專利名稱：手征對象的分離和操作的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本描述涉及手征(chiral)對象的分離和操作。
背景技術(shù)：
我們非常廣泛地使用術(shù)語手征對象或者(系統(tǒng))以包括例如與其鏡象不同以使得 其鏡像不能與原對象重疊的任何對象或者系統(tǒng)。一種類型的手征對象是手征的分子，也稱 作對映體。手征分子的共同的特征在于它們的“手征(handedness) ”(也就是，右旋向性或 者左旋向性)。對映體是稱作立體異構(gòu)體的手征對象的子集。立體異構(gòu)體是一組同質(zhì)異構(gòu) 分子其中的一個，它的原子具有相似的連接性但是原子在空間的排列方式不同。立體異構(gòu) 體包括至少一個立構(gòu)中心，其是承載組以使得任何兩組的相互交換導(dǎo)致立體異構(gòu)體的任何 原子。立體異構(gòu)體可以具有一個或多個立構(gòu)中心。例如，對于具有3個立構(gòu)中心的分子(例 如，S，S，S)，它的對映體將是(R，R，R)；對映體是僅一個而不是全部的立構(gòu)中心不同的立體 異構(gòu)體(例如，S，S，R，而不是S，S，S)。對于手征的分子，還可能沒有立構(gòu)中心(有機(jī)化合 物中的手征的最常見形式)。在軸向手征中，例如，分子并不具有立構(gòu)中心，但是具有手征 軸，也就是，一組取代物保持為不能重疊在它的鏡象上的空間排列中所圍繞的軸。一個例子 是分子1，1 ‘ -bi-naphtho (BINOL)。盡管在此的討論涉及對映體，但是它同樣應(yīng)用到其它 的立體異構(gòu)體，即使它們并未合格地成為對映體。我們廣泛地使用術(shù)語立體異構(gòu)體。分子的混合物經(jīng)常稱作外消旋的，如果它包含等量的右手和左手對映體的話；并 且，它稱作對映異構(gòu)體(或者，光學(xué)上純的)，如果在混合物中只有一種類型的對映異構(gòu)體 占主導(dǎo)地位。但是，在此，我們是指更廣泛的外消旋混合物以包括不是純對映的立體異構(gòu)體 的任何非純的混合物，不管立體異構(gòu)體數(shù)量是否相等。手征在化學(xué)方面是重要的，尤其是對于生物學(xué)和藥應(yīng)用。自然的生物分子典型地 發(fā)現(xiàn)為僅一個對映異構(gòu)體形式(例如，蛋白質(zhì)、縮氨酸和氨基酸是左手的，糖是右手的)。藥 的發(fā)現(xiàn)、發(fā)展和制造領(lǐng)域?qū)儗τ撤肿痈信d趣，因為一種形式或者對映異構(gòu)體可以在活體 內(nèi)工作得更好，而相反形式會是有毒的或者會導(dǎo)致副作用。其它的基于化學(xué)的領(lǐng)域同樣將 受益于純對映分子，包括(為了示例的目的)，但不限于香料和香水、農(nóng)化工、精細(xì)化工、石 油化工以及其它。純對映樣品有時通過非對稱合成產(chǎn)生，其中從開始起僅一種形式的對映異構(gòu)體被 化學(xué)合成。另一方法是合成兩種對映體(例如，在外消旋混合物中)，然后從混合物分離期 望的對映異構(gòu)體，例如領(lǐng)用色譜柱，其中混合物反復(fù)地行進(jìn)通過手征的選擇器(例如，優(yōu)選地鍵合到一個對映異構(gòu)體并且更少地鍵合到它的對應(yīng)體的化學(xué)矩陣)，直到達(dá)到期望的純度?！┓肿臃蛛x技術(shù)對于手征分子并不有效，因為兩個對應(yīng)的對映異構(gòu)體一般共享 物理屬性，包括化學(xué)組分、電荷、尺寸、電和磁偶極矩以及能量水平。手征分子的檢測和分離 典型地通過使得分子與手征的介質(zhì)(例如化學(xué)矩陣)相互作用而完成。對映異構(gòu)體還可以 通過它們與手征的(例如，圓形極化的)電磁場的相互作用而被識別。

發(fā)明內(nèi)容
通常，在一個方面，為了用于混合物中的手征對象的方向性運動，場跨過腔室施加 并相對于腔室旋轉(zhuǎn)以致使手征對象旋轉(zhuǎn)。對象的旋轉(zhuǎn)使得它們基于它們的手征方向性地運 動。實施例可以包括一個或多個的以下特征。手征對象包括糖分子。糖分子包括單 糖、二糖、低聚糖或者聚糖(聚糖)的至少一個。手征對象包括蛋白質(zhì)。手征對象包括縮氨 酸?；旌衔镏械膬蓚€對映異構(gòu)體的至少一個的純度可以通過分離在一系列腔室的每一個中 的兩個對映異構(gòu)體的分子而得以提高，在順次的腔室的至少一些中的對映異構(gòu)體的純度從 而處于不斷增高的水平。分離的對映異構(gòu)體的至少一個的一部分從每一腔室傳遞到一系列 腔室的先前一個或者下一個。方向性運動或者提高純度的結(jié)果用于以下的一個或多個基 因?qū)W、蛋白質(zhì)學(xué)、糖組學(xué)、化學(xué)制造、食品加工、法醫(yī)學(xué)、學(xué)術(shù)研究、溶劑純化、不對稱合成?；?學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物被提純或者數(shù)量化或者被識別。化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物包括非外消旋的產(chǎn)品混合物 或者外消旋的產(chǎn)品混合物。