專利名稱：制備多相粒子的方法和制備多相粒子的裝置的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用該申請(qǐng)建立在先前在2005年3月29日提交的在先日本專利申請(qǐng)?zhí)?005-096550的基礎(chǔ)上和要求它的優(yōu)先權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及制備多相粒子的方法和涉及制備多相粒子的裝置。
2、相關(guān)技術(shù)說(shuō)明多相粒子如微膠囊和復(fù)合細(xì)粒子廣泛用于多種技術(shù)領(lǐng)域，包括生物工程學(xué)、藥品工業(yè)、食品工業(yè)、化妝品工業(yè)和涂料工業(yè)等。當(dāng)使用脂質(zhì)作為乳化劑制備多相粒子時(shí)，產(chǎn)物稱作脂質(zhì)多相粒子。另外，根據(jù)多相粒子的膜的厚度，可以將其分成雙乳狀液和泡(vesicle)(反向泡)。取決于內(nèi)部氣相、水相或油相的數(shù)目，雙乳狀液可分成多相型乳狀液和單相型乳狀液。
在以提高藥理學(xué)效果和抑制副作用為目標(biāo)的DDS(藥品輸送體系)中，脂質(zhì)多相粒子是有利的，因?yàn)樗軌蚩刂扑幬锏尼尫?、提高可吸收性和增加目?biāo)方向性，并且與聚合物載體相比，在毒性、抗原性、刺激等方面也更優(yōu)秀。但是，由于與聚合物載體相比，脂質(zhì)多相粒子相對(duì)不穩(wěn)定，因此當(dāng)需要立即供應(yīng)它時(shí)，很難立即供應(yīng)按要求的足夠的量的粒子。
盡管制備多內(nèi)部水相型乳狀液相對(duì)容易，但是得到的雙乳狀液缺少粒子尺寸的均勻性。因此，當(dāng)脂質(zhì)多相粒子要用作微載體時(shí)，將會(huì)引起很難控制化學(xué)藥品的劑量以及化學(xué)藥品的釋放速率的問(wèn)題。
為了制備粒子尺寸均勻性優(yōu)秀的泡，將要求經(jīng)歷一系列復(fù)雜的步驟如脂質(zhì)的干燥、攪拌、超聲波處理、擠壓等。由于其制備工藝包括有害的揮發(fā)性有機(jī)物質(zhì)如氯仿的使用，因此很難直接將生物活性物質(zhì)包埋在泡中。另外，很難快速和自動(dòng)地制備粒子尺寸均勻性優(yōu)秀的泡和制備其中封裝生物活性物質(zhì)的泡。制備其內(nèi)膜和外膜不對(duì)稱的泡也很困難。而且，由于要制備的泡的粒子直徑約20nm-50nm小，因此每單位體積很難包埋足夠量的高分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、DNA、RNA等，以確保其高活性。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面制備多相粒子的方法包括制備其出口孔適合第一種流體的通道；加入第二種流體到此通道中，與第一種流體相比，第二種流體對(duì)出口孔的親合力較高；加入第三種流體到通道中，與第二種流體相比，第三種流體對(duì)出口孔的親合力較低；和在通道內(nèi)引入第三種流體到第二種流體中，同時(shí)由第二種流體的親合性作用，保持第二種流體位于出口孔處，由此將第三種流體包埋在第二種流體內(nèi)，形成多相粒子。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面制備多相粒子的裝置包括加入第一種流體作為移動(dòng)相或固定相的連續(xù)相供應(yīng)部分(portion)；通過(guò)出口孔與連續(xù)相供應(yīng)部分相連的通道；加入第二種流體到通道中的第二種流體供應(yīng)部分；以及加入第三種流體到通道中的第三種流體供應(yīng)部分。
附圖的幾種視圖概述

圖1是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的制備多相粒子的裝置的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖；圖2是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的形成多相粒子的工藝的說(shuō)明圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的多相粒子的全自動(dòng)制備裝置的說(shuō)明圖；圖4是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的形成多相粒子的水包油包水(W/O/W)乳狀液的單步乳化法的說(shuō)明圖；圖5是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的形成多相粒子的油包水包油(O/W/O)乳狀液的單步乳化法的說(shuō)明圖6是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的第一個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，制備多相粒子的裝置的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖；圖7是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的第二個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，制備多相粒子的裝置的主要部分的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖；圖8是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的第三個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，制備多相粒子的裝置的主要部分的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖；圖9A是根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例1，通過(guò)使用抽吸法生產(chǎn)其中包埋墨水(ink)的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液的方法的簡(jiǎn)要說(shuō)明圖；圖9B是說(shuō)明在本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例1中，其中將第三種流體13注入第二種流體12內(nèi)的狀態(tài)的照片；圖9C是表示在本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例1中制備的多相粒子的照片