(shù)語(yǔ)進(jìn)行的論述可以指計(jì)算機(jī)、計(jì)算平臺(tái)、計(jì)算系統(tǒng)或其他電子計(jì)算設(shè)備的一個(gè)或多個(gè)操作和/或處理，這些電子計(jì)算設(shè)備將以計(jì)算機(jī)的寄存器或存儲(chǔ)器內(nèi)的物理(例如電子形式的)量表示的數(shù)據(jù)處理和/或轉(zhuǎn)換成以計(jì)算機(jī)的寄存器和/或存儲(chǔ)器或者其他可儲(chǔ)存執(zhí)行操作和/或處理和/或應(yīng)用過(guò)程的指令的信息存儲(chǔ)介質(zhì)內(nèi)的物理量類似地表示的其他數(shù)據(jù)。應(yīng)注意的是，若非另外說(shuō)明，在介紹特征時(shí)使用的不定冠詞“一(a)”和“一個(gè)(an)”絕不應(yīng)被解釋為只有這一個(gè)特征。因此，本文所使用的不定冠詞“一”和“一個(gè)”涵蓋短語(yǔ)“至少一個(gè)”相同特征的意思。在合適的情況下，盡管狀態(tài)圖、流程圖或兩者均可用來(lái)描述實(shí)施例，但本發(fā)明不局限于這些圖表或?qū)?yīng)的描述。例如，流程不需要經(jīng)過(guò)每個(gè)所示的框或規(guī)定，或正好與所示和所描述的順序相同。術(shù)語(yǔ)“方法”指的是用于實(shí)現(xiàn)指定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和過(guò)程，包括但不限于本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的那些，或者容易從公知的方式、手段、技術(shù)和過(guò)程得出的那些方式、手段、技術(shù)和過(guò)程。權(quán)利要求書(shū)和說(shuō)明書(shū)中給出的描述、示例、方法和材料不應(yīng)被解釋為具有限制性，而應(yīng)當(dāng)僅是示例性的。術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)”涉及包括至少一種化學(xué)和/或生物活性物質(zhì)，例如化合物之類的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“分析”、“進(jìn)行分析”以及這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)的任何語(yǔ)法學(xué)變形可以是指例如以下任一過(guò)程檢測(cè)器的校準(zhǔn)、生物和/或化學(xué)和/或物理處理的測(cè)量和/或監(jiān)控等，例如進(jìn)行測(cè)定。相應(yīng)地，術(shù)語(yǔ)“分析”可以是指例如在分子生物學(xué)中測(cè)試、測(cè)量、監(jiān)控、啟動(dòng)、改變、終止過(guò)程使用的任何過(guò)程，包括但不限于例如生物鑒定、免疫測(cè)定(例如，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)，記憶淋巴細(xì)胞免疫刺激試驗(yàn)(MELISA))、細(xì)胞毒性檢測(cè)、DNA檢測(cè)、RNA檢測(cè)、蛋白質(zhì)檢測(cè)、酶活性檢測(cè)、抗原捕獲試驗(yàn)、干細(xì)胞活性檢測(cè)、細(xì)胞計(jì)數(shù)試驗(yàn)、存活檢測(cè)、增生檢測(cè)、確定物質(zhì)中的目標(biāo)的響應(yīng)性、報(bào)告分析、遷移試驗(yàn)、趨化分析、檢測(cè)分析、細(xì)胞凋亡檢測(cè)、藥敏試驗(yàn)、四聚物試驗(yàn)、慶大霉素試驗(yàn)、石化檢測(cè)、病毒滴度測(cè)定、放射配體結(jié)合試驗(yàn)或前述那些的任何組合。本文使用的術(shù)語(yǔ)“捕捉劑”例如可以是指試劑，其例如可以是生物、化學(xué)或生化試齊U，例如本領(lǐng)域公知的那些，其他物質(zhì)的檢測(cè)和/或測(cè)量和/或試驗(yàn)和/或制造。
短語(yǔ)“針對(duì)目標(biāo)物質(zhì)而調(diào)查樣本”及其語(yǔ)法學(xué)變形指的是確定樣品中是否包含特定目標(biāo)物質(zhì)的過(guò)程，并且如果有的話，則通過(guò)例如利用檢驗(yàn)來(lái)提供樣本中所述目標(biāo)物質(zhì)的量的數(shù)量(例如，是/否)或數(shù)量的估算。應(yīng)注意的是，術(shù)語(yǔ)“俘獲”和“波導(dǎo)”以及本文針對(duì)光的EM波導(dǎo)所使用的這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)的語(yǔ)法學(xué)變形可在適當(dāng)?shù)谋尘跋禄Q使用。應(yīng)注意的是，術(shù)語(yǔ)“從試劑-目標(biāo)區(qū)發(fā)射的光”及其語(yǔ)法學(xué)變形例如可以是指反射和/或吸收的光的量(吸光率)、熒光(通過(guò)光激勵(lì))和/或從試劑-目標(biāo)區(qū)中包括的試劑-目標(biāo)軛合物(conjugate)發(fā)出的化學(xué)發(fā)光(例如，通過(guò)基底分裂來(lái)發(fā)光)，或者是指任何其他技術(shù)，例如本領(lǐng)域中公知的能夠基于其光學(xué)特性來(lái)分析試劑-目標(biāo)軛合物。應(yīng)注意的是，為簡(jiǎn)化下文的論述，“試劑-目標(biāo)軛合物”還可以是指可在應(yīng)用交替技術(shù)時(shí)獲得的是“交替測(cè)定(sandwi ch as say ) ”。應(yīng)注意的是，本文中使用的術(shù)語(yǔ)“管”和“管狀”可以是指任何具有腔的細(xì)長(zhǎng)體，其中管的橫截面可以至少近似為圓筒形、橢圓形、多邊形和/或具有任何其他合適的橫截面幾何形狀。此外，管狀體的寬度沿管狀體的長(zhǎng)軸可以相同、減小和/或增大。因此，管狀例如可以是圓錐形狀。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“標(biāo)識(shí)物”可與術(shù)語(yǔ)“檢測(cè)試劑”互換使用。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“清洗”和“沖洗”在適當(dāng)?shù)谋尘跋禄Q使用。各圖中示意性示出的光傳播路徑的幾何尺寸不應(yīng)被解釋為具有限制性。術(shù)語(yǔ)“EM波導(dǎo)介質(zhì)”在適當(dāng)背景下也可以是指限定邊界EM波導(dǎo)介質(zhì)的結(jié)構(gòu)或介質(zhì)。因此，EM波導(dǎo)介質(zhì)既可以指被波導(dǎo)小折射率介質(zhì)包繞的波導(dǎo)大折射率介質(zhì)，也可以指具有比小折射率介質(zhì)更高的折射率的大折射率介質(zhì)。此外，EM波導(dǎo)介質(zhì)還可以指包括包繞介電區(qū)(例如空氣)的反光表面的空心管波導(dǎo)。所述結(jié)構(gòu)的橫截面幾何形狀可以是矩形、橢圓形、圓形、凹形、或任何其他可造成導(dǎo)光效應(yīng)的合適形狀。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的實(shí)施例涉及一種移液管頭,該移液管頭包括管頭本體,該管頭本體具有至少一個(gè)內(nèi)表面和一外表面。至少一個(gè)內(nèi)表面限定內(nèi)腔的邊界，該內(nèi)腔具有上端和下端。該上端具有上開(kāi)口，而該下端具有下開(kāi)口。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，至少一個(gè)內(nèi)表面的至少一部分上涂有至少一種捕捉劑，這些捕捉劑在至少一個(gè)內(nèi)表面上形成目標(biāo)物質(zhì)的至少一個(gè)捕捉劑區(qū)。