通常，在一個方面，腔室保持包含一個或多個對映異構(gòu)體的混合物。場源施加旋轉(zhuǎn) 場到混合物上。腔室具有入口以接收混合物，以及具有出口以移除包含相對于它在腔室中 的混合物中的平均濃度處于升高的濃度的對映異構(gòu)體的至少一個的那部分混合物?；瘜W(xué)反 應(yīng)容器連接到腔室以保持流體遞送到腔室。腔室利用腔室用于分析或處理在流體中的反應(yīng) 成分。實施例可包括以下特征的一個或多個。分析或者處理包括分析反應(yīng)組分的純度、 提純反應(yīng)組分或者確定反應(yīng)組分的絕對構(gòu)型。手征對象包括無手征分子，例如脂類，其具有 附著的手征的標(biāo)簽。實施例還可包括以下特征的一個或多個。場遞送不足的能量以損壞手征對象。旋 轉(zhuǎn)的頻率導(dǎo)致在一定速度下的方向性運動，該速度足夠高以實現(xiàn)一些手征對象在不超過預(yù) 定時間量中從預(yù)定濃度的混合物中預(yù)定程度地分離。場強(qiáng)度和場的轉(zhuǎn)速被選擇以實現(xiàn)預(yù)定 水平的方向性運動的效率。電場強(qiáng)度低于105V/m。電場具有高于每秒100M轉(zhuǎn)的旋轉(zhuǎn)頻率。 方向性運動具有每轉(zhuǎn)至少0. 1埃的速度(也就是，在每秒100M轉(zhuǎn)下每秒1毫米)。手征對象包括手征分子。分子包括立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體包括對映異構(gòu)體。立 體異構(gòu)體包括差位異構(gòu)體。手征對象包括手征的或者無手征分子或者兩者的和。手征對象 包括具有軸向的手征的分子。分子包括藥分子。分子包括藥中間分子。立體異構(gòu)體具有超過一個立構(gòu)中心。手 征對象是一種類型的。手征對象是兩種類型的。手征對象是超過兩種類型的。手征對象的手征性基于方向性運動進(jìn)行分析。手征對象的存在或者不存在可以
5基于方向性運動進(jìn)行檢測。兩個或更多類型的手征對象基于方向性運動進(jìn)行分離。手征 對象分離為兩組。手征對象分離為超過兩組。兩個或更多類型的手征對象在相反方向運 動。兩個或更多類型的手征對象在相同方向運動但是以不同的平均速度。兩個或更多類型 的手征對象實時分離。手征對象作為結(jié)束點分離。場包括電場。場包括磁場。場以離散的 步驟相對于腔室旋轉(zhuǎn)。場是相對于腔室連續(xù)旋轉(zhuǎn)。場圍繞固定的腔室旋轉(zhuǎn)。腔室相對于固 定取向的場旋轉(zhuǎn)?；旌衔锇ㄍ庀旌衔?。場相對于腔室在圍繞腔室的中央部的連續(xù) 的角位置旋轉(zhuǎn)。場從安置在腔室的周邊壁上的電極施加。電場以一定間隔跨過腔室在順 次的角取向施加，其使得電場圍繞腔室旋轉(zhuǎn)，具有選定的旋轉(zhuǎn)頻率數(shù)據(jù)(profile)。旋轉(zhuǎn)頻 率數(shù)據(jù)(profile)處于小于 IkHz、IkHz-IOkHz、IOkHz-IOOkHz、IOOkHz-IMHz、ΙΜΗζ-ΙΟΜΗζ、 10MHz-100MHz、100MHz-lGHz、lGHz-10GHz或者IOGHz以上的范圍的至少一個。旋轉(zhuǎn)頻率處 于RF范圍。旋轉(zhuǎn)頻率處于微波范圍。場通過與腔室的軸在同一直線上的電磁波束施加。電 磁波束被圓形極化。旋轉(zhuǎn)頻率處于RF范圍。旋轉(zhuǎn)頻率處于微波范圍。手征對象沿著腔室在特定點裝載到腔室中。手征對象裝載到腔室中，而不管它們 沿著腔室的入口點如何。場施加以使得手征對象的濃度達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)。場施加，然后在 手征對象的濃度達(dá)到穩(wěn)定的狀態(tài)以前關(guān)閉。在腔室中的混合物中的手征對象的濃度的梯度包括指數(shù)的數(shù)據(jù)。梯度包括線性數(shù) 據(jù)。梯度包括非線性的數(shù)據(jù)。與方向性運動有關(guān)的參數(shù)在運動的方向中不是恒定的。手征的標(biāo)簽與手征對象相關(guān)。實體附著到手征對象以增大手征對象的偶極矩。實 體附著到手征對象以增大旋轉(zhuǎn)/平動偶聯(lián)因子。至少一些手征對象被使得聚集地運動。混合物包括手征對象在其中運動的流體。流體包括氣體。流體包括極性溶液。流 體包括非極性溶液。流體包括高壓流體。流體處于超臨界的相。流體的組分或者屬性受到 控制。手征對象呈現(xiàn)比極性溶液的分子更小的偶極矩。方向性運動通過旋轉(zhuǎn)流體分子以 給予對象角動量以致使它們旋轉(zhuǎn)而實現(xiàn)。方向性運動發(fā)生在混合物的流動中(例如，沿著 腔室)。混合物被使得以抵消手征對象的方向性運動的方式流動。施加的場具有除了沿著 腔室的方向恒定之外的數(shù)據(jù)。方向垂直于腔室的長度。方向性運動通過利用反饋進(jìn)行控制。方向性運動的結(jié)果被監(jiān)測。