；圖9D是表示將蘭色墨水溶液滴加到水溶液中的狀態(tài)的照片；圖9E是表示在本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例1中制備的多相粒子的照片；圖10A和10B是說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例2，通過(guò)使用抽吸法制備其中包埋墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液的工藝的照片；圖10C是表示在本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例2中制備的多相粒子的照片；圖11A到11D是說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例3，制備單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液的工藝的照片；圖12A和12B是說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例4，制備單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液的工藝的照片；圖13A到13C是說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例4，制備單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液的工藝的照片；圖14A和14B是說(shuō)明本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的比較例2的照片；圖15是說(shuō)明本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例5的照片；
圖16A到16C是說(shuō)明本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例6的照片；圖17A到17C是說(shuō)明本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例7的照片；圖18A和18B是說(shuō)明本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的實(shí)施例8的照片；圖19A和19B是根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，安裝在制備多相粒子的裝置內(nèi)的通道的放大圖；圖19C到19E均是簡(jiǎn)要說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，制備多相粒子的裝置內(nèi)的通道的第一個(gè)應(yīng)用實(shí)施例的放大圖；圖20A到20F均是根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案的第二個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，說(shuō)明通道的出口孔構(gòu)型的圖；圖21A到21D均是根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案的第三個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，說(shuō)明通道的出口孔構(gòu)型的圖；圖22A和22B是根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案的第四個(gè)應(yīng)用實(shí)施例的通道的放大圖；圖23A和23B是根據(jù)第四個(gè)應(yīng)用實(shí)施例的其它通道的放大圖；圖24A到24C是說(shuō)明本發(fā)明的第二種實(shí)施方案的實(shí)施例1的照片；圖25A和25B是說(shuō)明本發(fā)明的第二種實(shí)施方案的實(shí)施例2的照片；和圖26是說(shuō)明本發(fā)明的第二種實(shí)施方案的實(shí)施例3的照片。
發(fā)明詳述接下來(lái)，將參照附圖詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的多種實(shí)施方案。在這些附圖中，由相同或相似的附圖標(biāo)記指示相同或相似的部件。但是應(yīng)當(dāng)指出由于簡(jiǎn)要描述這些附圖，所以零件(part)或部件的尺寸比例會(huì)與實(shí)際的不同。因此，每一個(gè)零件或部件的特定尺寸應(yīng)參照下列說(shuō)明制定。進(jìn)一步，即使在圖與圖之間，其尺寸關(guān)系或比例也可以彼此不同。
(第一種實(shí)施方案)在本發(fā)明的第一種實(shí)施方案中，解釋了制備多種狀態(tài)的多相粒子，如單內(nèi)部水相型水包油包水(W/O/W)乳狀液、多內(nèi)部水相型水包油包水(W/O/W)乳狀液、泡、脂質(zhì)體、單內(nèi)部油相型油包水包油(O/W/O)乳狀液、多內(nèi)部油相型油包水包油(O/W/O)乳狀液、反向泡、單內(nèi)部氣相型油包水包氣(V/W/O)乳狀液、多內(nèi)部氣相型油包水包氣(V/W/O)乳狀液、單內(nèi)部氣相型水包油包氣(V/O/W)乳狀液、多內(nèi)部氣相型水包油包氣(V/O/W)乳狀液等的方法及裝置。
圖1表示根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，制備多相粒子20的裝置。這里示意的制備裝置1包括連續(xù)相供應(yīng)部分2、通過(guò)出口孔31與連續(xù)相供應(yīng)部分2連接的通道3、第二種流體供應(yīng)部分4和第三種流體供應(yīng)部分5。此連續(xù)相供應(yīng)部分2加入第一種流體11作為由流動(dòng)相或固定相構(gòu)成的連續(xù)相。第二種流體供應(yīng)部分4加入含乳化劑14的第二種流體12到通道3。此乳化劑14和出口孔31間的親合力比出口孔31和第一種流體11間的親合力強(qiáng)。
第三種流體供應(yīng)部分5加入第三種流體13到通道3。第三種流體13和出口孔31間的親合力比出口孔31和含乳化劑14的第二種流體12間的親合力弱。另外，制備裝置1包括用于回收在被推入連續(xù)相供應(yīng)部分2時(shí)產(chǎn)生的多相粒子20的回收部分6。
