專利名稱：：采用微組配裝置的親核放射氟化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及放射示蹤劑合成領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及采用微結(jié)構(gòu)的PET放射示蹤劑合成。
背景技術(shù)：
：微流(Microfluidic)裝置對(duì)PET放射示蹤劑合成提供幾種顯著的益處，包括減少輻射屏蔽需求、反應(yīng)時(shí)間更靈活、對(duì)反應(yīng)條件的控制增加和減少試劑消耗。放射示蹤劑合成可大致地描述為需要4個(gè)步驟，捕集/相轉(zhuǎn)移、標(biāo)記、脫保護(hù)和純化。幾位作者先前已經(jīng)報(bào)導(dǎo)微流裝置在放射合成2-[18F]FDG中的用途，其中采用筒單微流，T，-混合器實(shí)施》文射性標(biāo)記和脫保護(hù)反應(yīng)。然而到目前為止，如以下描述的那樣，僅一組已經(jīng)報(bào)導(dǎo)通過(guò)采用具有許多閥門(mén)的循環(huán)系統(tǒng)的更具挑戰(zhàn)性的[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移方法，并且已經(jīng)證實(shí)對(duì)小動(dòng)物PET掃描具有足夠的放射性的工作(720|iCi18F-)。典型的"F-氟化物相轉(zhuǎn)移方法采用相轉(zhuǎn)移樹(shù)脂。攜帶水的"F-氟化物通過(guò)裝填有合適樹(shù)脂珠粒的柱子被推進(jìn)。當(dāng)水通過(guò)樹(shù)脂時(shí)，18F-氟化物被捕集。然后通過(guò)用水、碳酸鉀(K2C03)、乙腈(MeCN)和作為相轉(zhuǎn)移催化劑的Kryptofix⑧組成的洗脫液沖洗來(lái)洗掉樹(shù)脂的"F-氟化物。生成的"F-氟化物不是無(wú)水的，因?yàn)樾枰匀芙馓妓徕?。需要后者?lái)引入K+-離子起對(duì)18F-離子的抗衡離子的作用。常用的洗脫液組分含有乙腈和20%-73°/。之間的水。但對(duì)于隨后發(fā)生的標(biāo)記反應(yīng)，通常應(yīng)避免水的存在，因?yàn)闃O性的水分子通過(guò)水合作用屏蔽"F-離子，從而保護(hù)它們免于親核進(jìn)攻。為了獲得反應(yīng)性"棵露的(naked)""F-氟離子，溶液通常通過(guò)共沸蒸餾干燥。所以相轉(zhuǎn)移可分為首先的溶劑交換和其次的附加干燥。用于實(shí)施溶劑交換的已知方法包括固相萃取法(SPE)、電極法和電透析。在SPE中，"F-氟化物通過(guò)樹(shù)脂珠粒捕集并且之后自樹(shù)脂洗脫。該方法已被很好地確立并且是有效的，應(yīng)該很容易在微芯片上實(shí)施。然而，將珠粒填充進(jìn)入微芯片的微結(jié)構(gòu)是一種挑戰(zhàn)并且預(yù)計(jì)可需要另外的千燥步驟。在電極法中，"F-離子被陽(yáng)極俘獲。在溶劑交換后，它們通過(guò)反向電壓而被釋放。當(dāng)不需要另外的干燥步驟時(shí)，這樣的方法對(duì)在微結(jié)構(gòu)上的經(jīng)濟(jì)實(shí)用性操作而言在技術(shù)上過(guò)于復(fù)雜。在電透析中，攜帶"F-離子的水通過(guò)疏水膜。在膜另一側(cè)的體積填充有乙腈。水不能滲透膜，但是"F-離子經(jīng)電場(chǎng)驅(qū)使通過(guò)膜遷移進(jìn)入乙腈。因?yàn)殡x子可轉(zhuǎn)移進(jìn)入干燥乙腈中，如果膜的水滲透性足夠低，可不需要另外的干燥步驟。然而，在微芯片上的電透析還未得到證實(shí)。用于另外干燥步驟的最常見(jiàn)方法為共沸蒸餾。因?yàn)橐译媾c水形成共沸混合物，通過(guò)經(jīng)真空下加熱蒸發(fā)乙腈-水混合物以干燥"F-氟化物是可能的。該步驟已經(jīng)由UCLA/Siemens小組在微芯片上實(shí)施并且為迄今為止僅有的被公開(kāi)用于在微芯片上實(shí)施步驟1的方法。該方法采用相當(dāng)復(fù)雜的在圖1中顯示的微結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，具有多達(dá)40個(gè)主動(dòng)微閥和多達(dá)9個(gè)蠕動(dòng)泵閥門(mén)組。通過(guò)經(jīng)透氣性聚二曱基硅氧烷(PDMS)基質(zhì)蒸發(fā)溶劑實(shí)施共沸干燥。缺點(diǎn)是PDMS與大多數(shù)有機(jī)溶劑不相容并可引起可浸出的問(wèn)題。合成["F]FDG的最常用方法為Hamacher等，J.Nucl.Med.27:235-238(1986)的方法，其中1,3,4,6-四-0-乙?；?2-0三氟甲磺酰基-(3-D-吡喃甘露糖與["F]氟化物的反應(yīng)在無(wú)水溶劑中實(shí)施。新近，氟化方法，包括其中在溶劑中存在控制量的水的用于合成["F]FDG的方法已經(jīng)在WO2006/054098中有描述。先有技術(shù)氟化系統(tǒng)10包括許多用于向微流裝置12提供，干燥，"F-氟化物的部件，所述氟化物用于與標(biāo)記的前體混合。系統(tǒng)10采用了六-端口液相層析環(huán)路注射閥14,其中sep-pak柱16已經(jīng)替代環(huán)路。"F-氟化物被供給閥門(mén)14的輸入口。自閥門(mén)14的輸出指向四-端口選擇閥18。K2C(VK222洗脫液在經(jīng)調(diào)節(jié)器22、壓力表24和流量計(jì)26提供和控制的氦氣壓力下自源貯器20提供。最后，針狀閥28引導(dǎo)氦氣，以促使洗脫液朝向閥門(mén)14以便在sep-pak柱16中與"F-氟化物混合。CH3CN也在氦氣壓下通過(guò)針狀閥32自貯器30向閥18提供。氦氣壓力也通過(guò)針狀閥34分別才是供給閥18。來(lái)自sep-pakl6的洗出液與CH3CN混合并引向安放在用于常規(guī)加熱和干燥的加熱器38中的干燥容器36中。然后，干燥的"SF-氟化物通過(guò)泵40導(dǎo)向微流裝置12。微流裝置12限定輸入口42、輸出端44和在流體連通之間延伸的細(xì)長(zhǎng)樣i流通道46。輸入口42^皮置于與泵40的輸出管線48和離開(kāi)前體池50的輸出管線49的流體連通處。前體(例如三氟甲磺酸酯)由池50經(jīng)泵52提供并開(kāi)始在輸入口42與"F-氟化物混合。通道46包括第一螺旋通路54和第二螺旋通路56。第一螺旋通路54為其中發(fā)生標(biāo)記反應(yīng)的通道46的部分。裝置12進(jìn)一步限定以與位于第一和第二螺旋通路54和56之間的通道46的流體連通提供的第二輸入口58。第二輸入口58也以與NaOH的池55的流體連通提供。泵60引導(dǎo)NaOH通過(guò)輸出管線59進(jìn)入通道46，以便在笫二螺旋通路56中與標(biāo)記的18F-氟化物混合物混合并因此提供脫保護(hù)。所有流體在泵40、52和60的壓力下通過(guò)裝置12引導(dǎo)，以便生成的混合物自輸出端44引出并通過(guò)管道62進(jìn)入一對(duì)sep-pak柱64和66用于純化。該系統(tǒng)的總體設(shè)計(jì)可能對(duì)于一次性應(yīng)用的微芯片太昂貴。所以共沸干燥對(duì)微流合成仍然是一種挑戰(zhàn)。因此需要廉價(jià)、高容量的微量溶液用于實(shí)施排除共沸干燥過(guò)程的[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移。另外，需要能夠在放射合成過(guò)程的每一個(gè)步驟采用微芯片的裝置和方法。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示基于MFD的結(jié)合先有技術(shù)的常規(guī)干燥裝置的親核[F-18]氟化系統(tǒng)的圖解實(shí)例。圖2顯示基于簡(jiǎn)化MFD的結(jié)合本發(fā)明nanopaks的親核[F-18]氟化系統(tǒng)。圖3顯示本發(fā)明的nanopak的剖視圖。圖4描繪了本發(fā)明的6個(gè)微芯片。圖5描繪了用于不采用溢流堰保留樹(shù)脂顆粒的^t結(jié)構(gòu)的擁擠效應(yīng)。圖6描繪了用于實(shí)施捕集和/或純化步驟的本發(fā)明COC微芯片。圖7描繪了用于標(biāo)記和脫保護(hù)的本發(fā)明另一種可供選擇的微芯片。圖8描繪了用于接收洗脫的18F并然后實(shí)施標(biāo)記和脫保護(hù)步驟的本發(fā)明另一種可供選擇的微芯片。