專利名稱：固相反應(yīng)方法及裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固相反應(yīng)方法以及適合于實(shí)施該方法的裝置。
背景技術(shù)：
自固相反應(yīng)方法發(fā)明以來，固相合成方法已被廣泛用于各種各樣復(fù)合物的制備。
固相合成的概念只不過是把起始物通過連接基團(tuán)連接在不溶的材料上，而該連接 基團(tuán)在適當(dāng)條件下會(huì)裂解。在該起始物上發(fā)生了反應(yīng)，它被漂洗，然后經(jīng)受進(jìn)一步的反應(yīng)和 漂洗的步驟。最后，產(chǎn)物從該不溶材料上裂解下來并被收集起來。 典型地，采用樹脂珠粒作為在其上發(fā)生反應(yīng)的惰性的不溶材料。例如，在肽的合成 過程中，將氨基被保護(hù)了的氨基酸結(jié)合在樹脂珠粒上，在羰基與樹脂之間形成一共價(jià)鍵。然 后，氨基被去保護(hù)，與下一個(gè)氨基被保護(hù)了的氨基酸的羰基發(fā)生反應(yīng)。該珠?，F(xiàn)在承載了兩 個(gè)氨基酸。重復(fù)該過程以形成所需要的肽鏈。在全部反應(yīng)完成之后，合成的肽從珠粒上裂 解下來。 該方法原來只是用于合成肽類，近年來，這種操作方法多方面的適應(yīng)性已被用來 制備大量的化合物，這樣又生產(chǎn)出數(shù)量巨大的潛在藥物供篩選物。 現(xiàn)今，一些復(fù)雜藥品的制造采用了固相方法。這些生產(chǎn)過程的復(fù)雜性決定了制造 成本，因而也決定了產(chǎn)品對(duì)患者的可用性。 固相方法的主要優(yōu)點(diǎn)是綜合加工簡(jiǎn)單，往往全部所需要的就是溶劑洗提，以及利 用大量過量的試劑來推動(dòng)反應(yīng)完成的能力。 固相反應(yīng)現(xiàn)在是以批次過程來進(jìn)行的，采用如上所述的幾次洗提樹脂珠粒。批次 加工過程存在著固有的局限性，相比批次過程，連續(xù)過程具有許多優(yōu)點(diǎn)。連續(xù)過程比批次過 程效率更高，預(yù)測(cè)性更強(qiáng)、更安全、操作更簡(jiǎn)單、更容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，因而降低了環(huán)境和制造 成本。此外，通過平行化，即重復(fù)許多相同的反應(yīng)器或過程來得到相同的產(chǎn)物得率，連續(xù)過 程使批次規(guī)模的許多步驟放大成大的工藝過程。此外，連續(xù)過程易于優(yōu)化，這是因?yàn)榕c固定 條件下進(jìn)行幾個(gè)批次反應(yīng)相比，通過在一個(gè)預(yù)先設(shè)定的范圍內(nèi)的變量掃描和自動(dòng)尋求一個(gè) 參數(shù)范圍能夠找到理想的反應(yīng)條件。尚未提出過一種適用的連續(xù)固相合成方法。
本發(fā)明旨在解決這個(gè)問題。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種固相反應(yīng)的方法，它包括使其上設(shè)有物質(zhì)
的細(xì)長材料穿過至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域，并使所述物質(zhì)在所述區(qū)域內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。 采用細(xì)長材料能進(jìn)行連續(xù)過程。 細(xì)長材料可以連續(xù)地或者間歇地穿過至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域。 優(yōu)選地，所述物質(zhì)與溶液中的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，所述溶液設(shè)置在所述區(qū)域中。替代地
或附加地，所述物質(zhì)可以與設(shè)置在所述區(qū)域中的液體或氣體發(fā)生反應(yīng)。 優(yōu)選地，所述物質(zhì)在在所述區(qū)域中的一個(gè)區(qū)域內(nèi)設(shè)置在所述材料上。
優(yōu)選地，所述材料實(shí)質(zhì)上不溶于所述至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域中的內(nèi)容物。優(yōu)選地，所述 材料是聚合物。所述聚合物可以是天然的或者合成的。優(yōu)選地，所述材料包括能夠與所述 物質(zhì)的至少一個(gè)連接基連接的基團(tuán)。所述的至少一個(gè)連接基包括自由羥基、氨基或者酰胺 基，或者任何其他合適的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施例中，所述材料是纖維素。在所述實(shí)施例中可以 采用棉花。纖維素或者棉花可以經(jīng)適當(dāng)?shù)念A(yù)處理。例如，棉花可以被浸在偶聯(lián)劑(二異丙 基碳二亞胺)和間隔基(氨基己酸)的溶液中。間隔基是柔性分子，它有助于連接劑進(jìn)入 溶劑化物中。將繩索清洗、去保護(hù)并接著，采用偶聯(lián)劑HATU將一連接劑(Rink)偶聯(lián)到間隔 基上。 優(yōu)選地，細(xì)長材料是使其表面積與其體積之比最大的形式。例如，細(xì)長材料可以是