至少一個(gè)捕捉劑區(qū)能夠選擇性地結(jié)合樣本中所包括的至少一種目標(biāo)物質(zhì)，以形成限定至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)的至少一個(gè)試劑-目標(biāo)軛合物(conjugate)。 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭包括至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)，該EM波導(dǎo)介質(zhì)適于并被構(gòu)造為引導(dǎo)從至少一個(gè)捕捉劑區(qū)發(fā)出的至少一些光。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述至少一個(gè)波導(dǎo)介質(zhì)是下列之中的至少一個(gè)側(cè)壁和移液管頭的腔。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)包括至少一個(gè)介質(zhì)，此介質(zhì)是例如下列之中的至少一個(gè)具有與其周圍介質(zhì)的折射率不同折射率的介質(zhì)；被內(nèi)反光表面包繞的介質(zhì)，例如用以限制光在介質(zhì)中的傳播；被外反光表面包繞的介質(zhì)，例如用以屏蔽介質(zhì)與環(huán)境光；具有變化的折射率的至少一個(gè)折射層，使得上述至少一個(gè)介電層成為EM波導(dǎo)；以及光子晶體光纖。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭包括光罩，該光罩覆蓋管頭本體的至少某些部分，以為所述至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)遮蔽外部光。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭的至少一些部分可縮回(可選地是可逆地縮回)到管頭本體的被光罩覆蓋的部分，使得縮回部分也被光罩遮蔽。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭包括分析系統(tǒng)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該分析系統(tǒng)包括:至少一個(gè)傳感器；以及至少一個(gè)電源，該電源與至少一個(gè)傳感器可操作地聯(lián)接，以為上述至少一個(gè)傳感器供電。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述至少一個(gè)傳感器與移液管頭一起被構(gòu)造并可實(shí)施為能夠檢測(cè)在上述至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)中被引導(dǎo)的光。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，分析系統(tǒng)還包括與至少一個(gè)電源可操作地聯(lián)接的至少一個(gè)控制器和至少一個(gè)存儲(chǔ)設(shè)備。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述至少一個(gè)控制器適于確定由上述至少一個(gè)傳感器檢測(cè)的光的至少一個(gè)光學(xué)特性。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，分析系統(tǒng)包括至少一個(gè)輻射源，該輻射源適于從上述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)引發(fā)熒光激勵(lì)。本發(fā)明的實(shí)施例涉及一種制造適于進(jìn)行至少一種物質(zhì)的分析的移液管頭的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括使移液管頭的至少一個(gè)側(cè)壁的至少一個(gè)內(nèi)表面的至少一部分設(shè)有(例如涂有)至少一種捕捉劑，以在至少一個(gè)內(nèi)表面上形成至少一個(gè)捕捉劑區(qū)的過(guò)程，其中上述至少一個(gè)內(nèi)表面限定移液管頭的至少一個(gè)內(nèi)腔的邊界。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述捕捉劑被選擇為能夠選擇性地結(jié)合至少一種目標(biāo)物質(zhì)，以在至少一個(gè)內(nèi)表面上形成試劑-目標(biāo)軛合物。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，制造移液管頭的方法包括改變移液管頭的至少一個(gè)物理屬性，使得移液管頭獲得具有EM波導(dǎo)特性的介質(zhì)的過(guò)程。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述物理屬性涉及例如下列之中的至少一者:折射率η ;移液管頭的側(cè)壁的內(nèi)表面和/或外表面的反射率。本發(fā)明還涉及一種用于進(jìn)行至少一種物質(zhì)的分析的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述進(jìn)行至少一種物質(zhì)的分析的方法包括:將移液管頭的至少一個(gè)側(cè)壁的至少一個(gè)內(nèi)表面的至少一部分涂有至少一種捕捉劑，以在至少一個(gè)內(nèi)表面上形成至少一個(gè)捕捉劑區(qū)的過(guò)程。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述進(jìn)行分析的方法包括:(a)使至少一個(gè)捕捉劑區(qū)接受至少一個(gè)樣本達(dá)一預(yù)定時(shí)段，使得如果至少一個(gè)樣本中存在所述目標(biāo)物質(zhì)，則至少一些目標(biāo)物質(zhì)被結(jié)合到捕捉劑，以形成限定至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)的試劑-目標(biāo)軛合物的過(guò)程。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述進(jìn)行分析的方法包括:(b)沖洗所述移液管頭的所述內(nèi)腔，以從內(nèi)腔中去除未被結(jié)合的樣本的過(guò)程；以及(C)重復(fù)過(guò)程a)和b)至少一次，以形成交替測(cè)定。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述進(jìn)行分析的方法包括改變移液管頭的至少一個(gè)物理屬性，使得移液管頭獲得具有EM波導(dǎo)特性的介質(zhì)的過(guò)程。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述進(jìn)行分析的方法包括借助檢測(cè)試劑-目標(biāo)軛合物發(fā)出的光來(lái)確定試劑-目標(biāo)區(qū)的至少一個(gè)光學(xué)特性的過(guò)程。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，上述進(jìn)行分析的方法包括確定至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)的至少一個(gè)光學(xué)特性的過(guò)程，其中確定光學(xué)特性的過(guò)程是基于下列技術(shù)中的至少一種:所述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)的突光、化學(xué)發(fā)光和吸光。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，熒光技術(shù)和吸光技術(shù)包括用EM輻射(例如光)照耀至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)的過(guò)程。