圖9顯示了描述在標(biāo)記期間使用不同含水量的》丈射化學(xué)純度的圖。圖10顯示在PS-HC03上捕集[18F]氟化物(1ml)的35次試驗(yàn)的結(jié)果。圖11以圖表表示了當(dāng)采用具有不同含水量的洗脫液時(shí)所捕集18F的洗脫結(jié)果。圖12描繪了用于試驗(yàn)的Syrris混合器微芯片的示意圖。圖13描繪了用于證明在微芯片上合成的試驗(yàn)裝置結(jié)構(gòu)的示意圖。優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明構(gòu)思了通過(guò)避免相轉(zhuǎn)移后需要另外的干燥或者通過(guò)另一種可供選擇的干燥方法的兩種可供選擇的方法。通常認(rèn)為為實(shí)現(xiàn)有效的親核取代，氟離子必須是"棵露的，，(即未水合)并且因此通常包括耗時(shí)的共沸干燥步驟。然而，如同由WO2006/054098>開(kāi)的和在圖9中顯示的，F(xiàn)DG在乙腈中的詳細(xì)分析合成已經(jīng)顯示一些含水量是可以接受的并且與完全干燥的反應(yīng)溶液相比較0.1%-0.7%的含水量甚至是有益的。因此，本發(fā)明提供用含有對(duì)洗脫必要的最小量水的洗脫液洗脫-捕集的18F-。本發(fā)明通過(guò)加入含有被溶解前體的乙腈調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的含水量至0.5%。本發(fā)明也提供了用于實(shí)施捕集步驟的裝置。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明裝置為nanopak,—種具有約l-l5pL容積的細(xì)長(zhǎng)管(elongatetube)?；蛘撸景l(fā)明提供可實(shí)施捕集步驟以使洗脫可進(jìn)一步用于放射示蹤劑合成方法的微芯片結(jié)構(gòu)。本發(fā)明期待捕集和洗脫步驟可在獨(dú)立于其中發(fā)生標(biāo)記和脫保護(hù)步驟的^t芯片的nanopak或樣￡芯片上實(shí)施?；蛘?，本發(fā)明期待用于實(shí)施捕集、標(biāo)記和脫保護(hù)步驟的單一微芯片。另外，可提供單一微芯片用于實(shí)施放射示蹤劑合成的全部四個(gè)主要步驟。為了避免需要單獨(dú)的干燥步驟，可改進(jìn)相轉(zhuǎn)移方法以傳遞"足夠干燥的"溶液或者可改進(jìn)標(biāo)記方法以在反應(yīng)混合物中接受更多的水。電極相轉(zhuǎn)移法僅需要用有機(jī)溶劑而非共沸干燥沖洗帶有"F-氟化物的電極。發(fā)現(xiàn)這對(duì)微結(jié)構(gòu)上的經(jīng)濟(jì)實(shí)用操作太具挑戰(zhàn)性。所公開(kāi)的成功方法采用具有鉑電極的玻璃態(tài)碳素容器。本發(fā)明人已在該項(xiàng)研究之前試驗(yàn)一種更簡(jiǎn)單的操作。應(yīng)用常用的SPE相轉(zhuǎn)移方法和含有離子液體(l-丁基-3-曱基咪唑輸三氟曱磺酸鹽)的反應(yīng)溶劑的另一種可供選擇的標(biāo)記方法已經(jīng)由Kim等/^開(kāi)。該方法是高度耐水的并允"^午在標(biāo)記時(shí)無(wú)須預(yù)先干燥。在Hammersmith實(shí)驗(yàn)室的初步試驗(yàn)顯示該離子液體由于過(guò)高的背壓而太粘滯，以致不能用于我們的微結(jié)構(gòu)。本發(fā)明公開(kāi)了可采用僅稍作修飾而不需要進(jìn)一步干燥的"經(jīng)典"SPE相轉(zhuǎn)移方法。在WO2006/054098中證實(shí)了對(duì)FDG合成不需要完全無(wú)水的溶液，并且溶劑中控制量的水可導(dǎo)致產(chǎn)物改善的放射化學(xué)純度。因?yàn)槟軌蛴煤猩儆?.7%水的液體洗脫在樹(shù)脂珠粒上捕集的18F-氟化物，本發(fā)明也證實(shí)了能夠采用樹(shù)脂相轉(zhuǎn)移而無(wú)需隨后的干燥。洗脫液適當(dāng)?shù)剡x自以包含有機(jī)溶劑(適當(dāng)?shù)剡x自乙腈、二曱基曱酰胺、二曱基亞砜、四氫呋喃、二嚼烷、1,2-二曱氧基乙烷、環(huán)丁砜或N-曱基吡咯烷酮或任何它們的混合物)、水或含水有機(jī)溶劑的溶液中提供的任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑例如Kryptofix存在下的鉀鹽(例如碳酸鉀、碳酸氫鉀或硫酸鉀)、四烷基銨鹽(例如四烷基碳酸銨、四烷基碳酸氫銨或四烷基硫酸銨)和銫鹽(例如碳酸銫、碳酸氫銫或硫酸銫)。適當(dāng)?shù)兀撊芤涸诟稍镉袡C(jī)溶劑(即含有少于1000ppm的水)或以其在隨后的放射氟化反應(yīng)中耐受的水平例如含有1000ppm-50000ppm的水，優(yōu)選地為含有1000-15000ppm,更優(yōu)選地為含有2000ppm-7000ppm,適當(dāng)?shù)貫楹?500ppm-5000ppm水的含水有機(jī)溶劑中形成，如同在WO2006/054098中講授的那樣。這樣，可避免放射氟化前的進(jìn)一步干燥步驟。在一個(gè)實(shí)施方案中，洗脫液為在乙腈或乙腈/水混合物中的^友酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑例如Kryptofix。另外，本發(fā)明方法具有相同的SPE技術(shù)也可用于最終純化的益處。一旦已經(jīng)在微結(jié)構(gòu)上實(shí)施SPE相轉(zhuǎn)移，實(shí)施SPE純化是相對(duì)簡(jiǎn)單明了的。本發(fā)明方法還具有不需要獨(dú)立的混合器結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)，從而簡(jiǎn)化微結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。洗脫和捕集試-瞼用lmL的輻射處理的180/水實(shí)施。樹(shù)脂的量必須足以不僅捕集"F-氟化物，而且捕集溶解于輻射處理的水中的遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)氟化物的所有其它陰離子。來(lái)自文獻(xiàn)的輻射處理水的分析使得能夠估算陰離子濃度為261pmol/L。因?yàn)殛庪x子濃度可由于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)、水質(zhì)、靶標(biāo)歷史及其它因素而變化，所以采用2的安全系數(shù)。來(lái)自Macherey-Nagel的PS-HC03初于脂具有0.75meq/g的陰離子容量。樹(shù)脂的密度已被測(cè)定為0.45g/mL。從以上數(shù)據(jù)可見(jiàn)，對(duì)lmL的"F-氟化物溶液計(jì)算需要0.3)llL的樹(shù)脂體積。因?yàn)閺挠蒅EHealthcareofLittleChalfont，U.K.銷售的TRACERlabFX方面的經(jīng)-驗(yàn)得知，減少理論上要求的樹(shù)脂減少總體收率，且由于樹(shù)脂珠粒不能象在市售的SPE柱中一樣致密地裝填在微結(jié)構(gòu)中，為更高體積的樹(shù)脂(lI^L-15nL)而定制微結(jié)構(gòu)。通過(guò)本發(fā)明方法產(chǎn)生的[18F]氟化物溶液可隨后用于[18巧放射示蹤劑合成，以實(shí)施標(biāo)記前體的親核["F]氟化，形成[18巧放射示蹤劑。如在此使用的術(shù)語(yǔ)"標(biāo)記前體"意指適合于放射標(biāo)記以形成["F]放射示蹤劑的生物分子例如肽、蛋白質(zhì)、激素、多糖、寡核苷酸、抗體片斷、細(xì)胞、細(xì)菌、病毒或小的藥物樣分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，標(biāo)記前體為可用于制備["F]FDG的甘露糖三氟曱磺酸酯。用通過(guò)本發(fā)明方法產(chǎn)生的["F]氟化物溶液標(biāo)記前體的反應(yīng)可在升高的溫度例如高達(dá)200。C或在非極端溫度例如10。C-50。C下，并且最優(yōu)選地在環(huán)境溫度下實(shí)現(xiàn)。對(duì)放射氟化才艮據(jù)所實(shí)施的精確反應(yīng)、反應(yīng)容器的性質(zhì)、溶劑等選擇的溫度和其它條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見(jiàn)的。