改進(jìn)在處理期間發(fā)生，傳遞以與處理期間至少部分地不重疊的間隔發(fā)生。傳遞的 在每個腔室中的分離的對映異構(gòu)體的部分是比腔室的平均濃度更高濃度的部分或者更低 濃度的部分。在每一腔室中的每一對映異構(gòu)體的平均濃度保持隨著時間沒有實質(zhì)性變化。 存在并行操作的超過一個這樣的系列腔室。對映異構(gòu)體二者的純度提高。腔室是相同大小 的。對映異構(gòu)體處于混合物中并且混合物從腔室傳遞到腔室。對映異構(gòu)體處于混合物中并 且對映異構(gòu)體在從腔室傳遞到腔室之前從混合物抽取。傳遞的部分是四分之一。傳遞的部 分小于四分之一。傳遞到下一腔室的部分不同于傳遞到先前腔室的部分。其它系列的腔室 具有與主系列不同的長度。其它系列的腔室的輸出傳遞到主系列的第一或者最后一個腔 室。對映異構(gòu)體的初始純度水平在每個腔室中建立。處理連續(xù)運行，用于一個或兩對映異 構(gòu)體的實時提純。手征對象的部分利用泵傳遞到腔室并且從腔室傳遞。泵是機(jī)械的。泵不 是機(jī)械的。
6
結(jié)果采用化學(xué)方式被監(jiān)測。結(jié)果采用光學(xué)方式被監(jiān)測。結(jié)果采用電子方式被監(jiān)測。 軟件用于控制、管理或者分析結(jié)果。軟件計算或者預(yù)計預(yù)期的性能或者性能極限。軟件計 算或者預(yù)計手征對象的平均速度。軟件計算或者預(yù)計手征對象的一個或多個的運動方向。 系統(tǒng)完全自動化。系統(tǒng)是模塊化的。環(huán)境參數(shù)被控制或者優(yōu)化，包括溫度或者壓力。環(huán)境參數(shù)的一個被遠(yuǎn)程控制?？?制參數(shù)被優(yōu)化、校準(zhǔn)或者監(jiān)測?？刂茀?shù)包括施加的電壓、旋轉(zhuǎn)頻率、施加場持續(xù)時間或者 流體介質(zhì)的選擇。性能參數(shù)同樣被優(yōu)化或者監(jiān)測。性能參數(shù)包括可靠性、可重復(fù)性或者再 生性。多運行可以并行執(zhí)行。性能運行被串行允許或者管理。用于手征對象的環(huán)境是無 向性的。用于手征對象的環(huán)境在腔室的至少一個維度是非均質(zhì)的或者不對稱的。在腔室內(nèi) 部的擴(kuò)散減小。在腔室內(nèi)部的對流減少。腔室保持一個對映異構(gòu)體。腔室保持兩個對映異構(gòu)體。腔室保持超過兩個對映異 構(gòu)體。腔室的直徑處于毫米規(guī)模。腔室的直徑處于微米規(guī)模。腔室的直徑處于毫微米規(guī) 模。腔室具有圓形橫截面。腔室具有非圓形的橫截面。電極處于腔室的內(nèi)壁上以與混合物 接觸。電極處于腔室的內(nèi)壁上并且不安置為與混合物接觸。電極處于腔室的內(nèi)壁上從而接 觸混合物。電極處于腔室的外壁上，但是不接觸混合物。電極包括金屬或者半導(dǎo)體。電極 具有圓形橫截面。電極具有非圓形的橫截面。電極具有非對稱的橫截面。具有兩個電極。 具有三個電極。具有超過三個電極。電場一次施加到僅兩個電極。電場一次施加到超過兩 個電極。腔室包括可處理物或者為可處理物的一部分?？商幚砦锇ê?。盒包括腔室以保 持樣品。盒包括多個腔室以保持樣品。腔室橫截面是圓形的。腔室橫截面是非圓形的。腔 室包括毛細(xì)管。毛細(xì)管包括玻璃。毛細(xì)管包括石英。毛細(xì)管包括聚合物。毛細(xì)管包括不是 玻璃、石英或者聚合物的材料。毛細(xì)管在內(nèi)表面涂覆。腔室包括在芯片上的微流體通道。通 道通過平板印刷術(shù)形成。通道通過層合材料層形成。通道通過平板印刷術(shù)和層壓材料層二 者形成。盒包括安置在腔室周圍的電極以產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)電場。電極在腔室周圍以軸向幾何形狀 安置。電極在腔室周圍以正交幾何形狀布置。電極圍繞樣品腔室以非軸向或者正交的一定 角度安置。電極包括線圈。電極包括每一樣品腔室的連續(xù)的一組電極。電極包括每一樣品 腔室的離散的多組電極。電極包括用于圓形極化微波場的波導(dǎo)管。電極產(chǎn)生具有垂直于流 動方向的旋轉(zhuǎn)軸的旋轉(zhuǎn)場。旋轉(zhuǎn)場在T連接和/或Y連接處產(chǎn)生。盒包括一個或多個端口以注入和/或抽取樣品。端口包括流體互連線?；ミB線包 括Iuer配合件?；ミB線包括螺旋配合件。盒包括檢測帶以監(jiān)測樣品濃度。盒包括控制器 以控制和/或監(jiān)測環(huán)境參數(shù)。環(huán)境參數(shù)包括壓力。環(huán)境參數(shù)包括溫度。盒包括連接器以與 電極進(jìn)行電接觸。連接器包括電互連線。毛細(xì)管由電極圍繞，其產(chǎn)生其軸與毛細(xì)管的長度 共線的旋轉(zhuǎn)場。毛細(xì)管和電極通過更大的導(dǎo)管保持。導(dǎo)管包括金屬。導(dǎo)管包括絕緣材料。電極和/或電連接線集成到板上。板包括印刷電路板。板包括用于毛細(xì)管的通孔。 盒包括微流體裝置。裝置包括玻璃。裝置包括石英。裝置包括聚合物。聚合物包括環(huán)氧樹 脂。裝置包括彈性體。電極沉淀在通道頂點上或附近。