_5] 實(shí)施方式的詳細(xì)描述本發(fā)明的目的是為物質(zhì)分析提供一種獨(dú)特的移液管頭、系統(tǒng)和方法。更明確而言，這種移液管頭、系統(tǒng)和方法被實(shí)施為能夠在移液管頭中分析物質(zhì)(例如進(jìn)行檢驗(yàn))，使得不需要將物質(zhì)從移液管頭分配到診斷器具(例如滴定板)中以進(jìn)行分析。例如，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的方法包括在移液管頭中進(jìn)行研究目標(biāo)物質(zhì)的樣本的步驟的過(guò)程，其包括確定樣本中是否包括特定的目標(biāo)物質(zhì)的過(guò)程，并且如果有的話，提供樣本中所述目標(biāo)物質(zhì)的量的數(shù)量估算，例如通過(guò)在移液管頭中進(jìn)行測(cè)定?，F(xiàn)在參照?qǐng)D1A和圖1B。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭100包括管頭本體110，管頭本體Iio具有內(nèi)腔120，該內(nèi)腔處于根據(jù)管頭本體110的長(zhǎng)度L的縱向范圍。換言之，管頭本體110呈管狀。管頭本體110還包括分別具有上開(kāi)口 131的內(nèi)腔120的上端130和具有下開(kāi)口 141的內(nèi)腔120的下端140。內(nèi)腔120適合經(jīng)由上開(kāi)口 131和下開(kāi)口 141接納和分配流體。此外，管頭本體110包括沿管頭本體110的圓軸線Z至少部分地縱向延伸的EM波導(dǎo)介質(zhì)，該介質(zhì)可構(gòu)成管頭本體110的外側(cè)壁115,其中所述外側(cè)壁115具有內(nèi)表面111和外表面112，其中內(nèi)表面111限定內(nèi)腔120的邊界，其至少局部可呈至少近似的圓錐形和/或圓筒形。此外，管頭本體110的外側(cè)壁115具有最小厚度D，該厚度由外側(cè)壁115的內(nèi)表面111與外表面112之間的距離限定。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭100具有收斂的形狀，移液管頭100的寬度W從寬度為Wl的上端130向?qū)挾葹閃2的下端140收斂，其中W1>W2。相應(yīng)地，移液管頭100可至少局部地具有至少近似的圓錐形狀。內(nèi)腔120可被設(shè)計(jì)成使其容積與進(jìn)行分析所需的取樣體積至少近似地匹配，例如為進(jìn)行損耗分析(depletion assay)，或者比取樣體積小得多以進(jìn)行濃度均衡免疫測(cè)定。內(nèi)腔120也可被設(shè)計(jì)成比進(jìn)行分析所需的取樣體積小得多，這種檢驗(yàn)是通過(guò)使用吸入和分配的循環(huán)提供充足的分析體積來(lái)進(jìn)行的。依據(jù)直徑Wl和W2，內(nèi)腔120的表面-容積比可介于例如Ix到IOx之間的范圍，但目標(biāo)到達(dá)捕捉劑的最長(zhǎng)行進(jìn)距離為數(shù)十微米(例如，多達(dá)1000 μ m、900 μ m、800 μ m、700 μ m、600 μ m、500 μ m、400 ym、300ym、200ym、100ym、90ym、80ym、70ym、60ym、50ym 或
40 μ m)，例如與96池滴定板的毫米數(shù)相比。因此，與例如微量滴定板ELISA基檢驗(yàn)的比較系統(tǒng)相比，例如在特定的離散時(shí)間內(nèi)，在目標(biāo)物質(zhì)152軛合到捕捉劑151的濃度的方面更迅速地達(dá)到分析的均衡。例如可在10、9、8、7、6、5、4、3、2或I分鐘內(nèi)達(dá)到均衡。由于上開(kāi)口131和下開(kāi)口 141的存在，在內(nèi)腔120內(nèi)產(chǎn)生氣泡的可能性與具有池的形式的類似面容比的系統(tǒng)中的可能性相比較低。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，管頭本體110的上端130可包括緊固件(圖中未示)，該緊固件用于將移液管頭100可拆卸地聯(lián)接到移液管搬運(yùn)裝置(圖中未示)，該移液管搬運(yùn)(處理)裝置可用于以自動(dòng)方式或半自動(dòng)方式執(zhí)行分析(例如生化檢驗(yàn))，例如本領(lǐng)域所公知的那些，例如pipetman 、機(jī)器人、液體搬運(yùn)站或液體搬運(yùn)機(jī)器人。在一些實(shí)施例中，管頭本體110可包括多個(gè)管頭本體段117，例如下段117A、中間段117B和上段117C。下段117A的至少一些內(nèi)表面111可被設(shè)計(jì)成涂有至少一種捕捉劑151以形成捕捉劑區(qū)150，其可以是一個(gè)層。在一些實(shí)施例中，檢驗(yàn)所需的試劑可被預(yù)加載到移液管頭100的內(nèi)腔120中或被吸收到內(nèi)表面111。為了保存分子活性，所述試劑可被封裝和/或凍干，然后直接被預(yù)加載到內(nèi)腔120或吸收到內(nèi)表面111上。中間段117B可用于充當(dāng)物質(zhì)的儲(chǔ)存區(qū)。包括緊固件的上段117C也可用于充當(dāng)物質(zhì)的儲(chǔ)存區(qū)。管頭本體110的內(nèi)表面111的涂覆可通過(guò)使用表面化學(xué)技術(shù)來(lái)完成，例如本領(lǐng)域公知的那些，例如用于捕捉劑共價(jià)結(jié)合的娃燒成形錨固(Silanes forming anchor)。表面涂覆也可被設(shè)計(jì)成通過(guò)使用三維基質(zhì)或聚合物來(lái)使捕捉劑的密度最大化，例如本領(lǐng)域公知的那些，例如葡聚糖。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的移液管頭包括至少部分沿移液管頭的縱軸線Z延伸的至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)，該介質(zhì)適于將光限制為朝向例如檢測(cè)器傳播。這種移液管頭例如可包括這樣的材料該材料具有比包繞該材料的物質(zhì)的折射率(nlOT)更大的折射率(nhigh)，其中折射率之差(nhigh_ni =ndiff)影響EM波導(dǎo)介質(zhì)的屬性。另外地或者備選地，EM波導(dǎo)層可包括分級(jí)折射層。另外地或者備選地，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的移液管頭的EM波導(dǎo)介質(zhì)可包括反光表面，該反光表面的形狀被形成為能夠?qū)⒐庀拗圃谒龇垂獗砻姘@的介質(zhì)內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，側(cè)壁(例如外側(cè)壁115)的至少一部分具有電磁(EM)波導(dǎo)特性，該部分由具有比包繞該部分的內(nèi)表面111和外表面112的物質(zhì)的折射率(nlOT)更大的折射率(nhigh)的材料制成，其中折射率指數(shù)之差(nhigh-nlM=ndiff)導(dǎo)致側(cè)壁的所述部分獲得EM波導(dǎo)特性。相應(yīng)地，例如外側(cè)壁115的EM波導(dǎo)部與包繞內(nèi)表面111和外表面112的對(duì)應(yīng)部分的物質(zhì)之間的折射率之差ndiff例如可以為至少O. 2、0. 3、0. 4、0. 5、0. 6、0. 7、0. 8、0. 9、1、1.1、1. 2、1. 3、1. 4、1. 5、1. 6、1. 7、1. 8、1. 9 或至少 2。備選地，側(cè)壁(例如外側(cè)壁115)的至少一部分可由具有比內(nèi)腔(例如，內(nèi)腔120)的折射率(nhigh)更小的折射率(nlOT)的材料制成，使得內(nèi)腔獲得EM波導(dǎo)特性。相應(yīng)地，該腔的EM波導(dǎo)部分與該腔和該側(cè)壁之間的表面的相應(yīng)部分的折射率之差例如可以是至少O. 2、