設(shè)計(jì)圖1所示的制備裝置，使含乳化劑(例如，圖4所示的附圖標(biāo)記14)并由第二種流體供應(yīng)部分4提供的第二種流體和由第三種流體供應(yīng)部分5提供的第三種流體13交替加入到通道3。在出口孔31處，當(dāng)?shù)谌N流體13被第二種流體封裝(enclose)時(shí)，第二種流體12被推入到第一種流體11中，由此生成多相粒子20的中間體10。由此中間體10，可以制備多相粒子20，其中第三種流體包埋在第二種流體中。
第二種流體12包含至少一種乳化劑14。由于其親合力，含此乳化劑14的第二種流體12能夠粘附在出口孔31上。當(dāng)?shù)谌N流體13被封裝在第二種流體12內(nèi)時(shí)，第二種流體12能夠作為第三種流體13和第一種流體11間的邊界膜。結(jié)果，可以生成中間體10，其中在此封裝第三種流體13的第二種流體12能夠作為邊界膜。當(dāng)停止第三種流體13向第二種流體12內(nèi)引入時(shí)，中間體10能夠按原樣保持穩(wěn)定狀態(tài)。
另外，當(dāng)?shù)谌N流體13被連續(xù)引入到第二種流體12內(nèi)時(shí)，中間體10膨脹，形成具有比出口孔31的內(nèi)徑更大的直徑的半球體或微球體，這樣最終可以生成單相型多相粒子20，其中第三種流體包埋在第二種流體中。這樣形成的多相粒子20可以是單內(nèi)部氣相型、水相型或油相型液膜乳狀液(雙乳狀液)、泡或反向泡。然后，從出口孔31釋放出此多相粒子20，抵抗其對(duì)出口孔31的親合力。
當(dāng)保留在連續(xù)相供應(yīng)部分2中的第一種流體(連續(xù)相)11是移動(dòng)相時(shí)，多相粒子20以第一種流體11的流動(dòng)方向進(jìn)行流動(dòng)并在回部分6處進(jìn)行回收。當(dāng)?shù)谝环N流體11是固定相時(shí)，通過(guò)確保多相粒子20和通道3的外表面之間的合適的親合度，可以將已由出口孔31推出的多相粒子20單向地粘附到通道3的外表面上。作為選擇，可以以此方式，即將多相粒子20規(guī)則地或不規(guī)則地排列，使多相粒子20粘附到通道3的外表面上。
圖2表示根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，形成多相粒子的工藝。如圖2所示，通過(guò)使用初始加入的包含乳化劑14的第二種流體12a和第三種流體13a，在出口孔31處形成多相粒子20a。在此多相粒子20a完全從出口孔31處分離之前，將含乳化劑14的第二種流體12b再加入到多相粒子20a中。通過(guò)使用第二種流體12b和第三種流體13b，形成多相粒子20b。然后，通過(guò)使用含有乳化劑14的第二種流體12c和第三種流體13c，形成多相粒子20c。在此情況下，可以形成單相型多相粒子20A，其中已經(jīng)凝結(jié)成一體的第三種流體13a、13b和13c包埋在含有凝結(jié)的乳化劑14的第二種流體12a、12b和12c中并凝結(jié)成一體。在此情況下形成的多相粒子可以稱作單相型乳狀液、泡或反向泡。
作為選擇，可以制備多相型多相粒子20B，其中第三種流體13a、13b和13c獨(dú)立地分散在第二種流體12a、12b和12c的凝結(jié)體中。在此情況下的多相粒子是多相型乳狀液。
為了將第二種流體12和第三種流體13引入到通道3中，可以使用如直接引入法或抽吸法的方法。直接引入法的一個(gè)例子示意于圖3。如圖3所示，通過(guò)入口孔4A，將第二種流體12從第二種流體供應(yīng)部分4加入到通道3中和通過(guò)入口孔5A將第三種流體13從第三種流體供應(yīng)部分5加入到通道3中。將第二種流體12和第三種流體13交替加入到通道3中。例如，當(dāng)?shù)诙N流體12的流段(segment)以恒定的時(shí)間間隔間歇地加入到通道3中時(shí)，第三種流體13的流段與第二種流體12的供應(yīng)同時(shí)加入通道3中。以此方式，可以交替地加入第二種流體12和第三種流體13到通道3中。作為選擇，當(dāng)?shù)谌N流體13連續(xù)加入到通道3中時(shí)，第二種流體的流段被以恒定的時(shí)間間隔間歇地?cái)D入到第三種流體13的連續(xù)流體中。以此方式，可以交替地加入第二種流體12和第三種流體13到通道3中。
為了交替加入第二種流體12和第三種流體13到通道3中，可以使用帶有流體供應(yīng)控制閥的流體開關(guān)和用于控制控制閥的閥控制裝置。根據(jù)直接引入法，可以連續(xù)地和全自動(dòng)化生產(chǎn)多相粒子，同時(shí)將第二種流體12和第三種流體13兩者直接加入到通道3中。因此，此方法在能夠大批量生產(chǎn)多相粒子20方面是有利的。進(jìn)一步，當(dāng)?shù)谝环N流體11是移動(dòng)相時(shí)，制備的多相粒子20能夠很容易地在回收部分6處回收。
另一方面，抽吸法是將第二種流體12和第三種流體13，從通道3的出口孔31交替抽吸到通道3中的方法。在此抽吸法中，第二種流體12和第三種流體13被分別從同一出口孔31抽吸到通道3中。因此，可以實(shí)現(xiàn)裝置的小型化。進(jìn)一步，現(xiàn)在可以很容易地提供要求數(shù)量的多相粒子20到需要供應(yīng)多相粒子20的位置如注射器。
至少通道3的出口孔31是由一種材料制成的，由于該材料對(duì)第二種流體12的親合力使得第二種流體能夠粘附到這種材料上。可以通過(guò)考慮包括在第二種流體12中的乳化劑14的特征和第三種流體13的特征，相對(duì)確定它的表面特性，尤其是潤(rùn)濕性。附帶地說(shuō)，也可以通過(guò)處理出口孔31的表面來(lái)控制出口孔31的表面特性。例如，可以通過(guò)進(jìn)行出口孔31的表面粗糙處理來(lái)提高出口孔31對(duì)第二種流體12的潤(rùn)濕性(或第二種流體12的粘結(jié)性)。
接下來(lái)，參照?qǐng)D4解釋根據(jù)第一種實(shí)施方案，W/O/W乳狀液的多相粒子的單步乳化法。例如，將通道(例如微通道)3的出口孔31做成疏水的。通過(guò)使用水相(W2)作為第一種流體11和通過(guò)使用含乳化劑14的油相(Os)作為第二種流體12的流段，將這些流體加入通道3中。進(jìn)一步，通過(guò)使用水相(W1)作為第三種流體13的流段，將第二種流體12和第三種流體13兩者的流段交替加入到通道3中。第二種流體12和引入到第二種流體12的流量中的第三種流體13被連續(xù)地從出口孔31推入到第一種流體11中。結(jié)果，可以生產(chǎn)中間體10和單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液或泡的多相粒子20，其中第三種流體將被封裝在第二種流體中。在此情況下，通過(guò)第二種流體12或乳化劑14的疏水基團(tuán)和疏水的通道3之間的疏水的相互作用，含乳化劑14的第二種流體12粘附到出口孔31上。