電極安置為與樣品腔室中的介質(zhì)接觸。電極安置為與樣品腔室中的介質(zhì)絕緣。通道橫截面是正方形的。樣品腔室包括通道。樣品腔室包括 多個通道。樣品腔室一個或多個T或者Y連接。腔室包含化學(xué)矩陣。矩陣包括玻璃。矩陣 包括硅石。矩陣包括硅藻土。矩陣包括聚合物。手征對象的運動的方向被監(jiān)測以確定它的 絕對構(gòu)型?；旌衔锸欠羌兊??；旌衔锸羌儗τ车摹Ｊ终鲗ο缶哂袃H一個立構(gòu)中心。手征對象 具有超過一個立構(gòu)中心。場的方向?qū)τ谙嗤氖终鲗ο笫欠聪虻囊则炞C絕對構(gòu)型。軟件用 于計算或者預(yù)計手征對象的速度或者運動方向。設(shè)備用作獨立的系統(tǒng)。設(shè)備用作對另一個 手征的分離儀器的補(bǔ)充。場施加到手征的HPLC柱。設(shè)備用作標(biāo)準(zhǔn)的HPLC柱的補(bǔ)充。結(jié)果 用于分析化學(xué)。結(jié)果用于藥發(fā)現(xiàn)。結(jié)果用于藥研發(fā)。結(jié)果用于藥制造。結(jié)果用于醫(yī)學(xué)診斷。 結(jié)果用于精細(xì)化學(xué)或者合成中間制造。結(jié)果用于農(nóng)化工。結(jié)果用于蟲害化工。結(jié)果用于香 料和香水。結(jié)果用于過程監(jiān)測。手征對象包括具有附著的手征的標(biāo)簽的無手征對象。手征對象包括未知分子。手 征對象包括已知的分子。結(jié)果用于量化手征對象的特性。手征對象的特性包括它的推進(jìn)器推進(jìn)效率。手征 對象的特性包括它的絕對構(gòu)型。手征對象的特性包括它在溶液中的存在或者不存在。手征 對象的特性包括它的偶極矩的取向或者大小。系統(tǒng)或者產(chǎn)生的分離使用在電子旋轉(zhuǎn)化學(xué) 中。電子旋轉(zhuǎn)化學(xué)包括手征合成。電子旋轉(zhuǎn)化學(xué)包括需要催化的反應(yīng)或應(yīng)用。電子旋轉(zhuǎn)化 學(xué)作用包括分子相互作用的分析或者檢測。手征分子的空間的濃度數(shù)據(jù)變化以操控引入它 們的化學(xué)反應(yīng)。系統(tǒng)用于從溶液中的無手征雜質(zhì)分離或者提純手征分子。手征的標(biāo)簽是自 我組裝的。手征的標(biāo)簽是自我促動的。手征的標(biāo)簽是預(yù)促動的。無手征對象包括分子，例 如DNA、RNA、縮氨酸、蛋白質(zhì)或者氨基酸。無手征對象包括活有機(jī)體，例如病毒、細(xì)菌或者細(xì) 胞。超過一種類型的手征的標(biāo)簽用于多工試驗。手征的標(biāo)簽用于聚縮或者富集樣品矩陣。手征的標(biāo)簽包括推進(jìn)器實體。推進(jìn)器實體與抗體或者核酸共軛。推進(jìn)器實體包括 至少兩個部件。手征的標(biāo)簽包括aptamers。aptamer在接合到無手征對象時變成手征的或 者將它們的手征反向。分子間相互作用被引起以將無手征對象轉(zhuǎn)變?yōu)槭终鲗ο?。分子間相 互作用被引起以改變手征對象的推進(jìn)器效率。所述技術(shù)使得先前的未分離的外消旋的藥例如美他沙酮的立體分離。相應(yīng)地，本 發(fā)明的另一個方面的特征在于以+美他沙酮或者-美他沙酮來對映異構(gòu)體地富集的組分。 對映異構(gòu)體富集是指指代的立體異構(gòu)體的實質(zhì)性過剩。優(yōu)選地，其它立體異構(gòu)體并不以生 理顯著的量存在，或者并不以任何可檢測的量存在。這些以及其它特征、方面和實施例及其組合可以表示為方法、設(shè)備、系統(tǒng)、程序產(chǎn) 品、用于執(zhí)行功能的裝置、組分、提純的實體、分子以及其它方式。其它的方面、特征和優(yōu)點將從以下描述和權(quán)利要求變得明顯。


圖1是圓柱的透視側(cè)視圖和端視圖。圖2示出隨著時間推移(從左到右)的示意性的高壓((a)，在頂部)和低壓((b)， 在底部)側(cè)面圖。圖3是梯度的圖表。
圖4是多個分離的腔室的示意圖。圖5是代表分離順序的表。圖6示出利用高壓((a)，在頂部)和低壓((b)，在底部)的示意性的線性(左) 和三角學(xué)(右)的剖面。圖7是多個分離的腔室的示意圖。圖8是方框圖。圖9是腔室的橫截面視圖。圖10和11是一捆腔室的截面視圖和側(cè)視圖。圖12是線束捆的頂視圖。圖13是連接器的頂視圖。圖14和15是毛細(xì)管和電極的透視圖和側(cè)視圖。圖16是方框圖。圖17是用后易處理的腔室的透視圖。圖18和19是一組腔室的示意性截面端視圖和截面頂視圖。圖20和21是腔室的示意性透視圖和示意性截面?zhèn)纫晥D。圖22和23是T連接的腔室和T連接的腔室的樹的示意性視圖。圖24和25是到腔室的流體互連的側(cè)視圖和頂視圖。圖26-28是實驗結(jié)果的圖表。圖29是理論圖表。