O.3,0. 4,0. 5,0. 6,0. 7,0. 8,0. 9、1、1· 1,1. 2,1. 3,1. 4,1. 5,1. 6,1. 7,1. 8,1. 9 或至少 2。另外地或者備選地，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的移液管頭的側(cè)壁的至少一部分可涂有反射涂層(例如金屬涂層)，由此將光限制為在外側(cè)壁的至少一部分內(nèi)傳播。例如，側(cè)壁115的表面可涂有反射金屬。可利用另外的或備選的構(gòu)造和/或?qū)傩詠?lái)獲得根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的移液管的EM波導(dǎo)介質(zhì)。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，側(cè)壁，例如外側(cè)壁115可被構(gòu)造為選擇性地獲得EM波導(dǎo)特性。例如，內(nèi)表面111與外表面112之間的空間可以為中空，由此充入流體(具有折射率nhigh)，使得外側(cè)壁115獲得EM波導(dǎo)特性。備選地，該方法可包括選擇性地導(dǎo)致內(nèi)腔獲得EM波導(dǎo)特性的過(guò)程。這一點(diǎn)可通過(guò)使內(nèi)腔120充入具有比包繞內(nèi)腔120的側(cè)壁更大折射率的流體實(shí)現(xiàn)，使內(nèi)腔獲得EM波導(dǎo)特性。為了簡(jiǎn)化本文的討論，本文概述的示例指的是移液管頭，其中至少一些側(cè)壁而非一個(gè)或多個(gè)腔具有EM波導(dǎo)特性。然而，這絕不應(yīng)被解釋為具有限制性。因此，本文概述的實(shí)施例可以與使腔(例如內(nèi)腔120)具有EM波導(dǎo)特性的實(shí)施例關(guān)聯(lián)地進(jìn)行隨意的組合。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，分析系統(tǒng)500被設(shè)置成適于并且可聯(lián)接于移液管頭(例如移液管頭100)，使其能夠分析移液管頭中發(fā)生的過(guò)程。分析系統(tǒng)500的至少一些特征可以為例如可嵌入移液管頭100和/或例如本領(lǐng)域公知的pipetman (圖中未示)中。例如，分析系統(tǒng)500容置在例如移液管頭100的上段117C中。移液管頭100、分析系統(tǒng)500和pipetman '可嵌入沿縱向形成的殼體,該殼體例如具有筆形的形狀和尺寸。相應(yīng)地，移液管頭100的高度可例如介于5到20cm的范圍，其中腔120可例如具有介于O. 5到15mm范圍的寬度。分析系統(tǒng)500可包括傳感器502 ;控制器504 ;存儲(chǔ)設(shè)備506 ;電源508 ;以及可選地，輻射源(圖中未示)，其例如適于從例如試劑-目標(biāo)軛合物引發(fā)熒光激勵(lì)；所有部件適于相互聯(lián)接。傳感器502可特別地被實(shí)施為光檢測(cè)器，該光檢測(cè)器適于并被構(gòu)造為能夠檢測(cè)可能產(chǎn)生的被引導(dǎo)的光171之中的至少一些光，以將檢測(cè)到的被捕獲的光701轉(zhuǎn)換成電信號(hào)(圖中未示)?？赏ㄟ^(guò)控制器504對(duì)這些代表著以光學(xué)方式檢測(cè)到的被引導(dǎo)的光171的電信號(hào)進(jìn)行分析，該分析是通過(guò)執(zhí)行存儲(chǔ)設(shè)備506中存儲(chǔ)的一組指令(圖中未示)，從而得到執(zhí)行該分析的應(yīng)用過(guò)程。這種分析可包括確定所檢測(cè)到的光的振幅(吸收)和/或顏色。所述分析的結(jié)果隨后可被提供給輸出部(圖中未示)，以供移液管頭100的操作員(圖中未示)進(jìn)行解釋。應(yīng)注意的是，圖1A中示意性地示出的分析系統(tǒng)500的特征的設(shè)置絕不應(yīng)被解釋為具有限制性。因此，控制器504例如可設(shè)于移液管頭100之外。此外，分析系統(tǒng)500可另外地或備選地使用位于管頭本體110底端的傳感器502，用以檢測(cè)向所述底部端傳播的經(jīng)引導(dǎo)的光171。分析系統(tǒng)500中的至少一些或所有元件可以是一次性的。相應(yīng)地，分析系統(tǒng)500可以分別為(完全)一次性或半一次性的。當(dāng)其為半一次性時(shí)，分析系統(tǒng)500的至少一些元件被可分離地彼此聯(lián)接。例如，可嵌入上段117C的傳感器502可與移液管頭100 —起被處理，同時(shí)控制器504、存儲(chǔ)設(shè)備506和電源508可與傳感器502分離，并通過(guò)與嵌入另一移液管頭(圖中未示)中的傳感器(圖中未示)重新聯(lián)接而可被再度使用。如從該移液管頭100的構(gòu)造而容易理解的是，該移液管頭可被用作流通單元。借助這樣的構(gòu)造，樣本可例如通過(guò)移液管頭100而被移位，例如通過(guò)使用可操作地聯(lián)接的與移液管頭100的上開(kāi)口 131和下開(kāi)口 141相通的泵。移液管頭100可以選擇性地在打開(kāi)、關(guān)閉或組合的打開(kāi)-關(guān)閉環(huán)路的構(gòu)造下使用。在開(kāi)環(huán)構(gòu)造下，供研究的目標(biāo)物質(zhì)的樣本始終以新鮮狀態(tài)被遞送到內(nèi)腔120，而在閉環(huán)構(gòu)造，包括該目標(biāo)的物質(zhì)被再循環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，內(nèi)腔120可被構(gòu)造為用以選擇性地在其中產(chǎn)生至少近似層流或紊流的狀態(tài)。上段117C和中間段117B的內(nèi)腔120可被用作儲(chǔ)存區(qū)，該儲(chǔ)存區(qū)用于選擇性地釋放出例如清洗或沖洗溶液，因此允許選擇性地沖洗與例如在一個(gè)吸入-分配循環(huán)中進(jìn)行分析所需的樣本體積相比更大的體積?？蛇x地，上段117C也可用于將移液管頭100可拆卸地聯(lián)接到移液管支架，例如本領(lǐng)域公知的那樣。在與移液管設(shè)備(圖中未示)關(guān)聯(lián)使用時(shí)，可以選擇性地調(diào)整移液管頭100的內(nèi)腔120的容積，例如本領(lǐng)域公知的那樣。內(nèi)腔120的容積例如可通過(guò)使用排氣技術(shù)或正排量技術(shù)進(jìn)行調(diào)整。因此，當(dāng)用作流通單元時(shí)，可由操作員連續(xù)地調(diào)整介質(zhì)流經(jīng)內(nèi)腔120的流速。另外地或者備選地，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的方法還包括根據(jù)待進(jìn)行的分析來(lái)選擇腔的容積。