在乳化劑14和第三種流體13相互接觸的界面處，排列著乳化劑14的親水基團(tuán)，使得包圍第三種流體13。進(jìn)一步，在乳化劑14和第一種流體11相互接觸的界面處，排列乳化劑14的親水基團(tuán)，使朝向第一種流體11。隨著第三種流體13被逐漸地引入到第二種流體12中，可以得到乳化劑14作為邊界膜的半球體或微球體。當(dāng)這些半球體和微球體生長(zhǎng)到足夠大的釋放尺寸時(shí)，得到的球體從出口孔31釋放，由此制備單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液的多相粒子20。
依據(jù)相同原理，可以制備中間體10和單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液的多相粒子20，其中第三種流體包埋在第二種流體中。在此情況下，將包含乳化劑14的油相(Os)作為第二種流體12的流段加入通道3中，并將氣相(V)作為第三種流體13的流段加入通道3中。將這些第二種流體12和第三種流體13的流段交替引入到通道3中。第二種流體12和引入到第二種流體12的流量中的第三種流體13被連續(xù)地從出口孔31推入第一種流體11中。結(jié)果，可以制備中間體10以及單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液的多相粒子20。
借助于第二種流體12或乳化劑14的疏水基團(tuán)和疏水的通道3之間的疏水作用，第二種流體12粘附到出口孔31上。在單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液的情況下，排列乳化劑14的疏水基團(tuán)，使其在乳化劑14和第三種流體13相互接觸的界面處，朝著第三種流體13。在乳化劑14和第一種流體11相互接觸的界面處，排列乳化劑14的疏水基團(tuán)，使其朝著第一種流體11。
接下來(lái)，參照?qǐng)D5解釋根據(jù)第一種實(shí)施方案，O/W/O乳狀液的多相粒子的單步乳化法。將通道3的出口孔31做成親水性的。通過(guò)使用油相(O2)作為第一種流體11和通過(guò)使用含乳化劑14的水相(Ws)作為第二種流體12的流段，將這些流體加入到通道3中。進(jìn)一步，通過(guò)使用油相(O1)作為第三種流體13的流段，將第二種流體12和第三種流體13兩者的流段交替加入到通道3中。第二種流體12和引入到第二種流體12的流量中的第三種流體13被連續(xù)地從出口孔31推入第一種流體11中。結(jié)果，可以制備中間體10和單內(nèi)部油相型O1/Ws/O2乳狀液和反向泡的多相粒子20，其中第三種流體被封裝在第二種流體中。
在此情況下，通過(guò)第二種流體12或乳化劑14的親水基團(tuán)和親水性的通道3之間的親水作用，第二種流體12粘附到出口孔31上。在乳化劑14和第三種流體13相互接觸的界面處，排列乳化劑14的疏水基團(tuán)，使得包圍第三種流體13。進(jìn)一步，在乳化劑14和第一種流體11相互接觸的界面處，排列乳化劑14的疏水基團(tuán)，使其朝向第一種流體11。隨著第三種流體13被逐漸地引入到第二種流體12中，可以得到其中乳化劑14作為邊界膜的半球膨脹體或微球膨脹體。當(dāng)這些半球體和微球體進(jìn)一步生長(zhǎng)成足夠大的釋放尺寸時(shí)，生成的球體從出口孔31釋放，由此制備單內(nèi)部油相型O1/Ws/O2乳狀液的多相粒子20。
依據(jù)相同原理，可以制備中間體10以及單內(nèi)部氣相型V/Ws/O2乳狀液的多相粒子20。在此情況下，將含乳化劑14的水相(Ws)作為第二種流體12的流段，加入到通道3中和將氣相(V)作為第三種流體13的流段，加入到通道3中。將這些第二種流體12和第三種流體13的流段交替引入到通道3中。之后，第二種流體12和引入到第二種流體12的流量中的第三種流體13被連續(xù)地從出口孔31推入第一種流體11中。結(jié)果，可以制備中間體10以及單內(nèi)部氣相型V/Ws/O2乳狀液的多相粒子20。
在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的多相粒子20的制備中，溫度和壓力的控制非常重要。在控制生產(chǎn)體系的溫度的情況下，只要可以單獨(dú)地或總體控制含乳化劑的第二種流體12的溫度以及直接或間接來(lái)自于通道3內(nèi)部或外部的第三種流體13的溫度，對(duì)于控制溫度的措施，沒有特殊的限制。進(jìn)一步，即使在連續(xù)相供應(yīng)部分2中，也優(yōu)先合適地控制其溫度。
在此第一種實(shí)施方案中，可以制備中間體10和多相粒子20，使其取決于乳化劑的分子結(jié)構(gòu)，具有半橢圓的構(gòu)造或類球體的構(gòu)造。因此，對(duì)于中間體10和多相粒子20的構(gòu)造，沒有特殊的限制。
在根據(jù)此第一種實(shí)施方案的多相粒子20的制備中，取決于希望得到的多相粒子20的種類，第一種流體11、含有乳化劑14的第二種流體12和第三種流體13中每一種都可以是氣相(V)、水相(W)和油相(O)中的任意一種。例如，為了制備W1/Os/W2乳狀液作為多相粒子20，第一種流體11可以是水相(W2)，第二種流體12可以是含乳化劑的油相(Os)，和第三種流體13可以是含一種物質(zhì)的水相(W1)。
為了穩(wěn)定多相粒子20，第一種流體11可以包括表面活性劑、聚合物或糖類。進(jìn)一步，對(duì)于第三種流體，可以使用液晶。第三種流體不限于單相而可以是多相，其中氣相、液相或液晶合適地進(jìn)行混合。
第二種流體12可以通過(guò)通道3和含乳化劑14的第二種流體12之間的相互作用粘附到出口孔31上。第二種流體12可以不限于水或油。對(duì)于水，可以使用純凈水(蒸餾水)或含多種材料的水溶液。對(duì)于油，可以使用烴，如己烷、辛烷、異辛烷、癸烷、十二烷、十六烷、環(huán)己烷等；疏水溶劑如氯仿等；親水性的溶劑如甲醇、丁醇、乙腈等；和芳烴如苯、甲苯等?？梢詥为?dú)地或以混合物使用這些溶劑。進(jìn)一步，為了溶解第二種流體12中的可水溶的生命物質(zhì)相關(guān)的物質(zhì)，可以加入少量的水到第二種流體12中。只要使用的溶劑或混合溶劑能夠溶解或分散乳化劑14，對(duì)于溶劑的種類、混合比率以及混合物的狀態(tài)沒有限制。
在DDS多相粒子(例如雙乳狀液、泡、脂質(zhì)體等)的制備中，可以使用無(wú)毒的油如無(wú)毒的丙三醇、乙二醇、乙醇、大豆油等作為油相。對(duì)于含有乳化劑14的第二種流體12，它可以僅由乳化劑組成。例如，含至少一種除水和油之外的材料的乳化劑可以用作第二種流體。HLB值低的乳化劑對(duì)油的親合力高，因此是親脂性的。另一方面，HLB值高的乳化劑是高度親水性的。