帶狀物、繩索、線材、帶材或者具有任何其他合適的形式。使其表面積與其體積之比最大就
使得反應(yīng)物與該物質(zhì)之間的反應(yīng)程度最大，也就使得試劑的使用價(jià)值最大。 采用這樣的細(xì)長材料要比采用其他形狀的固相材料簡(jiǎn)單方便得多，例如采用樹脂
珠粒的話，就需要采用昂貴的燒結(jié)玻璃容器。 借助于其截面小，可以簡(jiǎn)單地將細(xì)長材料暴露于短路徑長度的能源，如超聲波，微 波或其他的電磁波。而批次過程由于其尺寸大，所以要讓所有的批次都暴露在這樣的能源 之下是困難得多的事。與相當(dāng)?shù)臒崮芰肯啾?，這些能源可加速化學(xué)反應(yīng)，提高得率和產(chǎn)物的 純度。 優(yōu)選地，所述至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域構(gòu)造成優(yōu)化試劑暴露于所述的能源之下。業(yè)已表 明利用微波和/或超聲波可提高某些化學(xué)反應(yīng)的效率。通過降低材料和能源消耗，這些技 術(shù)對(duì)于降低化工過程的環(huán)境成本是重要的。 優(yōu)選地，使所述細(xì)長材料穿過多個(gè)所述反應(yīng)區(qū)域。所述物質(zhì)可以在每個(gè)反應(yīng)區(qū)域 內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。 優(yōu)選地，令所述細(xì)長材料穿過至少一個(gè)漂洗區(qū)域，其中所述細(xì)長材料和/或所述 物質(zhì)受到漂洗劑的漂洗。 細(xì)長材料可連續(xù)地或者間歇地穿過至少一個(gè)漂洗區(qū)域。
優(yōu)選的，所述細(xì)長材料穿過多個(gè)漂洗區(qū)域。 所述至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域和/或漂洗區(qū)域可容納在任何適合于所需要的反應(yīng)的相 中至少一個(gè)試劑。優(yōu)選地，反應(yīng)區(qū)域和漂洗區(qū)域容納多個(gè)所述的試劑。優(yōu)選地，所述至少一 個(gè)反應(yīng)區(qū)域構(gòu)造成通過控制細(xì)長材料和所述至少一種試劑的流動(dòng)以確保優(yōu)化的試劑利用率。
當(dāng)細(xì)長材料穿過一個(gè)一個(gè)區(qū)域時(shí)，上述方法使在細(xì)長材料上的所述物質(zhì)在所述反
應(yīng)區(qū)域中的一個(gè)或幾個(gè)內(nèi)反應(yīng)，以及該材料和/或所述物質(zhì)的漂洗連續(xù)進(jìn)行。 細(xì)長材料可以是帶狀的不溶解固相基體。 優(yōu)選地，所述細(xì)長材料交替穿過反應(yīng)區(qū)域和漂洗區(qū)域。 優(yōu)選地，所述的至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域裝備了測(cè)試儀器以從所述細(xì)長材料收集數(shù)據(jù)。
優(yōu)選地，細(xì)長材料穿過至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域，或者適用的話，通過多個(gè)反應(yīng)區(qū)域和/ 或漂洗區(qū)域的移動(dòng)是通過驅(qū)動(dòng)裝置來實(shí)現(xiàn)的。該驅(qū)動(dòng)裝置可包括至少一臺(tái)可轉(zhuǎn)動(dòng)的單元， 例如輥?zhàn)?，巻筒，或者任何其他合適的裝置。在一個(gè)實(shí)施例中，細(xì)長材料是帶磁性的，驅(qū)動(dòng)裝 置包括至少一個(gè)感應(yīng)線圈以產(chǎn)生磁場(chǎng)，從而來實(shí)現(xiàn)細(xì)長材料的移動(dòng)。
當(dāng)驅(qū)動(dòng)裝置包含多個(gè)可轉(zhuǎn)動(dòng)單元時(shí)，控制裝置可操作地與該驅(qū)動(dòng)裝置連接，使得 各可轉(zhuǎn)動(dòng)的單元彼此同步轉(zhuǎn)動(dòng)。這就確保了細(xì)長材料內(nèi)保持恒定的張力。這可通過將可轉(zhuǎn) 動(dòng)裝置與傳送帶，優(yōu)選的與帶齒的傳送帶相連來實(shí)現(xiàn)。 同樣，當(dāng)驅(qū)動(dòng)裝置包括多個(gè)感應(yīng)線圈時(shí)，最好有控制裝置可操作地與這些感應(yīng)線 圈連接，從而控制由感應(yīng)線圈產(chǎn)生的磁場(chǎng)，這就確保了細(xì)長材料內(nèi)保持恒定的張力。
優(yōu)選地，所述區(qū)域可互相連接，并可以與所述驅(qū)動(dòng)裝置相連接。這種可連接性最好 是塊體化的。利用這種方法，一長串的反應(yīng)和/或漂洗區(qū)域可以互相連接，并與一個(gè)或多個(gè) 驅(qū)動(dòng)裝置相連接，從而提供一長串的反應(yīng)和漂洗步驟。這樣的可連接性使所述區(qū)域的組合 和順序易于變化，用這種方法能夠產(chǎn)生出范圍廣泛的各種反應(yīng)。所述區(qū)域可以被制造并作 為"現(xiàn)貨供應(yīng)單元"來出售，使適合采用這種方法的工廠能夠快速組裝和拆解。