考慮到上述方面，通過(guò)使用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的移液管設(shè)備，例如內(nèi)表面111涂有捕捉劑區(qū)150的移液管頭100，內(nèi)腔120中的液體體積可被連續(xù)地控制，能夠在與液體自身的特性(例如粘性)無(wú)關(guān)的環(huán)境下進(jìn)行生化反應(yīng)分析。另外要說(shuō)明的是，可通過(guò)使用多個(gè)過(guò)程進(jìn)行分析，同時(shí)避免依賴毛細(xì)作用的需求。后一類型的分析在本文中指的是“非毛細(xì)分析”。根據(jù)內(nèi)表面111涂覆捕捉劑區(qū)150的方法，包括這種捕捉劑區(qū)150的移液管頭(例如像移液管頭100)被用作一次性流通單元，以進(jìn)行包括確定試劑-目標(biāo)軛合物的至少一個(gè)光學(xué)特性的過(guò)程的分析，如本文在下面更詳細(xì)地概述的那樣。另外地或者備選地，移液管頭100可被實(shí)施為使得其中的流體(例如包括目標(biāo)的物質(zhì))的流動(dòng)參數(shù)可按照例如本領(lǐng)域公知的方式而被選擇性地控制。例如，可控制相對(duì)于例如至少一種其他流體的流向和/或流體的流速和/或流量和/或動(dòng)態(tài)壓力。通過(guò)控制內(nèi)腔120 (該內(nèi)腔中的反應(yīng)可作為進(jìn)行的分析的一部分而發(fā)生)中的流體的例如流速或流量而變得可以選擇性方式加速，由此與反應(yīng)不被選擇性地加速的情況相比，可至少減小生化反應(yīng)中分子擴(kuò)散的可能性。此外，控制移液管頭100中的至少一個(gè)流體的流動(dòng)參數(shù)，能夠?qū)?nèi)腔120進(jìn)行沖洗和清洗。移液管頭100例如可被實(shí)施為使得內(nèi)腔120內(nèi)的至少兩個(gè)流體能夠主動(dòng)地彼此混合，例如通過(guò)搖動(dòng)移液管頭100，和/或通過(guò)將流體移置到內(nèi)腔120中并從內(nèi)腔120移出，和/或通過(guò)使流體在移液管頭110中交替地向上或向下移動(dòng)(例如通過(guò)搖動(dòng)移液管頭100)，和/或通過(guò)在開(kāi)環(huán)或閉環(huán)構(gòu)造下將流體提供或吸入到內(nèi)腔120并從內(nèi)腔120中提供或吸入流體(通過(guò)供應(yīng)流體)，如本文上面所概述的，和/或通過(guò)例如使用磁體與受相應(yīng)磁場(chǎng)作用的磁化珠關(guān)聯(lián)地操作來(lái)控制顆粒(例如珠)在內(nèi)腔120中的位置。在一些實(shí)施例中，可利用毛細(xì)作用來(lái)使內(nèi)腔120中的物質(zhì)移位。另外地或者備選地，移液管頭(例如移液管頭100)的腔可以是螺旋形的。通過(guò)如此構(gòu)造，可使捕捉劑與目標(biāo)之間的反應(yīng)加速。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，管頭本體110的內(nèi)表面111的至少一部分可涂有至少一種捕捉劑(在下文中稱捕捉劑區(qū))150的子層或?qū)?，捕捉?50能夠選擇性地結(jié)合在樣本(圖中未示)中可能包括的目標(biāo)物質(zhì)152，以形成可確定至少一個(gè)光學(xué)特性的試劑-目標(biāo)軛合物155。所述試劑-目標(biāo)軛合物155限定了試劑-目標(biāo)區(qū)156。捕捉劑區(qū)150可至少部分地沿移液管設(shè)備的縱軸線Z延伸，并覆蓋相對(duì)于軸線Z的至少一特定方位(azimuth)。相應(yīng)地，捕捉劑區(qū)150可覆蓋內(nèi)表面111的具有特定寬度的條形區(qū)(圖中未示)?？墒褂枚喾N技術(shù)(手段)來(lái)確定試劑-目標(biāo)軛合物155或捕捉劑區(qū)150的至少一個(gè)光學(xué)特性。這些方法通?；谙铝屑夹g(shù)中的至少一個(gè)熒光、化學(xué)發(fā)光、散射(例如拉曼散射)、吸光率和/或任何氣體或備選的光譜技術(shù)，例如本領(lǐng)域公知的那些。當(dāng)使用上述方法之一時(shí)，例如檢測(cè)部分可借助標(biāo)識(shí)物(圖中未示)進(jìn)行標(biāo)記，例如本領(lǐng)域公知的那樣，該標(biāo)識(shí)物具有例如熒光、化學(xué)發(fā)光和/或吸收特性?；跓晒獾姆椒ㄒ髽?biāo)識(shí)物從外部光源照射以激勵(lì)其(發(fā)光)，即使基于突光的標(biāo)識(shí)物來(lái)發(fā)光。另一方面，可使用基于化學(xué)發(fā)光的方法而不需要外部光源。更明確而言，檢測(cè)部分可借助化學(xué)發(fā)光標(biāo)識(shí)物(圖中未示)進(jìn)行標(biāo)記，例如堿性磷酸酶的類酶(HRP)。在該過(guò)程中，化學(xué)發(fā)光標(biāo)識(shí)物例如可穿過(guò)一基質(zhì)(例如魯米諾)而發(fā)出化學(xué)光?；谖盏姆椒ù_定被至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)吸收的光的量，例如通過(guò)確定發(fā)射和/或反射的光量。應(yīng)注意的是，附圖所示的光170的傳播路徑絕不應(yīng)被解釋為具有限制性。因此，在引導(dǎo)外側(cè)壁115中被引導(dǎo)的至少一些光170可遵循至少近似線性的傳播路徑(圖中未示)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，從試劑-目標(biāo)軛合物155發(fā)出的光170的至少某一部分可以以超過(guò)全內(nèi)反射(TIR)所需的臨界角的幅度的角度輻射到外壁115中(下文中稱作:被引導(dǎo)的光)，導(dǎo)致被引導(dǎo)的光171被捕獲到外側(cè)壁115和/或在外側(cè)壁115中被引導(dǎo)。這種有向發(fā)射的示例是截頭錐體發(fā)射。通過(guò)例如提供EM波導(dǎo)介質(zhì)(其適合將所發(fā)射的光的大部分收集并集中到一點(diǎn))來(lái)限制例如在外側(cè)壁115中引導(dǎo)的光171，有利于對(duì)光進(jìn)行檢測(cè)，并因此有利于對(duì)被引導(dǎo)的光171的分析的準(zhǔn)確性，所檢測(cè)到的被引導(dǎo)的光171的量例如表示著至少一種目標(biāo)物質(zhì)152相對(duì)于捕捉劑區(qū)150的濃度。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，捕捉劑區(qū)150和/或試劑-目標(biāo)軛合物155可具有與外側(cè)壁115和包繞捕捉劑區(qū)150和/或試劑-目標(biāo)軛合物155的物質(zhì)關(guān)聯(lián)的EM波導(dǎo)特性。應(yīng)注意的是，例如內(nèi)側(cè)壁115的側(cè)壁可具有用于增強(qiáng)移液管頭中的光學(xué)激勵(lì)和/或反射和/或發(fā)射和/或收集的各種構(gòu)造和設(shè)計(jì)。例如，內(nèi)側(cè)壁115可具有不均勻的折射率，例如向外邊界減小的折射率梯度，并可被設(shè)計(jì)成至少近似地匹配(至少部分地)包繞外側(cè)壁115的小折射率物質(zhì)的折射率的值，以增大全內(nèi)反射的可能性。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，至少移液管頭的側(cè)壁的波導(dǎo)部可由任何EM引導(dǎo)介質(zhì)制成，例如介電材料(例如SiO2，特氟龍AF)、金屬(例如Au、Ta2O5, TiO2, Al、Ag)或光子晶體光纖。