對(duì)于第二種流體12，它可以僅由乳化劑組成。因此，多種HLB值不同的乳化劑可以合適地混合起來(lái)形成乳化劑的混合物，呈現(xiàn)出寬范圍的HLB值，用于多相粒子的制備。例如，當(dāng)山梨糖醇單月桂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇單月桂酸酯以合適的比率一起混合時(shí)，可以得到HLB值范圍在9-17的乳化劑混合物。進(jìn)一步，當(dāng)山梨糖醇單硬脂酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸酯，或山梨糖醇單油酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯以合適的比率一起混合時(shí)，可以得到HLB值范圍在5-15的乳化劑混合物。進(jìn)一步，當(dāng)兩種不同種類的庶糖脂肪酸脂以合適的比率一起混合時(shí)，將可以得到HLB值范圍在1-19的乳化劑混合物。
借助于乳化劑的混合物(第二種流體12)對(duì)通道3的出口孔31的親合力，可以將其保留在出口孔31處。當(dāng)乳化劑的混合物被推入第一種流體11，同時(shí)引入第三種流體13到該乳化劑的混合物中時(shí)，生成多相粒子20的中間體10。由此中間體10，可以制備多相粒子20，其中第三種流體被封裝在乳化劑的混合物中。通過(guò)使用具有合適的HLB值的乳化劑混合物可以實(shí)現(xiàn)此工藝。
當(dāng)僅使用一種乳化劑或一種含某種物質(zhì)的乳化劑作為第二種流體12制備多相粒子時(shí)，可以制備多薄片狀泡、多薄片狀反向泡、泡或反向泡。
由于乳狀液在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，因此乳液分層、絮凝、Ostwald(奧斯特瓦爾德)熟成或聚結(jié)隨時(shí)間產(chǎn)生，由此乳狀液相分離成油相和水相。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案的方法，可以通過(guò)僅使用乳化劑制備多相粒子。結(jié)果，現(xiàn)在可以制備在熱力學(xué)上穩(wěn)定的多薄片狀泡、多薄片狀反向泡、泡或反向泡。
當(dāng)水或油包括在含乳化劑14的第二種流體12中時(shí)，初始要形成的多相粒子20是雙乳狀液。當(dāng)多相粒子20的膜變得更薄時(shí)，隨后可以形成多薄片狀泡、多薄片狀反向泡、泡或反向泡。
含乳化劑14的第二種流體12可以進(jìn)一步包含至少一種材料。該材料的特定的例子包括例如蛋白質(zhì)(例如酶、分子陪伴、抗原、抗體、激素等)、核酸、核酸相關(guān)的物質(zhì)、分子、糖脂、膽固醇、熒光顏料、配體、光敏分子、離子通道、電子共軛的物質(zhì)、補(bǔ)充表面活性劑、冠醚、富勒烯(fullerene)、碳納米管、碳納米磨石(nanohone)、卟啉、環(huán)糊精、分子鉗(tongs)、微粒子、樹枝狀體、類固醇、肽、多肽和糖。通過(guò)將這些材料包括在第二種流體中，可以制備由這些材料改性的雙乳狀液、泡或反向泡。
如果要制備雙乳狀液，除了乳化劑14和上述材料外，還可以將其它種類的物質(zhì)分散或溶解在第二種流體12中。此物質(zhì)的特定的例子包括，例如氧化還原試劑、肽、金屬細(xì)粒子、磁細(xì)粒子、聚合物細(xì)粒子、微粒子、樹枝狀體、碳納米磨石、可油溶的或可水溶的藥品等。這些物質(zhì)可以單獨(dú)地或以兩種或多種的結(jié)合使用并且可以分散或溶解在第二種流體中。
只要可以得到穩(wěn)定的多相粒子20，要包括在其中的乳化劑14可以選自脂質(zhì)(lipid)、邊界脂質(zhì)、神經(jīng)鞘脂質(zhì)、熒光脂質(zhì)、陽(yáng)離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子表面活性劑、合成聚合物、天然聚合物如蛋白質(zhì)。對(duì)于乳化劑14的種類和組合，沒有特殊限制。
當(dāng)脂質(zhì)要使用作乳化劑14時(shí)，下列物質(zhì)可以用作脂質(zhì)。即，它們包括三油酸甘油酯、油酸單甘油酯、蛋黃卵磷脂、磷脂、合成脂質(zhì)、溶血磷脂、糖基二?；视汀⒖s醛磷脂、神經(jīng)鞘磷脂、神經(jīng)節(jié)苷脂、氟脂質(zhì)、神經(jīng)鞘脂質(zhì)、神經(jīng)糖酯(sphingoglycolipid)、類固醇、固醇、膽固醇、羥膽固醇、二氫膽固醇、甘油二硬脂酸酯、甘油一油酸酯、甘油二油酸酯、異山梨糖醇一巴西烯酸酯(monobrassidate)、山梨糖醇三硬脂酸酯、山梨糖醇一油酸酯、山梨糖醇一棕櫚酸酯、山梨糖醇一月桂酸酯、山梨糖醇一巴西烯酸酯、十二烷基磷酸酯、磷酸雙十八烷基酯、生育酚、葉綠素、葉黃素(xanthopyll)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、纖維醇、溴化十六碳烷基三甲銨、二糖基二甘油酯、磷脂酰膽堿、視網(wǎng)膜/羥膽固醇/外源凝集素/視紫質(zhì)、大腦總脂肪、人類紅血球總脂肪等。也可以使用其它種類的脂質(zhì)和合成脂質(zhì)，只要它們?cè)诙嘞嗔Ｗ?0的制備中有用。
當(dāng)表面活性劑要用作乳化劑14時(shí)，下列物質(zhì)可以用作脂質(zhì)。即，它們包括烷基季銨鹽(如CTAB、TOMAC等)、烷基吡啶鹽(如CPC等)、二烷基硫代琥珀酸鹽(如AOT等)、二烷基磷酸鹽、烷基硫酸鹽(如SDS等)、烷基磺酸鹽、聚氧乙烯基表面活性劑(如Tween型、Brij型、Triton型等)、烷基山梨聚糖(Span型等)、卵磷脂基表面活性劑、甜菜堿基表面活性劑、蔗糖脂肪酸酯等。也可以使用非上述的其它種類的表面活性劑。
當(dāng)要使用聚合物乳化劑作為乳化劑14時(shí)，下列物質(zhì)可以用作脂質(zhì)。即，它們包括聚皂、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙二醇等。
當(dāng)要使用蛋白質(zhì)乳化劑作為乳化劑14時(shí)，例如可以使用酪蛋白。
只要可以穩(wěn)定地保持多相粒子，可以適當(dāng)?shù)剡x擇第三種流體13，使得在第二種流體12包含乳化劑14的情況下包括水或油。也可以使用氣體或液晶作為第三種流體13。
通過(guò)結(jié)合多種材料到第三種流體13的每一個(gè)流段中，可以制備其中均封裝外來(lái)物質(zhì)的雙乳狀液、泡或反向泡。即，可以得到雙乳狀液、泡或反向泡，其中它的內(nèi)膜和外膜由外來(lái)物質(zhì)進(jìn)行改性。對(duì)于要結(jié)合到第三種流體13內(nèi)的材料，可以使用芳香的或臭味物質(zhì)、藥、化學(xué)藥品、染料、熒光試劑、糖、氧化還原試劑、肽、多肽、蛋白質(zhì)、核酸、核酸相關(guān)物質(zhì)、金屬細(xì)粒、樹枝狀體、碳納米磨石、細(xì)粒、含可油溶的藥品的膠束、含可水池溶解的藥品或蛋白質(zhì)的反向膠束、細(xì)胞、液晶等。即，可以使用氣體、液體、固體、分子組裝體等。這些材料可以單獨(dú)地或以其組合使用。