在一種布置中設(shè)有排列成連接在一起多個(gè)大致相同的塊體。 反應(yīng)產(chǎn)物可以在細(xì)長材料離開所述至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域時(shí)仍然連接在該細(xì)長材料 上。該產(chǎn)物然后可從所述細(xì)長材料上裂解下來。在該產(chǎn)物裂解之前，可用光譜儀對(duì)它進(jìn)行 分析。 或者，使產(chǎn)物在反應(yīng)區(qū)域與細(xì)長材料分離。 可將反應(yīng)物和/或試劑(可以是不同的反應(yīng)物或者試劑)沉積在細(xì)長材料的限定 區(qū)域上。這樣就能在細(xì)長材料上制備大量不同的化合物，還能使每個(gè)這樣的化合物接受測(cè) 試，例如生物的或光譜的測(cè)試。 所述物質(zhì)的反應(yīng)可包括這樣的步驟，即使該物質(zhì)與溶液反應(yīng)生成不溶于該溶液的 產(chǎn)物，然后從該溶液中取出該產(chǎn)物。它可包括在該物質(zhì)與存在于該溶液中的物質(zhì)之間形成 金屬絡(luò)合物的步驟。替代地或另外地，它可包括在該物質(zhì)與存在于該溶液中的物質(zhì)之間形 成生物化合物的步驟。存在于溶液中的該物質(zhì)可以是任何狀態(tài)的，例如懸浮狀態(tài)或溶解狀 態(tài)。 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，該物質(zhì)是試劑。 該方法可包括測(cè)試所述物質(zhì)，或者一個(gè)或多個(gè)與所述物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的產(chǎn)物的生物 活性的步驟。 細(xì)長材料可以相繼穿過多個(gè)反應(yīng)區(qū)域，其中所述區(qū)域中的至少兩個(gè)包含不同的反應(yīng)。 細(xì)長件可以是環(huán)形的。在這種情形下，該細(xì)長件可以采取環(huán)圈的形式。當(dāng)細(xì)長件 是環(huán)形時(shí)，細(xì)長件可以連續(xù)地或間歇地穿過所述的至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域和/或所述的至少一 個(gè)漂洗區(qū)域。 該方法可以獨(dú)立使用或者與常規(guī)的批次反應(yīng)器結(jié)合使用。 根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了實(shí)施本發(fā)明第一方面方法的裝置，所述裝置包括 其上設(shè)有物質(zhì)的細(xì)長材料以及反應(yīng)區(qū)域，布置成使得該細(xì)長材料可移動(dòng)穿過該反應(yīng)區(qū)域， 從而該物質(zhì)可以在反應(yīng)區(qū)域內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。 優(yōu)選地，該裝置包括與反應(yīng)區(qū)域入口相連的流體源，使得可將流體從流體源供給 反應(yīng)區(qū)域，且其中流體包括與所述物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的至少一種反應(yīng)物。優(yōu)選地，該流體是液 體。更優(yōu)選地，該流體是溶液。供給反應(yīng)區(qū)域的流體最好流經(jīng)該區(qū)域，并從反應(yīng)區(qū)域的出口 流出去。
優(yōu)選地，該反應(yīng)區(qū)域是管道。 優(yōu)選地，驅(qū)動(dòng)裝置實(shí)現(xiàn)細(xì)長件穿過反應(yīng)區(qū)域的移動(dòng)。該驅(qū)動(dòng)裝置可以是步進(jìn)電機(jī)， 感應(yīng)線圈或者任何其它合適的裝置。 優(yōu)選地，該驅(qū)動(dòng)裝置可操作地連接到控制裝置。當(dāng)該驅(qū)動(dòng)裝置是電動(dòng)機(jī)時(shí)，該控制 裝置最好包含與電動(dòng)機(jī)控制器連接的計(jì)算機(jī)。 該計(jì)算機(jī)單元優(yōu)選地可操作地通過該電動(dòng)機(jī)控制器連接到該步進(jìn)電動(dòng)機(jī)。電動(dòng)機(jī) 的轉(zhuǎn)速最好由提供給計(jì)算機(jī)單元的恰當(dāng)?shù)妮斎胫祦碓O(shè)定。電動(dòng)機(jī)被優(yōu)選地布置成驅(qū)動(dòng)細(xì)長 材料穿過反應(yīng)區(qū)域。最好采用一性驅(qū)動(dòng)裝置使電動(dòng)機(jī)與細(xì)長材料聯(lián)接在一起。