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，該方法可包括例如通過(guò)將EM波導(dǎo)介質(zhì)引入移液管頭而提供移液管頭沿軸線Z的波導(dǎo)的過(guò)程。另外地或者備選地，移液管頭(例如移液管頭100)可設(shè)有用于增強(qiáng)或抑制光170的涂層(圖中未示)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，移液管頭(例如移液管頭100)的EM波導(dǎo)介質(zhì)可具有限定EM波導(dǎo)介質(zhì)的至少一部分表面的衍射光柵，例如使發(fā)出的光170中至少一些光(例如熒光)耦合到EM波導(dǎo)介質(zhì)中，以增強(qiáng)耦合效率。更明確而言，外側(cè)壁115的內(nèi)表面111的至少一部分可具有衍射光柵116，該衍射光柵具有周期Λ和光柵深度t。為了避免圖1C變得不清楚，圖中未示出捕捉劑，然而該捕捉劑可以是存在的?，F(xiàn)在進(jìn)一步參照?qǐng)D2A。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭200可被構(gòu)造為使從試劑-目標(biāo)軛合物155發(fā)出的至少一些光170首先作為被捕獲的光171而在移液管頭200的EM波導(dǎo)介質(zhì)中被引導(dǎo)，其中被捕獲的光171隨后(以在移液管頭200的自由空間(例如腔120)中進(jìn)一步傳播的方式)以收斂到焦點(diǎn)(圖中未示)的方式離開(kāi)EM波導(dǎo)介質(zhì)。被引導(dǎo)的光171的離開(kāi)EM波導(dǎo)介質(zhì)到達(dá)自由空間的那部分在下文中被稱為非被捕獲光172。為了使至少一些被捕獲的光171能夠進(jìn)入自由空間，構(gòu)成EM波導(dǎo)介質(zhì)的至少一些另外的對(duì)齊的結(jié)構(gòu)可以是不對(duì)齊的。例如，下段117A的外側(cè)壁115可以與中間段117B和上段117C的外側(cè)壁115不對(duì)齊，如以下段117A與中間段117B之間的偏移距離S示意性地示出的那樣。在一些實(shí)施例中，可由檢測(cè)器502檢測(cè)在腔120中傳播的光。更明確而言，檢測(cè)器502可被設(shè)置為用以檢測(cè)在腔120中傳播的至少一些光，腔120可構(gòu)成自由空間。相應(yīng)地，檢測(cè)器502可被設(shè)置為與在腔120中傳播的光的焦點(diǎn)對(duì)準(zhǔn)，即檢測(cè)器520例如可以位于腔120中的上開(kāi)口 131之下(參見(jiàn)圖2A),或者例如位于開(kāi)口 131之上,例如在pipetman⑩之中(圖中未示)。應(yīng)注意的是，下段117A可構(gòu)成為使流體從下段117A的中間開(kāi)口 132流到下開(kāi)口141的流通單元，并且也可以反過(guò)來(lái)，從上段117C并且進(jìn)入上段117C，這樣可以用作儲(chǔ)存器。現(xiàn)在另外參照?qǐng)D2B。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的移液管頭201可被構(gòu)造成使得其本體段117彼此以機(jī)械方式聯(lián)接，使得至少兩個(gè)鄰接的本體段117從延伸位置可相對(duì)于彼此縱向移位(根據(jù)箭頭H)到縮回位置，并且可選地，也可以反過(guò)來(lái)，即上述至少兩個(gè)鄰接的本體段117可以(可選地以可逆的方式)相對(duì)于彼此縮回。相應(yīng)地，可以可選擇性地調(diào)整例如移液管頭201的EM波導(dǎo)介質(zhì)(例如外側(cè)壁115或腔120)的縱向幅度，使得或者具有下段117A的最大長(zhǎng)度L1、或者下段117A的長(zhǎng)度LI與中間段117B的長(zhǎng)度L2的組合，或者分別在三個(gè)段117AU17B和117C的組合長(zhǎng)度L1、L2和L3上最大程度地延伸。例如,如圖2B示意性示出的，下段117A可完全縮回中間段117B和上段117A中，其中下段117A的外表面112滑動(dòng)地接合中間段117B的內(nèi)表面111。通過(guò)如此構(gòu)造，EM波導(dǎo)介質(zhì)可分別在中間段117B的距離L2和上段117C的距離L3上延伸。在一些實(shí)施例中，移液管頭201在完全縮回位置的總長(zhǎng)度(L2+L3)>L1，可使得移液管頭比例如標(biāo)準(zhǔn)微量滴定讀取儀(microtiter plate reader)(圖中未示)的板高度規(guī)格更低。通過(guò)如此構(gòu)造，移液管頭201可被放置在這種讀取儀中進(jìn)行測(cè)量。典型的板高度為20到25mm，這樣移液管頭201可被構(gòu)建為例如具有例如L2+L3=25mm的總長(zhǎng)度。例如Ll=24mm。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭(例如移液管頭201)可包括光罩350,光罩350用于通過(guò)吸收和/或反射來(lái)屏蔽下外側(cè)壁115的被捕獲的光171免受移液管頭201外的光的不利影響(例如干涉)。另外地或者備選地，117A能夠縮回到光罩350中，以在縮回時(shí)避免移液管頭117A之外的光的不利影響。另外地或者備選地，光罩350可包括用于將光反射回EM波導(dǎo)介質(zhì)的反射層。光罩350可包括至少部分地覆蓋移液管頭201的外表面112的小折射率層351，并具有比下側(cè)外壁115的折射率更小的折射率。小折射率層351的厚度tl可被選擇為使得下外側(cè)壁115保持其EM波導(dǎo)特性。此外，光罩350包括覆蓋至少大部分小折射率層351的外表面的吸光層352。吸光層352用于吸收移液管頭201外的大部分光，以降低對(duì)被引導(dǎo)的光171可能的副作用(例如噪聲、干涉)。例如，光罩350可以僅至少部分覆蓋移液管頭201的嵌入傳感器502的那一段。相應(yīng)地，光罩350可以僅覆蓋上段117C的一部分。另外地或者備選地，光罩350可覆蓋中間段117B和/或下段117A的至少一部分?，F(xiàn)進(jìn)一步參照?qǐng)D3。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，移液管頭可用于分別進(jìn)行涉及多個(gè)樣本的、針對(duì)其目標(biāo)物質(zhì)的連續(xù)和/或同時(shí)的分析。移液管頭300例如可具有包括內(nèi)表面111的多個(gè)內(nèi)腔320。內(nèi)腔320由內(nèi)側(cè)壁315彼此分隔。外側(cè)壁115和內(nèi)側(cè)壁315可相對(duì)于彼此至少近似同心地設(shè)置。內(nèi)側(cè)壁315和外側(cè)壁115具有比內(nèi)腔320更大的折射率，使得內(nèi)側(cè)壁315和外側(cè)壁115的至少一些部分具備EM波導(dǎo)特性，如上文針對(duì)例如移液管頭100所概述的那樣。因此，內(nèi)側(cè)壁315和外側(cè)壁115用于限制從例如各自試劑-目標(biāo)軛合物發(fā)出的光，試劑-目標(biāo)軛合物可設(shè)置在這些外側(cè)壁115和/或內(nèi)側(cè)壁315的對(duì)應(yīng)的內(nèi)表面。此外，每個(gè)側(cè)壁(即內(nèi)側(cè)壁315和外側(cè)壁115)用于引導(dǎo)不同波長(zhǎng)的光。通過(guò)如此構(gòu)造，與移液管頭300包括的多個(gè)側(cè)壁對(duì)應(yīng)地，移液管頭300被實(shí)施為可用來(lái)連續(xù)和/或同時(shí)地進(jìn)行各自數(shù)量的分析。