對(duì)于第一種流體11，可以使用水或油。進(jìn)一步，也可以使用氣體作為第一種流體11。為了提高多相粒子20的穩(wěn)定性，可以將表面活性劑、聚合物或糖任選地結(jié)合到第一種流體11內(nèi)。
在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案使用通道3的多相粒子20的制備方法中，希望合適地控制第二種流體12和第三種流體13之間的體積比率。通過(guò)這樣做，可以容易地控制多相粒子20的膜厚度和粒子直徑。進(jìn)一步，也希望合適地選擇和控制出口孔31的直徑、構(gòu)造和表面特性以及流體的擠出速率、第一種流體11的流動(dòng)速率和溫度、要包括在第二種流體12中的乳化劑14的種類、和待使用的溶劑種類。當(dāng)恰當(dāng)?shù)乜刂七@些因素時(shí)，有可能快速并自動(dòng)地生產(chǎn)多相粒子20，其粒子直徑、構(gòu)造和膜厚度具有最小限度的非均勻性。
在圖1所示的多相粒子20的制備裝置1中，如果多相粒子20具有正電荷或負(fù)電荷，可以通過(guò)電滲流動(dòng)容易地回收多相粒子20。在此情況下，電極排布在連續(xù)相供應(yīng)部分2或回收部分6。相同的排布可以應(yīng)用于圖3所示的制備裝置。當(dāng)毫微孔過(guò)濾器排布在通道的出口孔時(shí)，可以得到粒子直徑更小的多相粒子。例如，可以通過(guò)由非電解電鍍等對(duì)其進(jìn)行表面處理，使在W/O/W雙乳狀液或多薄片狀泡的制備中或在泡的制備中使用的親水性的毫微孔過(guò)濾器具有疏水表面。
(第一個(gè)應(yīng)用實(shí)施例)參照?qǐng)D6解釋本發(fā)明在制備不同種類多相粒子的方法中的應(yīng)用。圖6表示根據(jù)第一種實(shí)施方案的第一個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，制備多相粒子的制備裝置簡(jiǎn)圖。
在此示意的制備裝置1包括具有多個(gè)相互并列的供應(yīng)部分41-43的第二種流體供應(yīng)部分4。供應(yīng)部分41-43通過(guò)供應(yīng)控制閥44和開/關(guān)閥45與通道3連接。進(jìn)一步，制備裝置1包括具有多個(gè)相互并列的供應(yīng)部分51-53的第三種流體供應(yīng)部分5。供應(yīng)部分51-53通過(guò)供應(yīng)控制閥44和開/關(guān)閥45與通道3連接。鉛筆泵(pencil pump)7排布在連續(xù)相供應(yīng)部分2和供應(yīng)控制閥44之間。
在第二種流體供應(yīng)部分4的每一個(gè)供應(yīng)部分41-43中，填充含不同種類乳化劑14的第二種流體，使得可以通過(guò)開/關(guān)閥45進(jìn)行控制。在第三種流體供應(yīng)部分5的每一個(gè)供應(yīng)部分51-53中，填充不同種類的材料，使得含不同種類材料的第三種流體可以加入到通道3中?？梢酝ㄟ^(guò)使用供應(yīng)控制閥44和開/關(guān)閥45控制第三種流體的供應(yīng)。
除乳化劑14外，第二種流體可以進(jìn)一步包含不同種類的物質(zhì)。該物質(zhì)的特定的例子包括配體、糖脂、蛋白質(zhì)、電子共軛的物質(zhì)、氟脂質(zhì)、環(huán)糊精、富勒烯、分子鉗、卟啉、類固醇、光敏的分子、熒光顏料、糖、冠醚、樹枝狀體、多肽、金屬細(xì)粒、磁細(xì)粒、聚合物細(xì)粒、微粒子、含糖脂、氟脂質(zhì)或蛋白質(zhì)的膠束或反轉(zhuǎn)膠束等。對(duì)于要包括在第二種流體內(nèi)的物質(zhì)，沒有特殊的限制，只要此物質(zhì)能夠穩(wěn)定地存在于第二種流體內(nèi)或乳化劑14的分子間，或在雙乳狀液、泡或反向泡的內(nèi)膜或外膜上。
對(duì)于要結(jié)合到第三種流體內(nèi)的物質(zhì)，可以使用芳香或臭味物質(zhì)、藥、化學(xué)藥品、染料、熒光試劑、氧化還原試劑、氨基酸、肽、多肽、糖、蛋白質(zhì)、核酸、核酸相關(guān)的物質(zhì)、金屬細(xì)粒、磁細(xì)粒、聚合物細(xì)粒、微粒子、樹枝狀體、碳納米磨石、含可油溶藥品的膠束、含可水池溶解的藥品或蛋白質(zhì)的反轉(zhuǎn)膠束、細(xì)胞如乳酸菌和E大腸桿菌、液晶、或含糖脂、氟脂質(zhì)或蛋白質(zhì)的膠束或反轉(zhuǎn)膠束等。
由于與第二種流體的相互作用，要加入到第三種流體的物質(zhì)能夠存在于第二種流體內(nèi)或乳化劑14的分子間，或粘附在雙乳狀液、泡或反向泡的內(nèi)膜或外膜上。當(dāng)在要加入到第二種流體的物質(zhì)的情況下，要加入到第三種流體的物質(zhì)能夠作為可以改性雙乳狀液、泡或反向泡的膜的改性介質(zhì)。另一方面，要加入到第三種流體的物質(zhì)可以封裝在多相粒子中。
在圖6所示的制備裝置1中，含不同的乳化劑14的第二種流體12和含不同物質(zhì)的第三種流體13將被交替加入到通道3中。結(jié)果，能夠制備均封裝不同物質(zhì)的多種多相粒子20。而且，通過(guò)使用圖6所示的制備裝置，可以制備其中內(nèi)膜和外膜相互不對(duì)稱的雙乳狀液或泡、包含多種生物活性物質(zhì)的雙乳狀液、多薄片狀泡或泡、其中它的膜由蛋白質(zhì)改性的雙乳狀液、多薄片狀反向泡或反向泡。
(第二個(gè)應(yīng)用實(shí)施例)圖7表示根據(jù)第一種實(shí)施方案的第二個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，多相粒子的制備裝置的主要部分的簡(jiǎn)圖。即，圖7表示圖1所示的制備裝置1的出口孔31的鄰近區(qū)域。如圖7所示，第一個(gè)支通道32和第二個(gè)支通道33從通道3的出口孔4A和5A延伸到出口孔31。設(shè)計(jì)第一個(gè)支通道32，以再分化被引入到通道3中的含乳化劑14的第二種流體12和第三種流體13。設(shè)計(jì)第二個(gè)支通道33，以進(jìn)一步再分化已經(jīng)在第一個(gè)支通道32細(xì)分化了的第二種流體12和第三種流體13。
圖7中示意了通道3、第一個(gè)支通道32和第二個(gè)支通道33的截面結(jié)構(gòu)以及出口孔31的構(gòu)造。將第三種流體13引入到已經(jīng)在第二個(gè)支通道33處再分化的第二種流體12中。隨著以此方式引入第三種流體13，第二種流體12被推入第一種流體11中。結(jié)果，可以形成第三種流體被封裝在第二種流體內(nèi)的多相粒子20。