該管道優(yōu)選地被安置在至少一個(gè)塊體里。優(yōu)選地，裝置包括至少三個(gè)塊體，且管道 被形成在這些塊體內(nèi)部。通常每個(gè)塊體可以是大致長方體的，每個(gè)塊體都有前表面、后表 面、頂表面、底表面、以及對(duì)置的側(cè)表面。塊體最好由玻璃，聚四氟乙烯(PTFE)，或者任何其 它合適材料制成。塊體呈豎直定向并互相連接，這樣幾個(gè)塊體占據(jù)了前部，中部和后部位 置。在這種情形下，前部塊體的后表面最好與中部塊體的前表面接觸，中部塊體的后表面最 好與后部塊體的前表面接觸。 這些塊體最好利用固定裝置相互連接。例如，沿著每個(gè)塊體的對(duì)置側(cè)緣設(shè)有一排 開孔，沿著大致上與側(cè)緣平行的方向延伸，朝側(cè)緣里面凹進(jìn)去。塊體上相應(yīng)的所述開孔最好 相互對(duì)準(zhǔn)，較佳地用螺栓穿過所述開孔，且螺母較佳地與相應(yīng)螺旋配合以將塊體固定在一 起。 優(yōu)選地，沿著前部塊體的后表面設(shè)置通道。在該情況下，該通道最好是U字形截 面，從塊體頂部沿著大致上與塊體側(cè)緣平行的方向延伸。該通道最好在塊體底部以上的某 一高度處終止。中部塊體的前表面最好與前部塊體的后表面接觸，從而封住該通道，形成管道。 優(yōu)選地，朝著前部塊體的頂部在塊體前表面設(shè)有入口開孔。入口穿孔最好沿著大 致上與該通道垂直的方向從入口開孔延伸，在與通道相交處終止。 中間塊體最好朝著塊體底部設(shè)有開孔，并延伸穿過該塊體。優(yōu)選地，在該開孔內(nèi)可 轉(zhuǎn)動(dòng)地安裝有輥?zhàn)印?與前部塊體的布置類似，較佳地沿著后部塊體的前表面設(shè)置有通道。該通道最好 是U字形截面，從塊體頂部沿著大致上與塊體側(cè)緣平行的方向延伸。該通道最好在塊體底 部以上的某一高度處終止。中部塊體的后表面最好與后部塊體的前表面接觸，從而封住該 通道，形成管道。 優(yōu)選地，這樣的通道適合于接受細(xì)長件。 優(yōu)選地，朝著后部塊體的頂部在塊體后表面設(shè)有出口開孔。出口穿孔最好沿著大 致上與該通道垂直的方向從出口開孔延伸，在與通道相交處終止。 中間塊體的開孔最好與前部塊體和后部塊體的通道相交，從而從前部塊體的入口 開孔至后部塊體的出口開孔實(shí)際上形成了連續(xù)的管道。優(yōu)選地，這條連續(xù)的管道形成了反 應(yīng)區(qū)域。 細(xì)長件最好從前部塊體的頂部加入，穿過塊體中的通道。優(yōu)選地，細(xì)長部件往下穿 過前部塊體中的通道，繞過在中部塊體中的輥?zhàn)酉路?，朝上穿過后部塊體中的通道，從后部 塊體的頂部出去。
流體源最好利用加料管線與前部塊體的入口開孔相連。流體源中的流體最好在 加壓下強(qiáng)制通過該流體加料管線進(jìn)入該入口開孔，通過入口穿孔往下穿過第一個(gè)塊體的通 道，流體流出穿過中間塊體的孔道，朝上穿過后部塊體中的通道，穿過出口穿孔，穿過后部 塊體的出口 ，又回到流體加料管線的回路段。 待反應(yīng)的物質(zhì)最好設(shè)置在細(xì)長件上?；蛘咴撐镔|(zhì)可在反應(yīng)區(qū)域與細(xì)長件連接上。 細(xì)長件最好包括適合于接納固相反應(yīng)的聚合物材料。例如，該聚合物材料較佳地實(shí)質(zhì)上不 溶于存在于反應(yīng)區(qū)域的流體，并包含能與該物質(zhì)的至少一個(gè)連接基相連接的基團(tuán)。本發(fā)明 中的該物質(zhì)是纖維素或者棉花?？梢宰鳛檫B接劑基團(tuán)的任何基團(tuán)都可適用。
這三個(gè)塊體可以被拆開。這就提供了清潔裝置的手段，而且提供容易地使固相的 帶材通過塊體的通道的手段。 細(xì)長件的出入口最好布置在流體出入口的上方。這樣，可以使細(xì)長件容易地與流 體分開。 由于固相帶材與流體的出入口位置是分開的，這就使固相帶材與流體的流動(dòng)方向 可以是同向的或逆向的。逆向流動(dòng)能夠形成濃度梯度。 延長反應(yīng)時(shí)間和/或提高反應(yīng)所產(chǎn)生的產(chǎn)物量的一個(gè)辦法是，在一定條件下，增 加反應(yīng)區(qū)域的尺寸，例如增加通道的高度和固相帶材的長度。但是，由于顯而易見的物理?xiàng)l 件限制，通道的高度是有限的，所以在給定條件下反應(yīng)時(shí)間和/或產(chǎn)生的產(chǎn)物數(shù)量是有限 的。 本發(fā)明的本實(shí)施例旨在克服這些局限。許多個(gè)所述的塊體可以并排連接在一起形 成多個(gè)反應(yīng)區(qū)域。在這種構(gòu)造中，固相帶材可以從一個(gè)塊體的出口穿過進(jìn)入相鄰塊體的入□。 可以用單個(gè)的流體源供給所有的反應(yīng)區(qū)域，用流體加料管線將每個(gè)塊體連接在一 起。 塊體的組合可以做成復(fù)制合成的路徑。


為了更加完整地理解本發(fā)明的實(shí)施例，先參照附帶圖對(duì)其實(shí)施例加以說明 圖1為根據(jù)本發(fā)明的多步連續(xù)合成反應(yīng)的示意圖； 圖2為根據(jù)本發(fā)明的多步循環(huán)合成反應(yīng)的示意圖； 圖3為根據(jù)本發(fā)明的多步借助微波的反應(yīng)的示意圖； 圖4為借助磁場(chǎng)推動(dòng)磁性繩索通過反應(yīng)區(qū)域的示意圖； 圖5為根據(jù)本發(fā)明另外一個(gè)方面的裝置示意圖； 圖6為圖5中所示反應(yīng)器的放大的分解圖； 圖7為圖5和圖6中所示反應(yīng)器的中間玻璃塊體的正視圖； 圖8為中間玻璃塊體沿圖7中的線99的剖面圖； 圖9為圖5和圖6中所示反應(yīng)器的后部玻璃塊體的正視圖； 圖10為后部玻璃塊體沿圖9中的線100的剖面圖；以及 圖11為玻璃反應(yīng)器沿圖6中的線101的剖面圖，但該反應(yīng)器處于組裝好的狀態(tài)。