具體實施例方式如我們在此討論的，手征對象的分離和操作可以不利用手征的介質(zhì)，通過依賴于 對象對外力的易感性以及對象的旋向性(handedness)而實現(xiàn)。例如，表征手征分子的偶極 矩容易受制于通過旋轉(zhuǎn)的外部電磁場而旋轉(zhuǎn)。并且，配對物對映異構(gòu)體的左旋向性或者右 旋向性可以例如用于將對映異構(gòu)體的旋轉(zhuǎn)運動轉(zhuǎn)換為兩配對物對映異構(gòu)體在相反方向的 平移(也就是，方向性的)運動。一些分子的螺旋旋向性，例如，類似于左旋向性和右旋向 性的大型(macroscopic)的推進(jìn)器的相反的旋向性，所述推進(jìn)器(在當(dāng)旋轉(zhuǎn)時)能夠推進(jìn) 自身以及它們分別在相反方向通過保持它們的介質(zhì)而附著到的對象。每個分子的推進(jìn)器的特征在于，它的手征的特征的立體構(gòu)型。當(dāng)推進(jìn)器旋轉(zhuǎn)時，這 些空間特征克服保持分子的混合物的流體阻力動作以迫使推進(jìn)器和分子在一個方向運動。 我們有時將推進(jìn)器的這種取決于推進(jìn)器的旋向性而從旋轉(zhuǎn)運動到方向性運動的轉(zhuǎn)變稱作 推進(jìn)器效應(yīng)。在一些例子中，外部旋轉(zhuǎn)電場施加到手征分子的樣品。每個手征分子的電偶極子 通過外部電場排列成一直線并隨著它旋轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致手征分子旋轉(zhuǎn)。分子的旋向性(也就 是，手征或者手征的特征)(其可以視作小型的推進(jìn)器)將該旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)換為直線(也就是，方 向的或者平移的)運動(E. M-Purcel 1，"The efficiency of propulsion by a rotating flagellum, ”Proc. Natl. Acad. Sci. USA,Biophysics, v94,ppll307-11311,1997 年 10 月)。在分子水平和在流體(其特征在于極低的雷諾數(shù))中，手征分子上的慣性力是微 不足道的。由它的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致的分子運動類似于左旋向性或者右旋向性的拔鉆形的運動。對
9于在混合物中通過分子旋轉(zhuǎn)施加的特定的力，S和R對映異構(gòu)體將獲得相同速度，但是在相 反方向。兩對映異構(gòu)體的濃度梯度都將基于這些速度的大小而建立，與混合物中分子的內(nèi) 在的擴(kuò)散流比較，其特征在于擴(kuò)散常數(shù)。每一對映異構(gòu)體的濃度梯度的大小和輪廓以及因此獲得的富集/濃縮作用 (enrichment)將除了其它方面之外取決于對映異構(gòu)體的推進(jìn)器的效率(也就是，它的立體 構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)樵诜肿由系木€性力的效率，其除了其它方面涉及推進(jìn)器的尺寸、形狀和取向)、 保持混合物的容器的有效長度、施加的場的長度、電場強(qiáng)度、旋轉(zhuǎn)頻率和其中對映異構(gòu)體保 持在混合物中的流體的屬性。我們有時稱推進(jìn)器效率為推進(jìn)器推進(jìn)效率。我們描述如何使用推進(jìn)器效應(yīng)來分離或者操作手征對象(例如手征分子)，其相 對便宜(因為它使用簡單的設(shè)備)，實現(xiàn)相對高的產(chǎn)出(也就是，在更短的時間段中達(dá)到更 高的純度)，應(yīng)用到更大量類型的對象和分子，以及產(chǎn)生(任意的)高純度水平。我們還描述如何放大(如果有必要)所述分離以達(dá)到用于對映異構(gòu)體之一或二 者的任意的高純度水平，例如，無需犧牲其它的性能參數(shù)。注意到，盡管我們在此在一些實 施例的描述中使用對映異構(gòu)體，但是其原理可以廣泛地應(yīng)用到任何的手征分子或者手征對 象。在一些實施例中，為了分離配對物對映異構(gòu)體，圓柱的(例如，玻璃)容器10(圖 1)充填外消旋混合物12(保持在流體中，例如，在溶劑的溶液中)。平行條的縱向的電極14 以規(guī)則的角間隔15圍繞容器的外表面16間隔開并平行于縱向的圓柱軸18。在外消旋混合 物中的每一分子20具有永久的電偶極矩。我們有時將在容器中的空間稱作腔室。盡管我 們通常將手征對象描述為具有溶劑的溶液，但是我們是指通過該稱呼包括任何類型的分子 或者其它的手征對象可在其中移動的流體或者介質(zhì)。隨著時間的電壓線圖21在電極對之間順次施加。首先，處于容器的相對側(cè)上的兩 個電極(例如，電極22、24)，其在容器內(nèi)部建立電場(26)，該電場使得兩對映異構(gòu)體的電偶 極矩全部沿著圓柱的長度將它們自身與電場對齊。電壓施加到在容器的相對側(cè)面上的一系 列的電極對(圖2)。例如，電極32、34在圖2的中間時間接收電壓，電極36、38在圖2中的 更靠后的時間接收電壓。這樣，在按時間均一間隔開的步驟中，施加的電壓(和通過該電壓 引起的場的方向)以固定的旋轉(zhuǎn)頻率圍繞圓柱旋轉(zhuǎn)28、30(例如，每秒圍繞圓柱進(jìn)行許多旋 轉(zhuǎn))。