在["F]氟化后，可需要純化步驟，其可包括例如除去過(guò)量的["F]氟化物、除去溶劑和/或與未反應(yīng)的標(biāo)記前體分離。過(guò)量的["F]氟化物可通過(guò)常規(guī)技術(shù)例如離子交換色譜法(例如采用BIO-RADAGl-X8或WatersQMA)或固相萃取法(例如采用氧化鋁)除去。過(guò)量的溶劑可通過(guò)常規(guī)技術(shù)例如在升高的溫度下真空蒸發(fā)或通過(guò)使惰性氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?流經(jīng)過(guò)溶液除去?；蛘?，["F]放射示蹤劑可在固相例如反相吸收劑如C5-18衍生的硅石柱上被捕集，而不需要的過(guò)量試劑和副產(chǎn)物被洗脫，并且然后["F]放射示蹤劑可以純化的形式自固相被洗脫。在一個(gè)實(shí)施方案中，在微流裝置上實(shí)施["F]放射示蹤劑的純化。Nanopaks因?yàn)楹⒚葱酒拈_(kāi)發(fā)是耗時(shí)的并且樹(shù)脂體積對(duì)于每一種設(shè)計(jì)是固定的，對(duì)于最初試驗(yàn)開(kāi)發(fā)了一種更筒單的方法，所謂的"Nanopak"管。Nanopak微結(jié)構(gòu)的目的是產(chǎn)生易于用樹(shù)脂裝填，易于與大規(guī)模和微小規(guī)模的裝置接口和便利于采用1-25pl范圍的樹(shù)脂體積探究自180水微流固相萃取18F氟化物的試驗(yàn)介質(zhì)。Nanopak由以用于固相萃取的樹(shù)脂體積裝填并通過(guò)手緊(fingertight)無(wú)凸緣HPLC裝置接合的長(zhǎng)度為1/8"或1/16"聚四氟乙烯管線組成。初于脂為C7zrama6ow/PS-HC03，MachereyNagel^見(jiàn)定為60|nm直徑[(150=(60±15)|nm,d95/d5:2.5±1]。如通過(guò)在顯微鏡下檢測(cè)42個(gè)珠粒隨機(jī)樣本測(cè)定的那樣，試驗(yàn)觀察顯示實(shí)際的珠粒粒度分布在19-113pm直徑變化。該樹(shù)脂也用于玻璃、PMMA和環(huán)烯烴共聚物(COC)裝置。圖2描述了采用用于如下文描述方法的捕集步驟和純化步驟兩者的nanopak的放射示蹤劑合成系統(tǒng)110。來(lái)自回旋加速器的"F-氟化物和來(lái)自池25的洗脫液被供給nanopak102用于捕集18F。因?yàn)榇藭r(shí)避免了對(duì)共沸干燥的需求，自nanopak102的輸出包含繼續(xù)直接進(jìn)行標(biāo)記的可接受量的水。自nanopak102輸出的洗出液引向如先前描述的樣i流裝置12。孩吏流裝置12確定了輸入口42、輸出端44和在其間流體連通延伸的細(xì)長(zhǎng)微流通道46。輸入口42被置于與泵40的輸出管線48和離開(kāi)前體池50的輸出管線49的流體連通處。前體(例如三氟曱磺酸酯)由池50經(jīng)泵52提供并開(kāi)始在輸入口42與"F-氟化物混合。通道46包括第一螺旋通路54和第二螺旋通路56。第一螺旋通路54為其中發(fā)生標(biāo)記反應(yīng)的通道46的部分。泵60可引導(dǎo)NaOH通過(guò)輸出管線59進(jìn)入通道46用于在第二螺旋通路56中與標(biāo)記的"F-氟化物混合物混合并因此提供脫保護(hù)，該步驟應(yīng)該是需要的。所有流體仍然在泵40、52和60的壓力下通過(guò)裝置12引導(dǎo)，以使生成的混合物自輸出端44引出并通過(guò)管道62進(jìn)入一對(duì)nanopak柱104和106進(jìn)行純化。本發(fā)明還涉及每一個(gè)泵和池組合可另外包含迫使每一種流體通過(guò)所述微芯片的注射泵。Nanopak102因此簡(jiǎn)單地接收洗脫液和"F-氟化物輸入物并且避免了對(duì)閥門(mén)14和18及所有對(duì)干燥"F-氟化物所需i殳備的需求。自Nanopak102的輸出被引向《效流裝置12的輸入口。Nanopaks104和10617能夠?qū)嵤┫惹巴ㄟ^(guò)sep-pak柱提供的純化步驟。因此，本發(fā)明的nanopaks102、104和106及方法大大地筒化了用于放射示蹤劑合成的硬件的需求。圖3描述了本發(fā)明的nanopak102。Nanopak102(以及nanopaks104和106)包含具有限定輸入口114的第一端112、限定輸出端118過(guò)濾元件122橫跨通路120。樹(shù)脂124被提供于通路120中的濾器122的鄰近處(在輸出端118的對(duì)面)。第一和第二末端U2和116與HPLC裝置緊密配合，以提供合成系統(tǒng)110中的流體密封連接。Nanopaks中的樹(shù)脂體積自1-25|Ld變化。具有350|am、900pm和1.5mm內(nèi)徑的管被研究。Nanopaks被裝填5mg/mlMz7/&-高純度水(18MQ)的漿狀物并手工自注射器注入。較小內(nèi)徑的管材(350pm和900pm)給出較高背壓，導(dǎo)致用樹(shù)脂填充該部分的問(wèn)題。最終采用了1/8"外徑，1.5mm內(nèi)徑和約6-7cm長(zhǎng)的管材(tubing)。管材長(zhǎng)度包含對(duì)裝置必要的部分?？傞L(zhǎng)度不隨樹(shù)脂體積顯著變化，因?yàn)檠b置占用的長(zhǎng)度為總長(zhǎng)度的大部分。樹(shù)脂在管材中由濾紙(達(dá)1/16"管材)或Vyon(PorvairPlc.,Norfolk,U.K.)孩么孔聚乙烯共聚物(達(dá)1/8"管材)P艮制。用于1/8"管材的Vyon燒結(jié)材料為2.4mm厚。Nanopak的長(zhǎng)期局限性是1)其不能變?yōu)閱纹晌⒘飨到y(tǒng)的部分和2)缺乏幾何柔順性(即僅為圓柱形樹(shù)脂柱，因?yàn)橄拗菩越Y(jié)構(gòu)為管材)。但是它們提供實(shí)施非常迅速的捕集的可能性且可易于改變洗脫試驗(yàn)參數(shù)。微芯片本發(fā)明也構(gòu)思采用微組配(miecrofabricated)芯片以捕集池中的樹(shù)脂珠粒并通過(guò)溢流堰阻止珠粒離開(kāi)。如在圖5中顯示的另一種可供選擇的設(shè)計(jì)不采用溢流堰捕集而是代之以在池R出口的收窄幾何結(jié)構(gòu)X占用珠粒，這引起擁擠效應(yīng)，阻止^3f立B離開(kāi)通道。在一些設(shè)計(jì)中僅有用于捕集和洗脫的珠粒通道被結(jié)合到其它設(shè)計(jì)中，即加入用于隨后標(biāo)記和脫保護(hù)反應(yīng)的混合器。本發(fā)明的微芯片可自合適的玻璃或聚合物例如COC形成。微芯片可采用在堿中濕式蝕刻微結(jié)構(gòu)和通過(guò)覆蓋物的入口/出口的粉室爆破(powderblasting)的聯(lián)合形成。采用掩沖莫鉆蝕(maskundercutting)技術(shù)，可在微通道中形成溢流堰結(jié)構(gòu)而不需要耗費(fèi)雙掩模結(jié)構(gòu)。六種變化的玻璃微芯片設(shè)計(jì)顯示在圖4中。圖4的微芯片結(jié)構(gòu)被編為1-6號(hào)。每一個(gè)微芯片結(jié)構(gòu)包含第一和第二微通道網(wǎng)狀構(gòu)造，分別稱為'a'和'b'，其中'a'網(wǎng)狀構(gòu)造為兩者中容量較小的網(wǎng)狀構(gòu)造，而'b'網(wǎng)狀構(gòu)造為兩者中容量較大的網(wǎng)狀構(gòu)造。盡管微芯片l-3和5-6可實(shí)施本發(fā)明nanopaks的相同功能，但是沒(méi)有顯示在那些微芯片中使用的樹(shù)脂來(lái)清楚地描述樣i芯片結(jié)構(gòu)。微芯片l-6合乎需要地通過(guò)沿著它們的主面之一連接兩個(gè)延伸的平面殼體形成。圖8顯示本發(fā)明微芯片的斜視圖以更好地著重于該構(gòu)造。所述殼體合乎需要地為透明的。因此所提供的微芯片1-6的視圖被顯示俯視微芯片并通過(guò)透明的殼體。一般地，延伸的平面殼體中的一個(gè)限定微芯片的流體輸送微通道，而另一個(gè)平面殼體覆蓋微通道途徑以包圍它并因此限定所包圍的微通道網(wǎng)狀構(gòu)造。覆蓋平面殼體進(jìn)一步限定位于具有樣i通道網(wǎng)狀構(gòu)造的不同部分的覆蓋在登記庫(kù)上面(overlyingregistry)的入口和出口，并使得能夠提供或從微芯片取用各種流體。另外，在各端口施加用于引導(dǎo)流體通過(guò)^[效通道網(wǎng)狀構(gòu)造的液壓。變化的液壓使得操作人員能夠引導(dǎo)通過(guò)^f敬通道網(wǎng)狀構(gòu)造所引導(dǎo)的流體的流向和最終目的地。