具體實(shí)施例方式
參照各附圖，根據(jù)本發(fā)明的固相合成反應(yīng)包含繩索l，該繩索正在穿過一系列的區(qū) 域2。繩索1沿著箭頭7的方向從繩索巻筒3被送入裝置。 繩索1是一種聚合物材料，適合于接納固相反應(yīng)。在本實(shí)施例中的該材料是纖維 素或者棉花。但是，只要對(duì)于將要發(fā)生的反應(yīng)，繩索包含能與合適的化學(xué)物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的化 學(xué)基團(tuán)，當(dāng)然也可以被采用。任何可以作為連接劑基團(tuán)的基團(tuán)都是合適的。以后，連接可 以任何合適的方式被裂解，例如化學(xué)的，酶的，或者利用輻射。諸如游離羥基，氨基，或者酰 胺基基團(tuán)的基團(tuán)可能是合適的連接劑基團(tuán)，盡管有好幾百種已知的別的基團(tuán)也可能是合適 的。 顯然，繩索1可以具有不同的直徑。繩索1可以用任何其他合適的細(xì)長形式，如帶 材，繩帶或者線材來代替。 理想的是使聚合物材料的表面積與體積的比值最大。使其表面積與其體積之比最 大就使得反應(yīng)物與該化學(xué)物質(zhì)之間的反應(yīng)程度最大，也就使得試劑的使用價(jià)值最大。
繩索1經(jīng)過了一系列的區(qū)域2，其中可發(fā)生反應(yīng)或者漂洗。在本實(shí)施例中，這些區(qū) 域交替接納反應(yīng)階段和漂洗階段。顯然，不論要進(jìn)行什么反應(yīng)，區(qū)域2可接納合適的階段； 反應(yīng)或漂洗階段的任意組合都可能是合適的。當(dāng)然，區(qū)域2也可以在適合于所需要的反應(yīng) 的任何階段接納各種試劑。 在使繩索1穿過反應(yīng)區(qū)域時(shí)，繩索1被連續(xù)地或者間歇地送經(jīng)所述的區(qū)域2。當(dāng)采 用本發(fā)明的方法時(shí)，大多數(shù)情形下，在任何瞬間，繩索1的不同部位正通過不同的反應(yīng)區(qū)域 2 ;這與傳統(tǒng)的批次反應(yīng)過程的方法比起來是相反的。 在本實(shí)施例中，一種化學(xué)物質(zhì)在區(qū)域2中的一個(gè)繩索1通過的區(qū)域內(nèi)與繩索1連 接，不過，顯然所述化學(xué)物質(zhì)也可以在圖1的反應(yīng)系統(tǒng)開始動(dòng)作之前就被設(shè)置在所述繩索1 上面了。 該物質(zhì)再在下一個(gè)反應(yīng)區(qū)域中經(jīng)受反應(yīng)。該反應(yīng)的產(chǎn)物接著在另外一個(gè)反應(yīng)區(qū)域 中經(jīng)受進(jìn)一步的反應(yīng)，等等，直至產(chǎn)物在區(qū)域4從繩索上裂解，移到儲(chǔ)罐5中為止。繩索1 跟著箭頭6被排出去待再次使用或者不要了 。 圖2顯示了根據(jù)本發(fā)明布置的一個(gè)反應(yīng)系統(tǒng)，使得繩索1連續(xù)循環(huán)使用。
圖3是借助微波的反應(yīng)的示意圖。區(qū)域9和區(qū)域10包含有不同的試劑，繩索1相 繼穿過這些區(qū)域。繩索1接著接受來自微波源11的微波照射以促進(jìn)所述試劑與設(shè)置在所 述繩索表面上的化學(xué)物質(zhì)之間的反應(yīng)。為了進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)再往其上提供化學(xué)物質(zhì)，或者 為了讓產(chǎn)物裂解下來，繩索1繼續(xù)按箭頭12的方向前行。 圖4是表明繩索1如何利用由感應(yīng)線圈13產(chǎn)生的磁場(chǎng)沿著箭頭14的方向移動(dòng)的 示意圖。在該情形下，繩索l本身是帶磁性的。也可以利用磁性顆粒浸漬繩索l而使繩索 l帶上磁性。 本發(fā)明的方法有多種用途，可以用于各種固相反應(yīng)，包括上述的其中從繩索去除 產(chǎn)物的固相合成。 還可能用于清除金屬，設(shè)置在繩索上的化學(xué)物質(zhì)與水溶液中的金屬形成絡(luò)合物， 并由此從所述溶液中除去所述的金屬。該應(yīng)用也不限于清除金屬，也可以清除其他物質(zhì)，例 如生物化合物。
還有可能在繩索上制備化學(xué)物質(zhì)，然后來測(cè)定所述物質(zhì)的生物活性而毋須將所述 物質(zhì)從繩索上分離開來。 本發(fā)明的方案要比以往的技術(shù)有好幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)。首先，繩索易于用輥?zhàn)踊蛘邘喚€筒 處理；而以往使用的樹脂珠粒需要昂貴的燒結(jié)玻璃容器。 繩索易于暴露在能源之下，例如超聲波，微波和其他電磁波。這是由于反應(yīng)器的截 面小的緣故(大的批次反應(yīng)器需要龐大昂貴的能源陣列)。 另外，試劑/反應(yīng)物可以沉積在繩索的限定區(qū)域上，這些限定區(qū)域就對(duì)應(yīng)于一種 特殊的產(chǎn)物。這就使得多個(gè)，特別是大量的不同化合物可以在繩索上制備，且這些"空間尋 址(addressed)"的化合物可以接受測(cè)試，例如生物的或者光譜的測(cè)試。