電壓的階躍變化可以受控以致使旋轉(zhuǎn)頻率處于kHz-GHz范圍或者在更寬范圍的特定 的子范圍中。在一些例子中，旋轉(zhuǎn)頻率可以隨時間改變。外部場的旋轉(zhuǎn)使得連續(xù)扭矩施加到每一分子的偶極矩，從而使得它隨著場旋轉(zhuǎn)。 在這個例子中，兩對映異構(gòu)體在相同的角方向旋轉(zhuǎn)。在旋轉(zhuǎn)過程中，它們的手征的特征(也 就是，代表它們的旋向性的空間特征)將用作小型的推進(jìn)器。當(dāng)然，兩配對物對映異構(gòu)體的 分子的右旋向和左旋向手征的特征將致使它們分別表現(xiàn)為相反旋向的推進(jìn)器。小型的推進(jìn)器通過場施加的扭矩的旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為兩對映異構(gòu)體在相反的方向的平 移運動(也就是，線性運動)。例如，如果右旋向分子被推進(jìn)到容器的右端，那么扭矩將致使 左旋向分子推進(jìn)到左端。基于電場的強(qiáng)度和旋轉(zhuǎn)頻率、分子的偶極矩和它相對于分子的推進(jìn)器軸的角度、 溶液屬性及其他參數(shù)，兩對映異構(gòu)體將都沿著圓柱軸以凈速度(V)運動，但是在相反方向 (也就是一個在+V，另一個在-V)。對于每一對映異構(gòu)體，濃度梯度40、42(圖3)將沿著容
10器的長度L(也就是，沿著圓柱的軸)建立。 各對映異構(gòu)體的坡度將在相反的方向。如果右旋向分子具有速度+V(行進(jìn)到右 邊)，它們的濃度將向著右邊增大；對于左旋向分子，反之亦然。對于給定的一組參數(shù)可以 建立的濃度梯度的大小將由分子的擴(kuò)散常數(shù)限制(給定設(shè)置屬性，例如溫度以及分子在其 中移動的流體的選擇)。在足夠長的時間之后(也就是，擴(kuò)散或者富集足以達(dá)到穩(wěn)定的狀 態(tài))，在容器的兩端的對映異構(gòu)體的濃度的比率取決于因素exp (+vL/D)，其中exp代表指數(shù) 的，ν是由外部施加的場引起的分子的直線速度，L是容器的有效長度，以及D為在特定溶劑 中的分子的擴(kuò)散常數(shù)(盡管我們有時使用詞語“溶劑”，但是該原理可以應(yīng)用到分子保持在 其中的任何流體)，其中外消旋混合物溶解。對于在任意位置χ的穩(wěn)定狀態(tài)的濃度的公式可 以表示為
、. J其中，CAve是腔室中的平均濃度，χ是距離腔室的一個邊緣的距離。為了理解推進(jìn) 器效應(yīng)在功能上如何取決于分子參數(shù)和實驗構(gòu)造，旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散量原理可以被應(yīng)用來利用推進(jìn) 器運動而計算的手征的分離的效率。對映異構(gòu)體分子的分離效率取決于(1)每一完整圈行 進(jìn)的平均距離(Lra)，⑵旋轉(zhuǎn)的頻率(f)，以及(3)旋轉(zhuǎn)電場(E)的大小。因子Lra通過分子的屬性確定，包括它的幾何結(jié)構(gòu)、構(gòu)造狀態(tài)、它的偶極矩關(guān)于它 的推進(jìn)器軸的取向、溶劑、溫度和粘性以及其它。根據(jù)我們的分子動態(tài)模擬，Lrev典型地是對 于大多數(shù)手征分子每一圈0. 1至4埃的范圍。對于給定的手征分子和溶劑組合的選擇(假 設(shè)相關(guān)的溶解度是微不足道的)，Lrev基本上是固定的參數(shù)。因此，利用推進(jìn)器效應(yīng)的對映異構(gòu)體分離(或者操作)的優(yōu)化取決于認(rèn)識(和利 用)分離效率與其它兩個參數(shù)(f和E)的關(guān)系。因為小分子的分子旋轉(zhuǎn)的張馳時間(分子 響應(yīng)旋轉(zhuǎn)電場而完全旋轉(zhuǎn)所花費的時間)典型地為在室溫下在溶液(混合物)中I-IOOps 的數(shù)量級，大多數(shù)小分子應(yīng)該能夠以高達(dá)IOGHz的頻率跟隨電場的旋轉(zhuǎn)。因此，推進(jìn)器效應(yīng) 所致的平均方向性速度對場的旋轉(zhuǎn)頻率的依賴可以預(yù)期直到IOGHz都是線性的并且(假設(shè) f保持在IOGHz之下)可以表示為<v> = Lrev · ·· F(E)，(方程1)，其中F(E)是引入推進(jìn) 器效應(yīng)對電場強(qiáng)度的依賴性的函數(shù)。經(jīng)驗上一直在爭辯，推進(jìn)器效應(yīng)對電場的依賴性在低場大小下應(yīng)當(dāng)是二次 的(Baranova, N. B. &Zeldovich, B. Y.Separation of Mirror IsomericMolecules by Radio—Frequency Electric-field of Rotating Polarization. ChemicalPhysics Letters 57，435-437 (1978))，也就是，對于小的E，F(xiàn) (E) E2 (其中，“小”是指，與kBT相比 (單位熱能量)相比，可以施加在分子上的場的勢能差異的比率( μΕ，其中μ為分子的 電偶極矩)。