微芯片1-3和5-6可變化地包含輸入口I、輸出端O和填充口F。這些微芯片中的每一個(gè)包含通過(guò)填充口F提供樹(shù)脂進(jìn)入的池R。微芯片5和6釆用淚珠狀池，而微芯片1-3采用直形通道池。如同所顯示的那樣，對(duì)于通道2a、2b、3a、3b、6a和6b,填充口F與輸入口I在同一處。對(duì)于孩史芯片la、lb、5a和5b,填充通道C在填充口F與池R之間直接流體連通，即填充通道進(jìn)入池本身。每一個(gè)輸入口I接收自回旋加速器輸出的"F-氟化物。然后"F-氟化物通過(guò)池R引向最接近相應(yīng)溢流堰或通道縮頸(constrictions)蓄積的樹(shù)脂。然后洗脫液通過(guò)池R引向輸出端O。因此，該"F-氟化物混合物準(zhǔn)備好用于在隨后的微通道微芯片混合器中的進(jìn)一步反應(yīng)。圖4的微芯片結(jié)構(gòu)1-3包含分別標(biāo)記為'a'和'b'的1和10|il直形通道設(shè)計(jì)(直形中通道的轉(zhuǎn)角數(shù)相對(duì)低)。通道la、2a、3a和3b不采用溢流堰，但是代之以在通道的相對(duì)寬區(qū)段與相對(duì)窄區(qū)段之間采用錐形流道，如在圖4中描述的那樣。通道2b在通道的輸出末端加入了單一溢流堰W。通道lb分別在通道的輸入和輸出末端提供了第一溢流堰Wl和第二溢流堰W2。通道lb還包含與池R直接流體連通的第二填充口F和填充通道C。通道與池具有90微米(+/-10微米)的目標(biāo)深度并且延伸的通道直形區(qū)段具有通過(guò)已知掩蔽腐蝕技術(shù)形成的約90-112.5微米之間的寬度。通道4a和4b的微芯片結(jié)構(gòu)提供全部系統(tǒng)部件的選擇。通道4a提供采用與用于放射標(biāo)記的微量混合器M流體連通的用于18F氟化物濃縮的單一溢流堰W固相萃取通道的1^通道。用于本發(fā)明的每一個(gè)混合器通過(guò)螺旋然后反螺旋以最佳利用可在微芯片得到的空間和提供兩種流體混合的通道路徑形成。然后通過(guò)輸出端O自微芯片得到通道4a的混合器M的輸出以任選得到中間處理或分析。微芯片結(jié)構(gòu)4b提供三個(gè)以串聯(lián)方式連接以任選使用任何一個(gè)或同時(shí)使用全部三個(gè)的三個(gè)孩i量混合器Ml、M2和M3。流體在輸入口II和12提供并在M1中混合。該反應(yīng)的輸出可通過(guò)輸出端Ol除去或者可被引入到第二混合器M2中，用于與通過(guò)第三入口13提供的另一種流體混合。然后來(lái)自混合器M2的輸出與通過(guò)第四入口14引導(dǎo)用于在混合器M3中混合的流體混合，其產(chǎn)物在輸出端02除去。通道5a和5b分別提供在通道的輸入和輸出末端釆用第一和第二溢流堰Wl和W2的1和10fil淚滴設(shè)計(jì)。淚滴池R通過(guò)填充口F和填充通道C填充J朱粒。通道結(jié)構(gòu)6a和6b分別^是供在通道的輸出末端采用第一溢流堰W的1和10Jul淚滴i殳計(jì)。淚滴池通過(guò)輸入口I向通道填充珠粒。為了填充玻璃微芯片，使約1mm3的樹(shù)脂顆粒懸浮于2ml的超純HPLC-級(jí)水中。通過(guò)超聲攪動(dòng)30分鐘分散顆粒。沉積用作粗濾技術(shù)以除去最大顆粒，因?yàn)槟切┳畲箢w粒將在填充期間阻塞裝置。自超聲波浴移出后使混旋液沉降30-45秒。然后用針和注射器吸取頂部1ml的水。超純HPLC-級(jí)乙醇由于其較低表面能也被試驗(yàn)作為混旋液的介質(zhì)。將注射器中的混旋液手動(dòng)注入到^f鼓芯片中，同時(shí)在顯孩"竟下觀察填充操作。1|al直形設(shè)計(jì)和1jil與10(il淚滴設(shè)計(jì)^皮填充。對(duì)于10pl淚滴設(shè)計(jì)，也將混旋液注入到微芯片中，同時(shí)將微芯片浸入到超聲波浴中。lnH效芯片，直形和淚滴設(shè)計(jì)兩者，通過(guò)腔室入口或通過(guò)分開(kāi)的填充通道，經(jīng)向微芯片注入珠粒在水中的混旋液填充樹(shù)脂珠粒。溢流堰正確發(fā)揮功能。1)il直形-和淚滴-設(shè)計(jì)被填充60|am顆粒。溢流堰結(jié)構(gòu)在限制珠粒時(shí)是有效的，入口在填充期間不堵塞并且背壓足夠低，以致不需要在超聲波浴中沉沒(méi)填充。對(duì)于最終的放射化學(xué)試驗(yàn)，玻璃裝置采用短長(zhǎng)度PEEK管材和化學(xué)抗性環(huán)氧樹(shù)脂，Araldite2021(VanticoLtd.,U.K.)的組合或MicronitMicrofluidics4515微芯片支架接合。實(shí)際上，10|il通道結(jié)構(gòu)未被采用。圖6和7分別描繪了本發(fā)明的微結(jié)構(gòu)或微芯片150和210,其可'聯(lián)合使用以實(shí)施捕集、洗脫、標(biāo)記和脫保護(hù)步驟。微芯片150與圖4的^f效芯片5相同，后者采用淚滴狀通道152和第一與第二溢流堰154與156。池158為在第一與第二溢流堰154與156之間延長(zhǎng)的通道152的部分。進(jìn)入池158的載荷的樹(shù)脂通過(guò)填充口160和開(kāi)口直接與淚滴池158流體連通的填充通道162。在池158中的樹(shù)脂i朱粒上捕集[18F]氟化物后，洗出液通過(guò)輸入口164^是供以流過(guò)通道152直到輸出端166。然后所洗脫的[18F]氟化物可被引向圖7的微芯片210。圖7描^會(huì)在入口212接收洗脫的[18F]氟化物和在入口214^妄收前體的樣i芯片210,[18F]氟化物與前體在發(fā)生標(biāo)記的第一迂回微通道混合器216中混合。來(lái)自第一混合器216的輸出可通過(guò)第一出料口218除去或者通過(guò)發(fā)生脫保護(hù)的第二迂回微通道混合器220引導(dǎo)。第二輸入口220接受用于與第二混合器222中的物質(zhì)混合的另一種流體例如鹽酸。第二混合器222的出料口224提供未純化的產(chǎn)物。本發(fā)明期待純化可采用如對(duì)捕集講授的本發(fā)明nanopak或微結(jié)構(gòu)完成，但是在該情況中這樣的微結(jié)構(gòu)將提供產(chǎn)品的純化。用于微芯片結(jié)構(gòu)的另一種可供選擇的物質(zhì)PMMA盡管因?yàn)槠洳荒腿軇┒贿m合于放射標(biāo)記微結(jié)構(gòu)，但是可用于采用相同微芯片設(shè)計(jì)的捕集和洗脫試驗(yàn)，所述相同微芯片設(shè)計(jì)可在以后通過(guò)自適合于放射標(biāo)記的其它物質(zhì)形成的其它結(jié)構(gòu)使用。原型PMMA裝置通過(guò)對(duì)含有微流通道部分的三層Scotch雙面膠粘帶(3M,USA)的PMMA片材進(jìn)行層疊產(chǎn)生。孩i流通道采用TrotecSpeedyC02激光切割機(jī)(Laserite,U.K.)自膠粘帶的中間層進(jìn)行切割。頂層具有經(jīng)由那里切割處于具有中間層微流通道的覆蓋在登記庫(kù)上面的入口和出口端。一旦三層被完全裝配，裝置可^t是供結(jié)構(gòu)例如對(duì)圖4的通道la、2a、3a和3b顯示的那些結(jié)構(gòu)(即沒(méi)有溢流堰的那些結(jié)構(gòu))。所構(gòu)造的PMMA裝置釆用短長(zhǎng)度的PEEK管材和化學(xué)抗性環(huán)氧樹(shù)脂接合。層疊的微流裝置除生產(chǎn)的勞動(dòng)強(qiáng)度外對(duì)制備是廉價(jià)和簡(jiǎn)單的。250pm寬和262.5|Lim深的通道尺寸導(dǎo)致珠粒池容積為1-15pL并在250-1500(iLmin"流速下試驗(yàn)。這樣的裝置能夠裝填并用于以可接受的背壓有效捕集氟化物(42-90%)。除了60pm珠粒以外，100pm珠粒也已用于PMMA裝置。它們的粒度分布據(jù)測(cè)定為54-134?；蛘呷匀坏?，本發(fā)明提供由COC形成的微芯片。COC耐得住許多有機(jī)物并且是抗輻射的。COC已經(jīng)作為用于FASTlab合成儀的反應(yīng)容器材料被試驗(yàn)。用于完全集約化FDG生產(chǎn)和模塊式單元測(cè)試的孩吏流通道自環(huán)烯烴共聚物6013(TopasAdvancedpolymersGmbH,德22國(guó))產(chǎn)生。；微流通道通過(guò)在運(yùn)行D4TechnologyLtd"(Hampshire,U.K.)的ExcaliburCAD/CAM專欠4牛(patron,Buckinghamshire,U.K.)