通過(guò)使用裝備有包括第一個(gè)支通道32和第二個(gè)支通道33的通道3的制備裝置，可以同時(shí)生產(chǎn)相應(yīng)于第二個(gè)支通道33的最終數(shù)目的多種多相粒子20。
順便地說(shuō)，關(guān)于支通道的數(shù)目沒有特殊的限制，因此在通道3可以排布一個(gè)或者不少于三個(gè)支通道。
(第三個(gè)應(yīng)用實(shí)施例)圖8表示根據(jù)第一種實(shí)施方案的第三個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，多相粒子的制備裝置的主要部分的簡(jiǎn)圖。在圖8所示的裝置中，通道3的外表面具有與出口孔31相同的表面特性。作為選擇，通道3的外表面對(duì)多相粒子具有親合力。通過(guò)控制生產(chǎn)條件如連續(xù)相供應(yīng)部分2處的第一種流體11的狀態(tài)，多相粒子20可以粘附到通道3的外表面上并規(guī)整地沿通道3的外表面排布。這些多相粒子20可以制備成如圖2所示的單內(nèi)部水相型多相粒子20A或制備成多內(nèi)部水相型多相粒子20B。
當(dāng)連續(xù)相生成部分的側(cè)壁具有與通道3相同的表面特性時(shí)，多相粒子同樣可以規(guī)整地排布在連續(xù)相生成部分的側(cè)壁上。在連續(xù)相生成部分的側(cè)壁對(duì)多相粒子具有親合力的情況下，同樣如此。
當(dāng)在多相粒子制備過(guò)程中，通道3與可移動(dòng)裝置(例如，XYZ階段)相連時(shí)，通道3可以三維地進(jìn)行移動(dòng)。因此，可以在預(yù)定的位置處生產(chǎn)多相粒子。
如上解釋，在根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案，制備多相粒子20的方法中，可以實(shí)現(xiàn)單步乳化法。因此，可以快速并自動(dòng)地制備粒子直徑、膜厚度和密封含量具有最小限度非均勻性的多相粒子20，更特定地，多內(nèi)部水相型乳狀液、多內(nèi)部油相型乳狀液、多內(nèi)部氣相型乳狀液、單內(nèi)部水相型乳狀液、單內(nèi)部氣相型乳狀液、單內(nèi)部油相型乳狀液、泡、脂質(zhì)體或反向泡。
進(jìn)一步，根據(jù)第一種實(shí)施方案的制備方法，可以在適當(dāng)?shù)臈l件下制備多相粒子20。也可以得到高活性的生物活性物質(zhì)有效地密封在其中的多相粒子20。
進(jìn)一步，根據(jù)第一種實(shí)施方案的制備方法，可以制備其內(nèi)膜與其外膜不同的多相粒子20。此外，根據(jù)第一種實(shí)施方案的制備方法，可以制備包括不同種相的多相粒子20。
在第一種實(shí)施方案的制備方法中，可以制備其中封裝超過(guò)一種物質(zhì)的多相粒子20。根據(jù)第一種實(shí)施方案的制備裝置1，可以容易地執(zhí)行上述制備方法。
拉下來(lái)將解釋根據(jù)本發(fā)明的第一種實(shí)施方案的特定實(shí)施例。
(比較例1)制備未經(jīng)表面處理的軟質(zhì)玻璃毛細(xì)管(內(nèi)徑＝200μm、外徑＝300μm、長(zhǎng)度＝40mm)。然后通過(guò)使用Teflon(注冊(cè)商標(biāo))熱管將此毛細(xì)管與氣相色譜(10μL，HAMILTON有限公司，84853型)的微型注射器的針連接，由此形成通道3。然后，將微型注射器固定到循環(huán)(repeating)分配器上。
使用油酸單甘油酯作為乳化劑14，和癸烷用作油酸單甘油酯的溶劑。通過(guò)將油酸單甘油酯以5wt％的濃度溶解在癸烷中，制備含乳化劑14的第二種流體12。對(duì)于第三種流體13，使用可水溶的蘭色墨水的水溶液。進(jìn)一步，使用純水作為第一種流體11。
然后，通過(guò)抽吸法制備W1/Os/W2乳狀液。更特定地，將與微型注射器連接的玻璃毛細(xì)管的終端部分(出口孔31)交替地浸入含乳化劑14的第二種流體12和第三種流體13中，由此分別抽吸約35nL-100nL的這些液體。然后，將玻璃毛細(xì)管的終端部分(出口孔31)引入到裝填純水作為第一種流體11的管內(nèi)，然后，通過(guò)使用循環(huán)分配器，將第二種流體12和第三種流體13交替地推出微型注射器。通過(guò)使用光學(xué)顯微鏡(Keyence VH-5910)，觀察包埋蘭色墨水的W1/Os/W2乳狀液的形成特性。通過(guò)使用玻璃毛細(xì)管，交替地推出用作含乳化劑14的第二種流體12的油酸單甘油酯/癸烷(5wt％)(Os)脂質(zhì)溶液和用作第三種流體13的蘭色墨水溶液。結(jié)果，主要得到了Os/W2乳狀液。
(實(shí)施例1)將聚丙烯微管(內(nèi)徑＝200μm、外徑＝300μm)與氣相色譜(10μL，HAMILTON有限公司，84853型)的微型注射器的針連接起來(lái)，由此形成通道3。在下面的描述中，此通道3將被稱作微管。
然后，以與比較例1的情況中相同的方式，使用含乳化劑14的第二種流體12(Os)、第三種流體13(W1)和第一種流體11(W2)，由如上所述相同的抽吸法，制備包埋蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液。
圖9A表示說(shuō)明根據(jù)實(shí)施例1由抽吸法制備包埋墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液的簡(jiǎn)圖。圖9B表示將用作第三種流體13的蘭色墨水的水溶液引入到用作含乳化劑14的第二種流體12的油酸單甘油酯/癸烷(5wt％)(Os)(脂質(zhì)溶液相)中的情況。
圍繞微管(通道3)出現(xiàn)白色物說(shuō)明由于光對(duì)油酸單甘油酯/癸烷(5wt％)(Os)(脂質(zhì)溶液相)的折射產(chǎn)生的現(xiàn)象。如圖9B所示，呈現(xiàn)疏水性的微管能夠捕集呈現(xiàn)疏水性的第二種流體12(Os)。進(jìn)一步，微管能夠捕集在第二種流體12擠出后將第三種流體13引入到中間體10時(shí)，發(fā)生膨脹的中間體10。
由于第三種流體13被持續(xù)引入到此中間體10中和此中間體10持續(xù)地發(fā)生膨脹，中間體10生長(zhǎng)成半球體，繼而微球體。當(dāng)此微球體膨脹到足夠大到釋放的尺寸時(shí)，此微球體可以從管的末端(出口孔31)離開并進(jìn)入第一種流體11。以此方式，證實(shí)可以制備包埋墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液作為多相粒子20。
根據(jù)實(shí)施例1制備的多相粒子20的照片示于圖9C。該多相粒子是以高濃度包埋可水溶的蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液。觀察到當(dāng)使用針刺穿此多相粒子時(shí)，包埋墨水的乳狀液即刻塌陷并且同時(shí)蘭色墨水同時(shí)從包埋墨水的乳狀液中泄出。