在本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施例中，繩索可被用作一個(gè)固體擔(dān)載的試劑。在這種應(yīng)用 中，繩索上有一種特殊的化學(xué)個(gè)體，使繩索前進(jìn)通過反應(yīng)物(溶液)，這樣一來， 一旦需要的 反應(yīng)發(fā)生了，用過的繩索很容易地從液體中取走。實(shí)質(zhì)上這是上述操作方法的鏡像，在繩索 穿過反應(yīng)區(qū)域之后，需要的產(chǎn)物留在了至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域內(nèi)。 這里所描述的發(fā)明的布置可以連續(xù)的多步生產(chǎn)復(fù)雜的化學(xué)品；可以收集連續(xù)的產(chǎn) 物流。 繩索可以與所用的試劑反方向的前進(jìn)，這樣一來，新鮮的試劑從一頭進(jìn)入而用過 的試劑從另外一頭離開；有效地利用了所述的試劑。繩索與試劑逆向移動(dòng)便形成了濃度梯 度，從而提高了所述的漂洗過程的效率。 在這種應(yīng)用中，當(dāng)細(xì)長材料經(jīng)過所述區(qū)域時(shí)被容納在管道中。該管道具有合適的 截面積來容納反應(yīng)物(溶液)和繩索的流動(dòng)。如果采用的通道太窄，繩索的移動(dòng)會(huì)造成反 應(yīng)物(溶液)不合要求的運(yùn)動(dòng)。如果采用的通道太寬，則太多的反應(yīng)物(溶液)被浪費(fèi)掉 了。 本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施例示于圖5至圖11。裝置9包含反應(yīng)器10、注射器和注射 器驅(qū)動(dòng)裝置11、電動(dòng)機(jī)控制器12、步進(jìn)電動(dòng)機(jī)13、計(jì)算機(jī)單元14、固相繩帶15以及光譜儀16。 反應(yīng)器IO包括前部塊體17、中間塊體18及后部塊體19。每個(gè)塊體都是長方體的， 由玻璃制成。塊體也可以用聚(四氟乙烯)(PTFE)制成，它的加工便宜些。沿著每個(gè)塊體
17、 18、19的對(duì)置的側(cè)緣開有一排開孔，沿著大致上與側(cè)緣平行的方向延伸并且向著側(cè)緣往 里凹。塊體17、18、19上的相應(yīng)開孔20分別相互對(duì)準(zhǔn)。螺栓21穿過相應(yīng)對(duì)準(zhǔn)的開孔，螺母 22與相應(yīng)的螺栓21配合以把玻璃塊體17、 18、 19固定在一起。 沿著前部塊體17的后表面設(shè)置有通道23。通道23具有U字形截面，從塊體17的 頂部沿著大致上與塊體17側(cè)緣平行的方向延伸。通道23在塊體17底部以上的某一高度 處終止。中部塊體18的前表面與前部塊體17的后表面接觸，這樣一來就封住了通道23，形 成管道。通道23具有合適的尺寸以接納固相繩帶15。 在朝著前部塊體17的頂部在塊體17的前表面設(shè)有入口開孔24，它被布置在塊體 17的一側(cè)。入口穿孔25沿著大致上與通道23垂直的方向從入口開孔24延伸，在與通道 23相交處終止。 中間塊體18朝著塊體18的底部開有開孔25，在該開孔內(nèi)有安裝成相對(duì)于該塊體 可以轉(zhuǎn)動(dòng)的輥?zhàn)?6。
與前部塊體18的布置一樣，沿著后部塊體19的前表面設(shè)置有通道27。該通道27 具有U字形截面，從塊體19的頂部沿著大致上與塊體19側(cè)緣平行的方向延伸。該通道27 在塊體19的底部以上的某一高度處終止。中部塊體18的后表面與后部塊體19的前表面接 觸，這樣一來就封住了該通道27，形成管道。通道27具有合適的尺寸以接納固相繩帶15。
朝著塊體19的頂部在后部塊體19的后表面設(shè)有出口開孔28，且該開孔設(shè)置在塊 體19的一側(cè)。出口穿孔29沿著大致上與該通道27垂直的方向從出口開孔28延伸，在與 通道27相交處終上。 中間塊體18的穿孔25與前部塊體17和后部塊體19的通道23， 27相交，這樣一 來，從前部塊體17的入口開孔24至后部塊體19的出口開孔28實(shí)際上形成了連續(xù)的管道。 這條連續(xù)的管道形成了反應(yīng)區(qū)域。 固相繩帶15從前部塊體17的頂部加入，穿過塊體17中的通道23。繩帶15往下 穿過前部塊體17中的通道23、繞過中部塊體18內(nèi)的輥?zhàn)?6下方、朝上穿過后部塊體19中 的通道27、從后部塊體19的頂部出去。 計(jì)算機(jī)單元14通過電動(dòng)機(jī)控制器12可操作地與步進(jìn)電機(jī)13連接。電動(dòng)機(jī)13的 轉(zhuǎn)速可由提供給計(jì)算機(jī)單元14的恰當(dāng)?shù)妮斎胫祦碓O(shè)定。電動(dòng)機(jī)13被布置成可驅(qū)動(dòng)固相繩 帶15通過反應(yīng)區(qū)域。采用一種柔性驅(qū)動(dòng)裝置29使電機(jī)13與固相繩帶15聯(lián)接在一起。