的DatronM6CNC機(jī)器上采用0.3mmHSS端銑刀具(Toolex，Somerset,U.K.)直接微切削加工制備。通道用熱擴(kuò)散粘合密封。coc裝置由于材料的溶劑抗性和易于制備作為該研究的部分被試驗(yàn)。裝置產(chǎn)生外部花費(fèi)￡15-￡40每裝置。COC具有使其適合于注射成型并因此適合于大量生產(chǎn)用于一次性應(yīng)用的裝置制備的另外的有利條件。COC微芯片已經(jīng)被開(kāi)發(fā)將整個(gè)試驗(yàn)裝置加上SPE純化集成到單一微芯片上。圖8描繪自COC形成具有混合器和10pi樹(shù)脂腔室(chambers)的作為全合成系統(tǒng)起作用的微芯片310。COC集成的微芯片310提供了具有用于18F相轉(zhuǎn)移的第一樹(shù)脂腔室或池314、標(biāo)記反應(yīng)器316、脫保護(hù)反應(yīng)器318以及用于純化的第二樹(shù)脂腔室或池320的微通道312。微芯片310包含第一個(gè)延伸的平面殼體322和第二個(gè)延伸的平面殼體324。殼體322和324中的每一個(gè)用透明的COC形成以致于位于內(nèi)部的微通道312似乎在該一見(jiàn)野下是可見(jiàn)的。殼體322和324可用通過(guò)兩體延長(zhǎng)的螺栓326和328機(jī)械固定以確保兩殼體的相互位置。殼體322限定了敞頂^鼓通道途徑330，后者當(dāng)與殼體324聯(lián)結(jié)時(shí)形成封閉的(除了入口和出料口)微通道312。殼體324限定了所有的微芯片310經(jīng)由那里的入口和出料口，以致于每一個(gè)位于具有《效通道330部分的覆蓋在登記庫(kù)上面，以使流體能夠引入微通道途徑312或自微通道312除去。殼體322和324^皮結(jié)合在一起以防止流體自樣i通道312漏出。第一和第二溢流堰332和334在第一殼體322中形成并延長(zhǎng)^爭(zhēng)過(guò)孩吏通道312至第一池314兩邊中任何一邊。填充口336通過(guò)第二殼體324被限定并且填充通道338以流體連通延伸于第一池314與填充口336之間。樹(shù)脂通過(guò)填充口336和填充通道338傳遞至第一池314。才是供與池314的第一溢流堰332相對(duì)的第一與第二輸入口通道340與342,以分別流體連通延伸至第一和第二輸入口344和346。例如，[18F]氟化物可通過(guò)第一輸入口344提供并且洗脫液通過(guò)第二輸入口346提供，兩者流入第一池314。所洗脫的[18F]氟化物到達(dá)與第一池314的第二溢流堰334相對(duì)的樣t通道312。微芯片310的第二殼體324進(jìn)一步限定了通過(guò)在期間流體連通延伸的前體流通道347與孩t通道312流體連通的第三輸入口345。前體流體連通道347與樣i通道312的連接處位于池314與標(biāo)記反應(yīng)器316之間。通過(guò)第三輸入口347傳遞的前體與來(lái)自第一池314的洗脫的[18F]氟化物混合并當(dāng)兩者流過(guò)標(biāo)記反應(yīng)器316時(shí)同時(shí)進(jìn)一步混合。標(biāo)記反應(yīng)器316為^是供螺旋和反螺旋流動(dòng)通道以確保前體與洗出液完全混合以實(shí)施合成方法的標(biāo)記步驟的微通道312的部分。微芯片310的第二殼體324也限定了通過(guò)在期間流體連通延伸的區(qū)段350與微通道312流體連通的第四輸入口348。區(qū)段354在超出標(biāo)記反應(yīng)器316與脫保護(hù)反應(yīng)器318之間的位置與樣i通道312連通。第四輸入口348可用于引入脫保護(hù)劑(如果需要這樣)或者在標(biāo)記后除去氟化的流體。脫保護(hù)發(fā)生于脫保護(hù)反應(yīng)器318。脫保護(hù)反應(yīng)器318為提供螺旋和反螺旋流動(dòng)通道以確保標(biāo)記的[18F]氟化物完全混合以實(shí)施合成方法的脫保護(hù)步驟的微通道312的部分。來(lái)自脫保護(hù)反應(yīng)器318的輸出可被引向第二池320或通過(guò)區(qū)段354自微芯片310流向第五輸入口356。第三和第四溢流堰360和362延伸跨過(guò)^效通道313以在期間限定第二池320。填充口364通過(guò)第二殼體324確定并且填充通道366流體連通延伸于第二池320與填充口364之間。樹(shù)脂通過(guò)填充口364和填充通道366傳遞至第二池320。第二池320中的樹(shù)脂當(dāng)其向出料口368或370中任何一個(gè)流過(guò)第四溢流堰362時(shí)提供脫保護(hù)的[18F]氟化物溶液的純化。提供另一個(gè)端口372與微通道312流體連通，第二池320的上游應(yīng)要求提供另外的洗脫液用于純化步驟。出料口368和370便于自第二池320交替引導(dǎo)洗出液至交替的目的地(如果需要)。SPE分離而不需另外的干燥為了保持后洗脫氟化物溶液含水量低至足以確保適當(dāng)標(biāo)記，采用以下策略(1)在樹(shù)脂上捕集"F-氟化物后，用含有剛好足夠的水以便能完全洗脫氟化物的碳酸鹽/K222/水/乙腈溶液洗脫。預(yù)計(jì)對(duì)此需要的水量導(dǎo)致對(duì)于標(biāo)記水濃度太高。(2)為此用另外的乙腈稀釋被洗脫的液體。在起點(diǎn)時(shí)，在該"最終氟化物溶液"中的水濃度保持在幼.5%。對(duì)于以下試驗(yàn)，采用以下術(shù)語(yǔ)碳酸鹽溶液意指溶解于水中的碳酸鉀。洗脫液意指以上碳酸鹽溶液加上含有以與所用碳酸鹽濃度相匹配的化學(xué)計(jì)量濃度溶解的Kryptofix的乙腈。最終氟化物溶液意指洗脫^J口上洗脫后被力口入以保持水濃度低至足以用于隨后標(biāo)記的額外的乙腈。以上方法應(yīng)^f吏"F-氟化物的捕集效力(目標(biāo)90%-100%)、洗脫效力(目標(biāo)90%-100%)、整個(gè)方法的速度和最大標(biāo)記產(chǎn)率(不受氟化物溶液的水含量影響)最佳化。預(yù)計(jì)幾個(gè)參數(shù)對(duì)"F-氟化物的捕集和洗脫并因此對(duì)該方法的最佳化是恰當(dāng)?shù)摹＜床都瘶?shù)脂的量、洗脫液的水濃度、洗脫液的碳酸鹽含量、用于捕集的流速、用于洗脫的流速和洗脫液的體積為均衡的和最佳化的全部參數(shù)。捕集樹(shù)脂的量指示更多樹(shù)脂將更有效地被捕集，但是也要求更多體積的洗脫液。洗脫液中較高的水濃度將更有效地洗脫，但是也將降低標(biāo)記產(chǎn)率。洗脫液中更多的碳酸鹽含量預(yù)計(jì)更有效地洗脫，但是洗脫液中受限的水含量將限制碳酸鹽的溶解度。用于捕集的較低流速將更有效地捕集，但是由于衰變上升而導(dǎo)致喪失活性。類似地，較低的洗脫速度將更有效地洗脫，但是由于衰變上升而導(dǎo)致喪失活性。最后，較高的洗脫液體積將更有效地洗脫，但是將增加洗脫和全部P逸后步驟的持續(xù)時(shí)間，導(dǎo)致由于衰變而喪失活性。預(yù)計(jì)大多數(shù)以上參數(shù)不彼此獨(dú)立起作用。所以對(duì)于完整的研究，全部參數(shù)必須通過(guò)保持其它參數(shù)恒定來(lái)變化。集中于大多數(shù)關(guān)鍵參數(shù)的直覺(jué)策略被采用，從而樹(shù)脂體積和洗脫液中的水濃度被研究。試驗(yàn)1-"F-氟化物產(chǎn)生含有配備Havar50pm銀箔的銀靶標(biāo)(GEP52310JL)的具有0.8ml體積的GEPETtrace回旋力口速器被采用。180源為97%。來(lái)自RotemIndustriesLtd.的180富集的水用水稀釋為20-30%。固相萃:f又如以上描述的那樣實(shí)施向nanopak管中裝填樹(shù)脂。為了捕集，將含有相當(dāng)于約0.5mCi的"F-氟化物的180-水的等分試樣通過(guò)加入超純水制備為總體積1mL并采用PHD2000注射泵(HarvardApparatus,Kent,U.K.)使之以100-1500^Lmin-l的多種流速通過(guò)裝置。起始活性、捕集活性和試驗(yàn)喪失采用IG12離子室測(cè)量并作為沒(méi)有衰變校正捕集的百分?jǐn)?shù)繪圖，除非另外指明。甘露糖三氟曱磺酸酯的大量放射標(biāo)記實(shí)施["F]四?；咸烟?FTAG)與2-脫氧-2-["F]氟-d-葡萄糖(FDG)的大量合成，以便能夠在伴隨和不伴隨共沸干燥的常規(guī)大規(guī)模方法與微流固相萃取方法之間進(jìn)行比較。