在本文中，相對(duì)于不同側(cè)壁進(jìn)行例如生化反應(yīng)的分析是指“多路分析”或“平行多路分析”。在一些實(shí)施例中，該移液方法包括進(jìn)行“混合與匹配”的過(guò)程以及“隨機(jī)存取”測(cè)試，該“隨機(jī)存取”測(cè)試包括將來(lái)自多個(gè)架的不同預(yù)涂覆的移液管頭以不同的檢驗(yàn)配置組裝到新的架中的過(guò)程。如圖3中示意性示出的，下段117A具有至少近似圓筒形的形狀。然而，這絕不應(yīng)被解釋為具有限制性。因此，移液管頭300的下段可以為至少近似圓錐或任何其他合適的形狀。此外，圖1A、圖2A、圖2B和圖3示意性示出的下段117A未必必須至少為近似圓錐形，而可以是至少為近似圓筒或任何其它合適形狀。應(yīng)注意的是，盡管針對(duì)特定的移液管頭僅可概述某些特定實(shí)施例，但這絕不應(yīng)被解釋為具有限制性。因此，移液管頭100和移液管頭201可具有例如光罩350和多個(gè)內(nèi)腔320。此外，本文僅針對(duì)例如外側(cè)壁115明確概述的特征(例如折射率梯度、衍射光柵)也可對(duì)內(nèi)側(cè)壁315使用。鑒于前文所述，可采用移液管頭，例如移液管頭100 (包括例如SiO2、特氟龍AF)和/或金屬(例如Au、Ta2O5, TiO2, Al、Ag)來(lái)執(zhí)行一種用于進(jìn)行例如免疫測(cè)定的分析的方法。該方法可首先包括將移液管頭(例如移液管頭100、201或300)的腔(例如內(nèi)腔120和/或多個(gè)內(nèi)腔320)的內(nèi)表面的至少一部分涂覆捕捉劑151的過(guò)程。該方法可包括通過(guò)例如由移液管頭100實(shí)施的單元將含有所關(guān)注的目標(biāo)的樣本經(jīng)由上開(kāi)口 131吸入上段117C的過(guò)程。該過(guò)程隨后可包括利用移液管頭(例如移液管頭100)中的樣本提取(incubate，孵育)捕捉劑151的步驟，例如在穩(wěn)定狀態(tài)下和/或停止-流動(dòng)狀態(tài)下和/或永久混合(連續(xù)的推-拉循環(huán))，以使目標(biāo)物質(zhì)(如果存在于樣本中)能夠與試劑軛合，產(chǎn)生試劑-目標(biāo)軛合物155。該方法隨后可將腔(例如內(nèi)腔120)內(nèi)多余的樣本洗掉或沖掉。在一些實(shí)施例中，提取的過(guò)程和沖洗的過(guò)程可進(jìn)行多次。此外，該方法后隨可包括將檢測(cè)劑放入腔中的過(guò)程。在一些實(shí)施例中，例如在將多余樣本從該腔中洗掉之前，目標(biāo)物質(zhì)可能已被提供檢測(cè)劑。在下一步驟，該方法可包括通過(guò)使用例如熒光、化學(xué)發(fā)光或例如本領(lǐng)域公知的其他光學(xué)檢測(cè)方法來(lái)獲得光學(xué)檢測(cè)信號(hào)，確定試劑-目標(biāo)軛合物的至少一個(gè)光學(xué)特性的過(guò)程。最后，該方法可包括解釋光學(xué)檢測(cè)信號(hào)的參數(shù)(例如像吸光率和/或顏色)以供分析的過(guò)程。
權(quán)利要求
1.一種移液管頭(100，200，201，300)，包括管頭本體(110)，所述管頭本體(110)包括: 至少一個(gè)內(nèi)表面(111)和一外表面(112)； 其中所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)限定內(nèi)腔(120，320)的邊界； 其中所述內(nèi)腔(120，320)具有上端和下端； 其中所述上端具有上開(kāi)口( 131);以及 其中所述下端具有下開(kāi)口(141)； 其特征在于，所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)的至少一部分上涂覆有至少一種捕捉劑(151 )，所述捕捉劑在所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)上形成至少一個(gè)捕捉劑區(qū)(150); 其中所述至少一個(gè)捕捉劑區(qū)(150)能夠選擇性地結(jié)合樣本中所包括的至少一種目標(biāo)物質(zhì)(152)以至少形成限定至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(156)的試劑-目標(biāo)軛合物(155)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的移液管頭(100，200，201，300)，包括至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)(115，315，120，320)，所述EM波導(dǎo)介質(zhì)適于并被構(gòu)造為引導(dǎo)從所述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(150)發(fā)出的至少一些光。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的移液管頭(100，200，201，300)，其中所述至少一個(gè)波導(dǎo)介質(zhì)是下列中的至少一者:側(cè)壁(115，315)，以及所述移液管頭(100，200，201，300)的腔(120，320)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的移液管頭(100，200，201，300)，其中所述至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)包括至少一個(gè)介質(zhì)，所述至少一個(gè)介質(zhì)是以下群組中的至少一者: 具有與其周圍介質(zhì)的折射率不同折射率的介質(zhì)； 被內(nèi)反光表面包繞的介質(zhì)； 被外反光表面包繞的介質(zhì)； 具有變化的折射率的至少一個(gè)折射層，以為所述至少一個(gè)介電層提供EM波導(dǎo)；以及 光子晶體光纖。
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的移液管頭(100，200，201，300)，包括光罩(350)，該光罩覆蓋所述管頭本體(110)的至少某些部分，以為所述至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)遮蔽外部光。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的移液管頭(100，200，201，300)，其中所述移液管頭(100，201，300)的至少一些部分能縮回到所述管頭本體(110)被所述光罩(350)覆蓋的所述部分中。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的移液管頭(100，200，201，300)，包括分析系統(tǒng)(500)，所述分析系統(tǒng)包括: 傳感器(502);以及 電源(508 )，與所述傳感器(502 )可操作地聯(lián)接，以為所述傳感器(502 )供電； 其中所述傳感器與所述移液管頭(100, 200，201，300) —起被構(gòu)造為能夠檢測(cè)在所述至少一個(gè)EM波導(dǎo)介質(zhì)中被引導(dǎo)的光。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的移液管頭，其中所述分析系統(tǒng)(500)還包括與所述電源(508)可操作地聯(lián)接的控制器(504)和存儲(chǔ)設(shè)備(506)， 其中所述控制器(504)適于確定由所述傳感器(502)檢測(cè)的光的至少一個(gè)光學(xué)特性。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的移液管頭，其中所述分析系統(tǒng)(500)包括輻射源，該輻射源適于從所述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(156)引發(fā)熒光激勵(lì)。