注射器和注射器驅(qū)動(dòng)器11由計(jì)算機(jī)單元14控制，通過流體加料管線30與前部塊 體17的入口開孔24相連。注射器11中的流體在加壓下強(qiáng)制通過流體加料管線30進(jìn)入該 入口開孔24，通過入口穿孔25往下穿過前部塊體17中的通道23，流體通過中間塊體18中 的穿孔25，朝上通過后部塊體19中的通道27，通過出口穿孔29，通過后部塊體19的出口開 孔28，又回到流體加料管線30的回路段。在本實(shí)施例中，該流體是一種液體溶液，盡管顯然 也可以使用氣體。待反應(yīng)的物質(zhì)被安置在固相繩帶15上。或者就可在反應(yīng)區(qū)域使該物質(zhì)與固相繩
帶15連接。固相繩帶15包含適合于接納固相反應(yīng)的聚合物材料。例如，該聚合物材料實(shí)質(zhì)
上不溶于存在于反應(yīng)區(qū)域的溶液，并包含能與該物質(zhì)的至少一個(gè)連接基相連接的基團(tuán)。本
實(shí)施例中，該物質(zhì)是纖維素或者棉花?？梢宰鳛檫B接劑基團(tuán)的任何基團(tuán)都可適用。 當(dāng)固相繩帶15通過反應(yīng)區(qū)域的溶液時(shí)，該物質(zhì)與溶液發(fā)生反應(yīng)生成產(chǎn)物。微波能
量源90使處于反應(yīng)區(qū)域的固相繩帶15遭受微波輻射。這樣提高了反應(yīng)的效率。 在這個(gè)情形中，采用了 PTFE制的塊體來代替玻璃制的塊體，好處是PTFE比玻璃對(duì)
于微波來說穿透性更好。 在固相繩帶15離開反應(yīng)器10時(shí)，產(chǎn)物仍然附著在繩帶15上，可以在后面的階段 被裂解剝離開來。在產(chǎn)物被裂解剝離之前，光譜儀16對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了分析。
反應(yīng)器10可以被拆開。特別是，反應(yīng)器10的三個(gè)塊體的每一個(gè)都可以被拆開。這 樣就提供了一種清潔裝置17、18、19的手段，還提供了一種方便的手段使固相繩帶15通過 塊體17、18、19中的通道23、27。 由于固相繩帶15與溶液的出入口是分開的，這就使固相繩帶15與溶液的流動(dòng)方 向可以是同向的或逆向的。逆向流動(dòng)能夠形成濃度梯度。 延長反應(yīng)時(shí)間和/或提高反應(yīng)所產(chǎn)生的產(chǎn)物數(shù)量的一個(gè)辦法是，在一定條件下， 增加反應(yīng)區(qū)域的大小尺寸，例如增加通道23， 27的高度和固相繩帶15的長度。但是，由于顯而易見的物理?xiàng)l件限制，通道23、27的高度是有限的，所以反應(yīng)時(shí)間和/或在一定條件下能產(chǎn)生的產(chǎn)物數(shù)量是有限的。 本發(fā)明的實(shí)施例旨在克服這些局限。許多個(gè)所述的反應(yīng)器IO可以并排連接在一起形成許多個(gè)反應(yīng)區(qū)域。在這樣的結(jié)構(gòu)中，固相繩帶15可以從一個(gè)反應(yīng)器的出口進(jìn)入相鄰反應(yīng)器的入口。 可以用單個(gè)的流體源供給所有的反應(yīng)區(qū)域，用流體加料管線將每個(gè)塊體連接在一起。 以上的實(shí)施例只是作為例子；有可能做許多不同的變化而不脫離所附權(quán)利要求書中所規(guī)定的本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
一種固相反應(yīng)的方法，包括使其上設(shè)有物質(zhì)的細(xì)長材料穿過至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域，并使所述物質(zhì)在所述區(qū)域內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述材料實(shí)質(zhì)上不溶于所述至少一個(gè)反應(yīng) 區(qū)域中的內(nèi)容物。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述材料包含至少一個(gè)基團(tuán)用以連接在 所述物質(zhì)的至少一個(gè)連接基上。
4. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料的形式為繩索帶、線材 或帶材。
5. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料為聚合物。
6. 如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料包括纖維素。
7. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料穿過多個(gè)反應(yīng)區(qū)域。
8. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料穿過至少一個(gè)漂洗區(qū) 域，且所述細(xì)長材料利/或所述物質(zhì)經(jīng)受漂洗劑的漂洗。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料交替經(jīng)過所述至少一個(gè)反應(yīng) 區(qū)域和所述至少一個(gè)漂洗區(qū)域。
10. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料的移動(dòng)是通過驅(qū)動(dòng)裝 置來實(shí)現(xiàn)的。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述驅(qū)動(dòng)裝置包括至少一個(gè)可轉(zhuǎn)動(dòng)單元。
12. 如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長材料帶有磁性，且所述驅(qū)動(dòng)裝置 包括至少一個(gè)線圈用來產(chǎn)生磁場(chǎng)以實(shí)現(xiàn)所述細(xì)長材料的所述移動(dòng)。
13. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，通過所述物質(zhì)的所述反應(yīng)所產(chǎn)生的 產(chǎn)物從所述材料上裂解。
14. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，通過所述物質(zhì)的所述反應(yīng)所產(chǎn)生的 產(chǎn)物留在所述反應(yīng)區(qū)域中的至少一個(gè)中。
15. 如任一前述權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，不同的反應(yīng)物和/或試劑被沉積在 所述細(xì)長材料的限定區(qū)域內(nèi)。
16. 如前述任一權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)的反應(yīng)包括使所述物質(zhì)與 溶液反應(yīng)生成不溶于所述溶液的產(chǎn)物的步驟，然后所述產(chǎn)物可以從所述溶液中除去。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)的所述反應(yīng)包括在所述物質(zhì)與 存在于所述溶液中的物質(zhì)之間生成金屬絡(luò)合物的步驟。
18. 如權(quán)利要求16或17所述的方法，其特征在于，所述物質(zhì)的所述反應(yīng)包括在所述物 質(zhì)與存在于所述溶液中的物質(zhì)之間生成生物化合物的步驟。
19. 用于實(shí)施任何前述權(quán)利要求方法的裝置，所述裝置包括其上設(shè)有物質(zhì)的細(xì)長材料 和反應(yīng)區(qū)域，布置成使所述細(xì)長材料可移動(dòng)穿過所述反應(yīng)區(qū)域以使所述物質(zhì)在所述反應(yīng)區(qū) 域內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。
20. 如權(quán)利要求19所述的裝置，其特征在于，所述細(xì)長材料是固相繩帶。
21. 如權(quán)利要求19或20所述的裝置，其特征在于，所述裝置包括與所述反應(yīng)區(qū)域連接 的流體源以使流體可以從所述流體源供給到所述反應(yīng)區(qū)域，所述流體包括用于與所述物質(zhì) 反應(yīng)的至少一種反應(yīng)物，且所述流體從所述反應(yīng)區(qū)域排出。
22. 如權(quán)利要求21所述的裝置，其特征在于，所述反應(yīng)區(qū)域是管道，流體從所述流體源 被供給到管道中。
23. 如權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的裝置，其特征在于，驅(qū)動(dòng)裝置實(shí)現(xiàn)所述細(xì)長材 料穿過所述反應(yīng)區(qū)域的所述移動(dòng)。
24. 如權(quán)利要求22所述的裝置，其特征在于，所述管道形成在多個(gè)塊體內(nèi)。
25. 如權(quán)利要求21所述的裝置，其特征在于，所述細(xì)長材料進(jìn)出所述反應(yīng)區(qū)域的入口 和出口分別位于所述流體進(jìn)出所述反應(yīng)區(qū)域的相應(yīng)入口和出口上方。
全文摘要
本發(fā)明是一種進(jìn)行固相反應(yīng)的方法，它包括使其上設(shè)有物質(zhì)的細(xì)長材料(1)穿過至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域(2)，并使所述物質(zhì)在所述區(qū)域(2)內(nèi)發(fā)生反應(yīng)，其中所述材料(1)實(shí)質(zhì)上不溶于所述至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)域(2)中的內(nèi)容物，且所述材料(1)包含至少一個(gè)基團(tuán)用以連接在所述物質(zhì)的至少一個(gè)連接基上。該細(xì)長材料(1)可以是繩索帶、線材或者帶材。
文檔編號(hào)B01J19/00GK101730582SQ200880023299
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2008年7月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月3日
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