^F1四酰化葡萄糖(FTAG)向1mL"F-氟化物水溶液(0.5mCi)中加入0.3mL(0.1M)K2C03(0.06mMK+)、0.7mL乙腈、26mgK222(0.07mM)并伴隨N2氣流下加熱至120。C反應(yīng)約5分鐘以幫助共沸干燥。干燥后，使容器冷卻至85。C并加入在0.5mL無(wú)水乙腈中的20mg甘露糖三氟曱磺酸酯且在85。C下保持10分鐘，導(dǎo)致放射化學(xué)純度為72-90%(n=3)。在沒(méi)有共沸千燥下實(shí)施的以上反應(yīng)如所預(yù)計(jì)的那樣導(dǎo)致FTAG的放射化學(xué)純度下降26至5-6%(n=2;)。2-脫氧-2-「"Fl氟-d-葡萄糖(TDG)通過(guò)用石威水解將FTAG脫保護(hù)并通過(guò)向冷卻的(<40°(3)反應(yīng)器中加入0.3mL(0.3M)氫氧化鈉實(shí)施制備FDG。充分混合下在約1分鐘內(nèi)發(fā)生水解，放射化學(xué)純度為至少80%。產(chǎn)率測(cè)定標(biāo)記反應(yīng)的總產(chǎn)率受到標(biāo)記反應(yīng)本身的產(chǎn)率，即多少"F-氟化物與前體反應(yīng)和受到二級(jí)損失象放射性衰變或合成系統(tǒng)中放射性捕集的限制。如果后者因素可忽略，產(chǎn)率完全由反應(yīng)產(chǎn)率確定并可通過(guò)測(cè)定放射化學(xué)純度(RCP)測(cè)量。放射化學(xué)純度定義為產(chǎn)物分子的放射性除以全部其它"F種類(未反應(yīng)的"F-氟化物和位點(diǎn)產(chǎn)物)的放射性。因?yàn)槎?jí)損失在所有試驗(yàn)系列中被認(rèn)為是恒定的，RCP用于許多試驗(yàn)中尋求產(chǎn)率對(duì)幾種參數(shù)的依存關(guān)系。在一些試驗(yàn)中，總產(chǎn)率通過(guò)比較每個(gè)合成步驟的起始活性與產(chǎn)物活性直接測(cè)量，如通過(guò)沒(méi)有衰變校正的IG12離子室測(cè)定的那樣，除非另外指明。放射化學(xué)純度通過(guò)采用分析型放射-HPLC的放射性檢測(cè)確定(Bioscan，F(xiàn)lowcountFC-3300-Nal/PMT)。采用配備有20pL進(jìn)樣環(huán)管的Rheodyne8125注射器實(shí)施將樣品注射到Nucleosil10jim,NH2，100A,250x4.6mm柱(Phenomenex，U.K.)中，以2mlmin匿l運(yùn)行流動(dòng)相為60%乙腈，40%0.1MpH7磷酸鹽緩沖水溶液。通過(guò)在CompaqProlinaPC上運(yùn)行的放射-HPLC軟件(Lauravl.4a，Lablogic，U.K.)實(shí)施峰面積的比專交。試驗(yàn)1-結(jié)果對(duì)有效氟化物捕集需要的樹(shù)脂體積為了研究小量固相樹(shù)脂對(duì)"F-氟化物萃取的用途，在此描述的裝置如所描述的那樣制備并填充1-25]LiL之間的樹(shù)脂。從圖10(捕集效力)圖表可見(jiàn)盡管用非常小量的珠粒可獲得良好的捕集效力，但是捕集效力呈現(xiàn)大程度的可變性。圖IO的結(jié)果為35次試驗(yàn)的平均值；然而為清楚起見(jiàn)一些異常值已被除去。有效捕集1mL輻射處理的180-水的"F-氟化物需要最小的樹(shù)脂體積為5|iL。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10fiL樹(shù)脂足以捕集來(lái)自1mL輻射處理的180-水的氟化物。自小的樹(shù)脂體積洗脫氟化物接著，如在圖11中顯示的那樣，確定11%的水含量足以自10|liL樹(shù)脂有效洗脫18F。對(duì)放射標(biāo)記所用洗脫液的適用性然后確定含有5的0.1MK2C03每0.5ml乙腈和K222的洗脫液適合于FTAG和FDG合成。為了對(duì)較大體積(>10jxL)Nanopaks獲得可重現(xiàn)的洗脫，水量增加至10|iL并且乙腈體積相應(yīng)增加以保持反應(yīng)混合物中總的水濃度為0.5%和總的反應(yīng)體積為2mL。隨后用在1mL乙腈中的10pL的0.10M溶液洗脫5次含有10.8-15.7pL珠粒體積的Nanopaks，得到72-89°/。(n=5)的洗脫。因此確定對(duì)用相等體積的洗脫液和前體溶液有效捕集、洗脫和FDG合成而不需共沸干燥的合適條件可采用10-15nL樹(shù)脂，用lmL含有99°/。乙腈+1%的0.1MK2C03在水中的洗脫液和用于標(biāo)記的而加入的在乙腈中的1mL前體達(dá)到(減少水含量至0.5%)。試驗(yàn)2該試驗(yàn)研究全合成方法在單一4敬芯片上的集成。對(duì)孩i流合成的洗脫方法試驗(yàn)最初的FDG纟鼓量合成試驗(yàn)采用Nanopak和市售玻璃混合器孩i:芯片410用于標(biāo)記(Africa微量反應(yīng)器，SyrrisLtd.,Hertfordshire,U.K.)。微芯片410的幾何形狀顯示在圖12中。微芯片410通過(guò)如先前描述28的那樣將第一和第二延伸的平面玻璃體連接在一起形成，其限定了在其間的細(xì)長(zhǎng)微通道412。圖12提供微芯片410的具體尺寸標(biāo)準(zhǔn)。微芯片410提供了第一輸入口414、第二輸入口416和在離開(kāi)輸入&《14與416的通道412相對(duì)末端的輸出端418。輸入口414與416分別通過(guò)區(qū)段422和424與混合連接處420流體連通。微通道412包括在連接處420與輸出端418之間連續(xù)延長(zhǎng)的第一螺旋形混合區(qū)段426和第二螺旋形反應(yīng)區(qū)段428。圖13描繪用于試驗(yàn)的合成系統(tǒng)510的簡(jiǎn)圖。Nanopak512與具有用于實(shí)施標(biāo)記反應(yīng)的樣i通道516的第一微芯片514和具有用于實(shí)施脫保護(hù)步驟的微通道520的第二微芯片518連接。來(lái)自微芯片518的未純化的輸出被收集于小瓶522。Nanopak512接收分別來(lái)自源524和526的"F-氟化物與洗脫液兩者。所洗脫的"F-氟化物與來(lái)自前體源528的前體流混合并被促使通過(guò)微通道516用于標(biāo)記。加熱器530向微芯片514提供熱量用于標(biāo)記反應(yīng)。然后來(lái)自^[鼓芯片514的被標(biāo)記的輸出與來(lái)自源532的NaOH在位于微芯片514與518中間的連接處534混合并全部被迫使通過(guò)微通道520用于脫保護(hù)。來(lái)自微芯片518的未純化的輸出被引向小瓶522。表2給出試驗(yàn)的詳細(xì)說(shuō)明。微芯片514和518為由Syrris制備的1000|tiL雙l餘入玻璃反應(yīng)孩t芯片。Nanopak512自一段聚四氟乙烯管形成并且含有l(wèi)SpL具有60lim珠粒大小的ChromafixPS-HC03(來(lái)自MachereyNagel)樹(shù)脂。起始活性為0.4-1mCi,標(biāo)記試驗(yàn)高達(dá)lCi。加熱器530提供85。C的標(biāo)記溫度。用于捕集的流速為1000iJL/分鐘，而反應(yīng)流速為250(iL/分鐘。放射化學(xué)純度，不需純化為80。/。，如經(jīng)HPLC測(cè)量的那樣。在Nanopaks上捕集來(lái)自1mL180-水的"F-氟化物。隨后用K222/K2C03洗脫氟化物并在升高的溫度下，于微流裝置上與在乙腈溶液中的甘露糖三氟曱磺酸酯混合。在室溫下收集混合物并在11分鐘的整個(gè)過(guò)程時(shí)間后經(jīng)歷HPLC分析。結(jié)果概述在以下表l中。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表1*)預(yù)計(jì)的，仍未測(cè)量**)未最佳化。主要限制是在玻璃表面上18F-喪失。為了檢驗(yàn)該j艮設(shè)，吸附損失已被測(cè)量為約80%并且已經(jīng)采用與在玻璃^t芯片中相同的反應(yīng)溶液在常^見(jiàn)反應(yīng)器中實(shí)施標(biāo)記。該合成獲得60%未校正的標(biāo)記產(chǎn)率和43%的總產(chǎn)率。因此已經(jīng)在包含SPE相轉(zhuǎn)移，省略常用的共沸干燥步驟的微型裝置上實(shí)施FDG合成。對(duì)于開(kāi)始用lmL輻射處理的180水并且活性高達(dá)1Ci的未最佳化持續(xù)時(shí)間為11分鐘。如果4又用0.1mL180水開(kāi)始合成單一患者劑量，該持續(xù)時(shí)間可減少。