10.一種制造適于進(jìn)行物質(zhì)分析的移液管頭的方法，所述方法包括以下過(guò)程: 將移液管頭(100，200，201，300)的至少一個(gè)側(cè)壁(115，315)的至少一個(gè)內(nèi)表面(111)的至少一部分涂有至少一種捕捉劑(151)，以在所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)上形成至少一個(gè)捕捉劑區(qū)(150)，其中所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)限定內(nèi)腔(120，320)的邊界；以及 其中所述捕捉劑(151)被選擇為能夠選擇性地結(jié)合至少一種目標(biāo)物質(zhì)(152)，以在所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)上形成試劑-目標(biāo)軛合物(155)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的適于進(jìn)行物質(zhì)分析的制造移液管頭的方法，所述方法包括改變所述移液管頭(100, 200，201,300)的至少一個(gè)物理屬性，使得所述移液管頭(100，200，201，300)獲得具有EM波導(dǎo)特性的介質(zhì)的過(guò)程。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制造移液管頭的方法，其中所述物理屬性涉及下列中的至少一者:折射率η ;所述側(cè)壁(115，315)的外表面以及所述腔(120，320)的內(nèi)表面。
13.一種用于進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，所述方法包括以下過(guò)程: a)將移液管頭(100，200，201，300)的至少一個(gè)側(cè)壁(115，315)的至少一個(gè)內(nèi)表面(111)的至少一部分涂有至少一種捕捉劑(151)，以在所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)上形成至少一個(gè)捕捉劑區(qū)(150)， 其中所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)限定內(nèi)腔(120，320)的邊界；以及 其中所述捕捉劑(151)被選擇為能夠選擇性地結(jié)合至少一種目標(biāo)物質(zhì)(152)，以在所述至少一個(gè)內(nèi)表面(111)上形成試劑-目標(biāo)軛合物(155 )，以及。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，所述方法包括以下過(guò)程: b)使至少一個(gè)捕捉劑區(qū)(150)接受至少一個(gè)樣本達(dá)一預(yù)定時(shí)段，使得如果所述至少一個(gè)樣本中存在所述目標(biāo)物質(zhì)(152)，則至少一些所述目標(biāo)物質(zhì)(152)被結(jié)合到所述捕捉劑(151)，以形成限定所述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(156)的所述試劑-目標(biāo)軛合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，所述方法還包括以下過(guò)程: c)沖洗所述移液管頭的所述內(nèi)腔(120，320)，以從所述內(nèi)腔(120，320)去除未被結(jié)合的樣本；以及 d)重復(fù)過(guò)程a)和b)至少一次，以形成交替測(cè)定。
16.根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述的進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，其中所述方法包括改變所述移液管頭(100, 200，201,300)的至少一個(gè)物理屬性，使得所述移液管頭(100，200，201，300)獲得具有EM波導(dǎo)特性的介質(zhì)的過(guò)程。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，其中所述物理屬性涉及下列中的至少一者:折射率；所述側(cè)壁(115，315)的外表面以及所述腔(120，320)的內(nèi)表面。
18.根據(jù)權(quán)利要求14至17中任一項(xiàng)所述的進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，包括借助檢測(cè)從所述試劑-目標(biāo)軛合物(155)發(fā)出的光來(lái)確定所述試劑-目標(biāo)區(qū)(156)的至少一個(gè)光學(xué)特性的過(guò)程。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述 的進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，其中所述確定所述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(156)的所述至少一個(gè)光學(xué)特性的過(guò)程是基于下列技術(shù)中的至少一種:所述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(156)的突光、化學(xué)發(fā)光和吸光。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的進(jìn)行物質(zhì)分析的方法，其中所述熒光技術(shù)和所述吸光技術(shù)包括照射所述至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(156)的過(guò)程。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種移液管頭(100，200，201，300)，包括具有內(nèi)表面和外表面(112)的管頭本體(110)。內(nèi)表面(111)限定內(nèi)腔(120，320)，該內(nèi)腔具有上端和下端。該上端具有上開(kāi)口(131)；該下端具有下開(kāi)口(141)。內(nèi)表面(111)的至少一部分設(shè)有至少一種捕捉劑(151)，所述捕捉劑在至少一個(gè)內(nèi)表面上形成至少一個(gè)捕捉劑區(qū)(150)。至少一個(gè)捕捉劑區(qū)(150)能夠選擇性地結(jié)合樣本中所包括的至少一種目標(biāo)物質(zhì)(152)，以至少形成試劑-目標(biāo)軛合物(155)，這些試劑-目標(biāo)軛合物的設(shè)置限定了至少一個(gè)試劑-目標(biāo)區(qū)(156)。
文檔編號(hào)B01L3/02GK103079706SQ201180041897
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月30日
發(fā)明者斯特凡娜·弗洛尼爾, 林思·范, 皮埃爾·茵德穆勒 申請(qǐng)人:Csem瑞士電子和微技術(shù)研究發(fā)展中心股份有限公司