Baranova假定(但沒有證明)在旋轉(zhuǎn)電場中由于推進(jìn)器效應(yīng)分子的平移速度 應(yīng)當(dāng)與電場與由電場時間導(dǎo)數(shù)的乘積成比例(Baranova的方程2a)。其它后來的研究(Gelmukhanov，F(xiàn). K. &Ilichov，L. V. Orientation ofStereoisomers by Electromagnetic-Field. Optics Communications 53, 381-384 (1985)；禾口 Evan s，MWE van s，G. J. The Effect of External of ExternalElectric-Fields on Molecular Liquids and Induced Translational Motion
11Journalof Molecular Liquids，29，11_；35 (1984))沒有質(zhì)疑 Baranova 的方程 2a。Evans 研究如Baranova描述的那樣解釋推進(jìn)器效應(yīng)，如由于“粒子在圓形極化場中的磁取向 (magnetic orientation of the particles in the field of circularpolarization)“， 即使Baranova僅認(rèn)為在電偶極水平的相互作用。Baranova的理論分析依賴于二維QD)隨 機(jī)Langevin方程來描述具有電偶極矩并暴露于旋轉(zhuǎn)電場的手征分子。平均平移速度通過 Langevin方程對電場的二次方程的擾動(perturbative)解中發(fā)現(xiàn)，其導(dǎo)致電場幅值的二 次依賴性(Baranova的方程式6)。我們現(xiàn)在已經(jīng)表明，推進(jìn)器在旋轉(zhuǎn)電場中的運動性能可以精確求解，而不需要 經(jīng)驗假設(shè)，并且精確推導(dǎo)的結(jié)果與Baranova的推理直接對比。我們推斷，初始經(jīng)驗假設(shè) (Baranova的方程式2a)是未被證明其正確性的，因此Baranova的結(jié)論是不正確以及誤導(dǎo) 性的。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在二維和三維情形中對于該問題的完整解析解，其在任何電場強(qiáng)度下 都是有效的。我們分析的起點是對暴露到旋轉(zhuǎn)電場的具有偶極矩的分子的旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散方程式。我 們假設(shè)電場的旋轉(zhuǎn)頻率比旋轉(zhuǎn)張弛時間低很多(也就是，分子可以容易地遵循場的旋轉(zhuǎn))。 這使得我們能夠使用固定的擴(kuò)散方程以發(fā)現(xiàn)作為電場的取向和大小的函數(shù)的分子偶極矩 的平衡角分布。對于描述推進(jìn)器效應(yīng)對電場的依賴性的函數(shù)F(E)的解可以通過利用產(chǎn)生 實際相同結(jié)果的兩種方法得以發(fā)現(xiàn)。第一種方法依賴于計算遵循電場的旋轉(zhuǎn)的分子的分?jǐn)?shù)。該分?jǐn)?shù)取決于溫度。在更 高的溫度，該可動或者相關(guān)分?jǐn)?shù)更小，因為分子具有更多的動能以從與電場對齊而逃離。另一種方法依賴于計算由在電場的取向中的無限小的變化所致的凈旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散量。對于2D和3D情形，我們的表達(dá)式分別為
權(quán)利要求
1.一種用于混合物中的手征對象的方向性運動的方法，所述方法包括在腔室內(nèi)，施 加跨過所述腔室的場，該場相對于所述腔室旋轉(zhuǎn)以致使所述手征對象旋轉(zhuǎn)，所述對象的旋 轉(zhuǎn)導(dǎo)致該對象基于它們的手征性而方向性地運動。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述手征對象包括糖分子。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，所述糖分子包括單糖、二糖、少糖或者聚糖(聚 糖)。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述手征對象包括蛋白質(zhì)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述手征對象包括縮氨酸。
6.一種方法，包括通過在一系列腔室的每一個中分離兩個對映異構(gòu)體的分子而提高混合物中的兩個對 映異構(gòu)體的至少一個的純度，在連續(xù)腔室的至少一些中的對映異構(gòu)體的純度逐漸增大到更 高水平，以及將分離的對映異構(gòu)體的至少一個的一部分從每一個腔室傳遞到所述系列腔室中的先 前的一個或者下一個腔室。
7.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在基因組中利用提高的純度或者方向性運 動的結(jié)果。