如果例如通過(guò)4吏用COC作為裝置材料可避免在微型反應(yīng)器玻璃表面上的18F-吸附，可以預(yù)計(jì)約65%的總計(jì)未^&正產(chǎn)率有進(jìn)一步優(yōu)化的可能。如果標(biāo)記步驟的耐水性與FDG相似，應(yīng)用于其它18F示蹤劑的放射合成是可能的。另外，作為合成方法的部分，固相萃取相轉(zhuǎn)移方法的微流實(shí)施方法已經(jīng)被開(kāi)發(fā)。用微升體積的樹(shù)脂相轉(zhuǎn)移lmL的180-水，加工時(shí)間為約5分鐘，達(dá)到捕集和洗脫收率約90%。已經(jīng)使用具有低含水量的洗脫液以致于在加入基于乙腈的前體溶液后，反應(yīng)溶液中的水濃度^f叉為0.5%而不需要另外的干燥步驟。這使得能夠使用非常簡(jiǎn)單的微結(jié)構(gòu)。通過(guò)"經(jīng)典的"和微流合成試驗(yàn)已經(jīng)檢驗(yàn)出該相轉(zhuǎn)移方法對(duì)FDG合成運(yùn)轉(zhuǎn)良好。與經(jīng)典合成相對(duì)比，微流合成具有相當(dāng)?shù)偷氖章?。研究顯示這是由于吸附在所使用玻璃孩史芯片的表面上的18F損失引起的并且期待該損失可通過(guò)采用另外一種材料代替玻璃來(lái)避免。包含除最后純化以外的全部合成步驟的集成微流合成系統(tǒng)目前已經(jīng)基于COC制備。預(yù)計(jì)這樣的系統(tǒng)在17分鐘內(nèi)實(shí)施FDG合成并且未校正收率為約54%。迄今未在微結(jié)構(gòu)上實(shí)施的唯一合成步驟是尚未實(shí)施的最后純化。一些18F示蹤劑例如FDG、FMISO或FACBC可通過(guò)固相萃取純化。因?yàn)檫@與對(duì)相轉(zhuǎn)移步驟研究中所用的技術(shù)相同，該類型純化的擴(kuò)展是相對(duì)簡(jiǎn)單明了的。也就是說(shuō)，本發(fā)明期待純化步驟可通過(guò)采用鈉米填充或?yàn)榇四康纳a(chǎn)的本發(fā)明微芯片實(shí)現(xiàn)。大多數(shù)其它示蹤劑需要必須在微結(jié)構(gòu)上實(shí)施但是可能由于經(jīng)濟(jì)原因需要可重復(fù)使用的HPLC純化。本發(fā)明的相轉(zhuǎn)移方法可產(chǎn)生可用于任何隨后的親核放射氟化方法的氟化物溶液。用于集成系統(tǒng)COC的微結(jié)構(gòu)材料為優(yōu)選的材料，盡管可認(rèn)為其它材料適合于特殊的用途。COC對(duì)有機(jī)溶劑和輻射具有要求的抗性。對(duì)于浸出而言，也可預(yù)計(jì)是安全的。因?yàn)镃OC微結(jié)構(gòu)可通過(guò)注射成型產(chǎn)生，預(yù)計(jì)大量生產(chǎn)是經(jīng)濟(jì)的。對(duì)于需要較高溫度的特殊應(yīng)用，應(yīng)象另外可供選^^的材料一樣記住玻璃。盡管已經(jīng)顯示并描述本發(fā)明的具體實(shí)施方案，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是可以進(jìn)行變化和修飾而不背離本發(fā)明的講授。在上述描述和附圖中提出的物質(zhì)僅通過(guò)例^范圍意欲根據(jù)先有技術(shù)展望其適當(dāng)前景進(jìn)行限定，權(quán)利要求1.一種用于[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移的方法，所述方法包括以下步驟在包含于微流室中的樹(shù)脂上捕集[18F]氟化物；用洗脫液洗脫[18F]氟化物形成洗出液，和任選地稀釋所述洗出液的水濃度，形成最終[18F]氟化物溶液。2.權(quán)利要求l的方法，其中所述洗脫液包含溶解于水中的碳酸鉀。3.權(quán)利要求2的方法，其中所述洗脫液還包含乙腈和與所用碳酸鹽濃度相匹配的化學(xué)計(jì)量濃度的Kryptofix。4.權(quán)利要求3的方法，其中所述稀釋步驟還包括向所述洗出液中加入另外的乙腈。5.權(quán)利要求1的方法，其中所述最終。8F]氟化物溶液的水濃度在0.1%-0.7%之間。6.權(quán)利要求1的方法，其中所述最終["F]氟化物溶液的水濃度為<0.5%。7.權(quán)利要求1的方法，其中所述洗脫步驟采用足夠的水實(shí)施以確保完全洗脫["F]氟化物。8.權(quán)利要求l的方法，其中所述捕集步驟采用(nanopak)(微芯片)實(shí)施。9.權(quán)利要求l的方法，其中所述樹(shù)脂為功能化聚苯乙烯。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述樹(shù)脂包含直徑約60微米大小的珠粒。11.一種用于["F]放射示蹤劑合成的方法，該方法包括以下步驟:在包含于微流室中的樹(shù)脂上捕集["F]氟化物；用洗脫液洗脫["F]氟化物形成洗出液；任選地稀釋所述洗出液的水濃度，形成最終["F]氟化物溶液；隨后使所述最終["F]氟化物溶液與標(biāo)記前體反應(yīng)，形成["F]放射示蹤劑。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述捕集、洗脫和反應(yīng)步驟采用用于實(shí)施親核氟化相轉(zhuǎn)移的微芯片實(shí)施，所述微芯片包含微芯片殼體，其包含沿著每一個(gè)所述殼體的主面連接的第一和第二伸長(zhǎng)殼體；延伸的微通道，其被限定于所述第一殼體和第二殼體之間；第一輸入口，其被延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；第一輸出端，其纟皮延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述^:通道流體連通的所述第一殼體限定；和池，其由位于所述第一輸入口與所述第一輸出端之間的所述;f效通道的延伸部分限定，其中所述樹(shù)脂被保留在所述池中。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述最終["F]氟化物溶液與標(biāo)記前體形成[18巧放射示蹤劑的反應(yīng)包括以下步驟所述最終["F]氟化物溶液與標(biāo)記前體反應(yīng)；任選除去任何保護(hù)基；和純化生成的["F]放射示蹤劑。14.權(quán)利要求12的方法，其中所述標(biāo)記、脫保護(hù)和純化步驟中至少一個(gè)步驟在微流裝置中實(shí)施。15.權(quán)利要求12-14中任何一項(xiàng)的方法，其中所有步驟在單一微流裝置中實(shí)施。16.權(quán)利要求12-15中任何一項(xiàng)的方法，其中標(biāo)記前體為甘露糖三氟曱磺酸酯和["F]放射示蹤劑為[18F]FDG。17.—種用于實(shí)施["F]氟化物相轉(zhuǎn)移的裝置，所述裝置包括細(xì)長(zhǎng)管形體，其具有限定入口的第一開(kāi)口端、限定出口的第二開(kāi)口端，所述管形體限定所述入口與出口之間流體連通延伸的細(xì)長(zhǎng)池；過(guò)濾裝置，其^爭(zhēng)越與所述出口相鄰的所述池；和樹(shù)脂，其位于離開(kāi)所述出口與所述過(guò)濾裝置相對(duì)的所述池中，所述樹(shù)脂的大小得以由所述過(guò)濾裝置保留在所述池中。18.權(quán)利要求17的裝置，其中所述過(guò)濾裝置包括濾紙。19.權(quán)利要求17的裝置，其中所述過(guò)濾裝置包含微孔共聚物。20.權(quán)利要求17的裝置，其中所述樹(shù)脂包含功能化聚苯乙烯。21.權(quán)利要求20的裝置，其中所述樹(shù)脂包含直徑約60微米大小的J朱粒。22.權(quán)利要求17的裝置，其中所述管形體用聚四氟乙烯制成。23.—種用于實(shí)施親核氟化相轉(zhuǎn)移的微芯片，所述微芯片包括微芯片殼體，其包含沿著每一個(gè)所述殼體的主面連接的第一和第二伸長(zhǎng)殼體；延伸的微通道，其被限定于所述第一殼體和第二殼體之間；第一輸入口，其纟皮延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；第一輸出端，其被延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；池，其由位于所述第一輸入口與所述第一輸出端之間的所述微通道的延伸部分限定；和樹(shù)脂，其被所述微芯片殼體保留在所述池中。24.權(quán)利要求23的微芯片，其還包括由所述第一殼體限定并經(jīng)由那里延長(zhǎng)的第一填充口和在所述第二輸入口與所述池之間的流體連通延長(zhǎng)的所述第一與第二殼體之間限定的第一通道區(qū)段，所述第二輸入口與所述第一通道區(qū)段的大小使得所述樹(shù)脂經(jīng)由那里進(jìn)入所述池。25.權(quán)利要求24的微芯片，其中所述微芯片殼體通過(guò)限定所述池的一端的縮頸將所述樹(shù)脂保留在所述池中。26.權(quán)利要求25的微芯片，所述微芯片在所述池的所述一端還包含第一溢流堰。27.權(quán)利要求26的微芯片，所述微芯片在所述池的另一端還包含第二溢流堰。28.權(quán)利要求23的微芯片，其中所述微通道的至少一部分沿著螺旋通道延長(zhǎng)。29.權(quán)利要求23的微芯片，所述微芯片還包含由所述第一殼體限定并經(jīng)由那里延長(zhǎng)的第二填充口和在所述第二填充口與所述池之間的流體連通延長(zhǎng)的所述第一與第二殼體之間限定的第二通道區(qū)段，所述第二填充口與所述第二通道區(qū)段的大d、使得所述樹(shù)脂經(jīng)由那里進(jìn)入所述池。30.權(quán)利要求23的微芯片，其中所述池還包含所述微通道的延伸直形區(qū)段。31.權(quán)利要求23的微芯片，其中所述池還包含所述微通道的淚滴狀區(qū)段，以使所述微通道的寬度沿著所述池的長(zhǎng)度方向變化。32.用于實(shí)施親核氟化相轉(zhuǎn)移和標(biāo)記的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括(a)—種用于實(shí)施「F]氟化物相轉(zhuǎn)移的捕集裝置，所述捕集裝置包括細(xì)長(zhǎng)管形體，其具有限定入口的第一開(kāi)口端、限定出口的第二開(kāi)口端，所述管形體限定在所述入口與出口之間流體連通延伸的細(xì)長(zhǎng)池；過(guò)濾裝置，其跨越與所述出口相鄰的所述池；樹(shù)脂，其位于離開(kāi)所述出口與所述過(guò)濾裝置相對(duì)的所述池中，所述樹(shù)脂的大小得以由所述過(guò)濾裝置保留在所述池中；(b)用于實(shí)施標(biāo)記的微芯片，所述4鼓芯片包括微芯片殼體，其包含沿著每一個(gè)所述殼體的主面連接的第一和第二伸長(zhǎng)殼體；延伸的微通道，其被限定于所述第一殼體和第二殼體之間；第一輸入口，其被延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；第一輸出端，其被延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；和(c)細(xì)長(zhǎng)中空管道，其延伸于所述捕集裝置的所述出口與所述微芯片的所述第一入口之間。33.權(quán)利要求32的系統(tǒng)，其中所述微通道還包含至少一個(gè)沿著螺旋通道延長(zhǎng)的區(qū)段。34.權(quán)利要求33的微芯片，其中所述微通道還包含至少一個(gè)沿著反螺旋通道延長(zhǎng)的區(qū)段。35.—種用于實(shí)施親核氟化相轉(zhuǎn)移和標(biāo)記的微芯片，所述孩i芯片包括微芯片殼體，其包含沿著每一個(gè)所述殼體的主面連接的第一和第二伸長(zhǎng)殼體；延伸的微通道，其被限定于所述第一殼體和第二殼體之間；第一輸入口，其由延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；第一輸出端，其由延長(zhǎng)經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；池，其由位于所述第一輸入口與所述第一輸出端之間的所述微通道的延伸部分限定；和第二輸入口，其由延長(zhǎng)經(jīng)由那里在所述池與所述輸出端之間的連接處與所述^f效通道流體連通的所述第一殼體限定；合區(qū)段。36.權(quán)利要求35的微芯片，所述微芯片還包含在所述池內(nèi)由所述微芯片殼體保留的樹(shù)脂。37.權(quán)利要求35的微芯片，所述微芯片還包含由延長(zhǎng)經(jīng)由那里與位于所述第一輸入口與所述池之間的所述^f鼓通道流體連通的所述第一殼體限定的第三輸入口。38.權(quán)利要求35的微芯片，所述微芯片還限定由延長(zhǎng)經(jīng)由那里直接與所述池流體連通的所述第一殼體限定的第一填充口。39.權(quán)利要求35的微芯片，其中所述混合區(qū)l殳還包含螺旋-反螺旋流動(dòng)通道。40.—種用于實(shí)施親核氟化標(biāo)記和脫^f呆護(hù)的孩么芯片，所述^f鼓芯片包括權(quán)利要求35的微芯片，其中所述微芯片還包含位于所述混合區(qū)段與所述輸出端之間的所述孩么通道的第二混合區(qū)段；和由所述第一殼體限定并延長(zhǎng)經(jīng)由那里與位于所述混合區(qū)段與所述第二混合區(qū)段之間的所述微通道流體連通的第四輸入口。41.一種用于實(shí)施親核氟化相轉(zhuǎn)移、標(biāo)記、脫保護(hù)和純化的微芯片，所述微芯片包括權(quán)利要求39的微芯片，其中所述微芯片還包含第二池，其由位于所述第二混合區(qū)段與所述第一輸出端之間的所述孩i通道的延伸部分確定；和第五輸入口，其由所述第一殼體限定并延長(zhǎng)經(jīng)由那里與位于所述第二混合區(qū)段與所述第二池之間的所述微通道流體連通。42.權(quán)利要求41的微芯片，所述微芯片還包含由所述第一殼體限定并延長(zhǎng)經(jīng)由那里與位于所述第二池與所述第一輸出端之間的所述微通道流體連通的第二輸出端。43.權(quán)利要求42的微芯片所述池的第一溢流堰。44.權(quán)利要求43的微芯片越所述池的第二溢流堰。45.權(quán)利要求42的微芯片所述第二池的第一溢流堰。46.權(quán)利要求45的微芯片越所述池的第二溢流堰。,所述微芯片還包含在其一端延長(zhǎng)跨越,所述微芯片還包含在其另一端延長(zhǎng)跨，所述微芯片還包含在其一端延長(zhǎng)跨越，所述微芯片還包含在其另一端延長(zhǎng)跨47.權(quán)利要求35的微芯片，其中所述第二輸入口與前體源流體連通。48.—種用于實(shí)施親核氟化標(biāo)記和脫保護(hù)的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括權(quán)利要求35的微芯片；由所述微芯片殼體保留在所述池內(nèi)的樹(shù)脂；與所述池的所述第一端流體連通的18F源；與所述池的所述第一端流體連通的洗脫液源；和與所述第二輸入口流體連通的前體源。49.一種用于實(shí)施親核氟化標(biāo)記和脫保護(hù)的微芯片，其包括權(quán)利要求40的微芯片；由所述^t芯片殼體保留在所述池內(nèi)的樹(shù)脂；與所述池的所述第一端流體連通的18F源；與所述池的所述第一端流體連通的洗脫液源；與所述第二輸入口流體連通的前體源；和與所述第四輸入口流體連通的脫保護(hù)劑源。50.—種用于實(shí)施親核氟化相轉(zhuǎn)移、標(biāo)記、脫保護(hù)和純化的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包4舌權(quán)利要求41的微芯片；由所述;f鼓芯片殼體保留在所述池內(nèi)的樹(shù)脂；與所述池的所述第一端流體連通的18F源；與所述池的所述第一端流體連通的洗脫液源；與所述第二輸入口流體連通的前體源；與所述第四輸入口流體連通的脫保護(hù)劑源；與所述第五輸入口流體連通的第二洗脫液源。51.權(quán)利要求23的微芯片，其中所述第一殼體還包含第一和第二層，其中所述第一層限定用于所述微通道的通路，以使所述微通道被限定于第二層與所述第二殼體之52.權(quán)利要求51的微芯片，其中所述第一層、第二層和所述第一殼體還包含PMMA片材。全文摘要一種用于實(shí)施[¹⁸F]氟化物相轉(zhuǎn)移的微量溶液和接著消除共沸干燥過(guò)程的2-[¹⁸F]FDG的放射合成。[¹⁸F]氟化物相轉(zhuǎn)移采用廉價(jià)一次性應(yīng)用的微型微芯片實(shí)施。另外，每一個(gè)隨后步驟可在相同的單一微芯片上實(shí)施。文檔編號(hào)B01J19/00GK101678308SQ200780051581公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2007年12月20日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者C·斯蒂爾,E·利奧,R·福特,S·里澤申請(qǐng)人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司