8.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在蛋白質(zhì)(proteomics)中利用提高的純度 或者方向性運動的結(jié)果。
9.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在糖組學(xué)(glycomics)中利用提高的純度 或者方向性運動的結(jié)果。
10.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在化學(xué)制造中利用提高的純度或者方向性 運動的結(jié)果。
11.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在食品加工中利用提高的純度或者方向性 運動的結(jié)果。
12.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在法醫(yī)(forensics)中利用提高的純度或 者方向性運動的結(jié)果。
13.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在學(xué)術(shù)研究中利用提高的純度或者方向性 運動的結(jié)果。
14.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在溶劑純化中利用提高的純度或者方向性 運動的結(jié)果。
15.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，還包括在不對稱合成中利用提高的純度或者方向 性運動的結(jié)果。
16.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，其中，化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)品結(jié)果被提純。
17.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，其中，化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)品結(jié)果被量化。
18.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，其中，化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)品結(jié)果被識別。
19.如權(quán)利要求16、17或者18所述的方法，其中，化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)品結(jié)果包括非外消旋的 產(chǎn)品混合物。
20.如權(quán)利要求16、17或者18所述的方法，其中，化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)品結(jié)果包括外消旋的產(chǎn) 品混合物。
21.一種用于設(shè)備的方法，該設(shè)備包括腔室，用于保持包含一個或多個對映異構(gòu)體的混合物； 場源，用以在所述混合物上施加旋轉(zhuǎn)場；所述腔室具有用以接收所述混合物的入口，和用以移除包含相對于所述腔室中的混合 物的平均濃度處于升高濃度下的對映異構(gòu)體的至少一個的一部分混合物的出口 ；以及 化學(xué)反應(yīng)容器，其連接到所述腔室以保持待遞送到所述腔室的流體； 該方法包括利用所述腔室分析或者處理流體中的反應(yīng)組分。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述分析或者處理包括分析反應(yīng)組分的純度。
23.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述分析或者處理包括提純反應(yīng)組分。
24.如權(quán)利要求21所述的設(shè)備，其中，所述分析或者處理包括確定反應(yīng)組分的絕對構(gòu)型。
25.如權(quán)利要求1或者6所述的方法，其中，所述手征對象包括無手征分子，例如脂類， 其具有附著的手征的標(biāo)簽。
全文摘要
用于混合物中的手征對象的方向性運動，場跨過腔室施加并相對于腔室旋轉(zhuǎn)以致使手征對象旋轉(zhuǎn)。對象的旋轉(zhuǎn)致使它們基于它們的手征方向性運動。所述方法施加到糖、蛋白質(zhì)、縮氨酸以及其它，并可以用于各種應(yīng)用。
文檔編號B01J19/00GK102124332SQ200980132116
公開日2011年7月13日 申請日期2009年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月19日
發(fā)明者奧斯曼·基巴爾, 尤金·圖, 托馬斯·H·馬西爾杰, 米里亞納斯·沙奇斯維里斯 申請人:動力連接有限責(zé)任公司