為了比較的目的，圖9D中示意了說(shuō)明當(dāng)蘭色墨水溶液注入水溶液時(shí)的情況的照片。如圖9D所示，由于蘭色墨水是可水溶的，此蘭色墨水很難在水溶液中保持固定的構(gòu)型。因此，此蘭色墨水在水溶液中快速分散。鑒于這些因素，以高濃度封裝蘭色墨水的乳狀液顯然是單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液。
另一方面，當(dāng)?shù)谝环N流體11處于圖9A的固定相狀態(tài)時(shí)，即使將以高濃度封裝蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液制備成多相粒子，也很難使多相粒子20從微管(通道3)中分離出來(lái)。因此，多相粒子20沿微管的外側(cè)壁移動(dòng)。作為選擇，如圖9E所示，多相粒子20粘附在微管上。根據(jù)此方法，可以沿微管排布多相粒子20。
如上所述，根據(jù)實(shí)施例1，可以制備包埋蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液。
(實(shí)施例2)在與實(shí)施例1相同的條件下制備單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液，除了使用淡蘭色墨水作為第三種流體13。此乳狀液含淡蘭色墨水和在粒子直徑的分散方面是最小的。圖10A和10B說(shuō)明制備乳狀液的工藝。將含乳化劑14的第二種流體12引入管中，然后將第三種流體13引入管中，由此首先使第二種流體12膨脹為半球體。然后，觀察到半球體在逐漸橫向移動(dòng)時(shí)發(fā)生變形。這樣形成的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液示意于圖10B。
進(jìn)一步，當(dāng)?shù)谝环N流體11處于固定相的狀態(tài)下時(shí)，可以使相似構(gòu)造的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液沿微管(通道3)排布，如圖10C所示。
(實(shí)施例3)在與實(shí)施例1相同的條件下制備單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液，除了使用空氣作為第三種流體13。圖11A到11D分別說(shuō)明連續(xù)制備此單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液的工藝，即它的一、四、六和七條。
(實(shí)施例4)在與實(shí)施例1相同的條件下制備乳狀液，除了配制含乳化劑14的第二種流體12使得山梨糖醇單油酸酯用作乳化劑14，正十六烷用作山梨糖醇單油酸酯的溶劑。通過(guò)將山梨糖醇單油酸酯以0.088M或0.1的濃度溶解在正十六烷中，制備含乳化劑14的第二種流體12。
圖12A和12B說(shuō)明包埋蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液，其中溶液中乳化劑14的濃度設(shè)定為0.088M。在此情況下，單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液自由離開并可以粘附到微管(通道3)的外側(cè)壁上。
圖13A表示將蘭色墨水引入到含乳化劑14(0.1M)的第二種流體12中的工藝。當(dāng)在使用油酸單甘油酯作為乳化劑14的情況中，可以通過(guò)引入用作第三種流體13的蘭色墨水到第二種流體12中，制備包埋蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液。
圖13B和13C說(shuō)明包埋蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液粘附在微管的外側(cè)壁上的狀態(tài)和乳狀液塌陷后蘭色墨水泄出的狀態(tài)。與封裝蘭色墨水的乳狀液即刻塌陷同時(shí)發(fā)生的是，蘭色墨水被釋放出來(lái)。因此，在此實(shí)施例的制備條件下制備的乳狀液顯然是單內(nèi)部水相型乳狀液。
(比較例2)在與實(shí)施例4相同的條件下制備乳狀液，除了用作第三種流體3的蘭色墨水的水溶液的體積增加到約為實(shí)施例4的十倍。如圖14A和14B所示，可以制備多內(nèi)部水相型乳狀液。但是，很難使內(nèi)部水相的尺寸分散最小化。
(實(shí)施例5)在與實(shí)施例4相同的條件下制備單內(nèi)部水相型乳狀液，除了改變生產(chǎn)速度(擠出速度)。根據(jù)圖2所示的原理，制備單內(nèi)部水相型乳狀液。結(jié)果，可以得到多內(nèi)部水相型乳狀液(20B)，其中，內(nèi)部水相的粒子直徑分散性最小，如圖15所示。在此實(shí)施例中，第一種流體11由固定體系形成和微管的外側(cè)壁是疏水的。因此，這樣制備的多內(nèi)部水相型乳狀液保留在微管的末端。
(實(shí)施例6)在與實(shí)施例4相同的條件下制備乳狀液，除了改變微管的內(nèi)徑和外徑(內(nèi)徑＝100μm，外徑＝150μm)和改變含乳化劑14的第二種流體12的量和第三種流體13(蘭色墨水的水溶液)的量。
由此得到的封裝蘭色墨水的水溶液的單內(nèi)部水相型乳狀液示意于圖16A。圖16B和16C說(shuō)明其中內(nèi)部水相的粒子直徑分散性最小的多內(nèi)部水相型乳狀液。與實(shí)施例4中制備的乳狀液的粒子直徑相比，實(shí)施例6中制備的單內(nèi)部水相型乳狀液的粒子直徑更小。進(jìn)一步，與實(shí)施例5中制備的乳狀液的粒子直徑相比，實(shí)施例6中制備的多內(nèi)部水相型乳狀液的內(nèi)部水相的粒子直徑更小。通過(guò)控制微管的內(nèi)徑和第二種流體12的量以及第三種流體13的量，不僅可以控制多相粒子的粒子直徑，而且可以控制它的內(nèi)部水相的粒子直徑。
(實(shí)施例7)在與實(shí)施例4相同的條件下制備乳狀液，除了使用空氣和淡蘭色墨水的水溶液作為第三種流體13和0.1M NaCl溶液用作第一種流體11。進(jìn)一步，在與實(shí)施例4相同的條件下制備乳狀液，除了分別使用空氣和淡蘭色墨水的水溶液作為第三種流體13和將這些第三種流體13交替地引入其中第二種流體12置于其間的微管中。
圖17A和17B分別說(shuō)明包埋蘭色墨水并粘附到微管的單內(nèi)部水相型乳狀液，和單內(nèi)部氣相型乳狀液。
圖17C說(shuō)明將空氣和淡蘭色墨水分別作為第三種流體13的流段引入微管的乳狀液。如圖17C所示，可以制備內(nèi)部氣相和內(nèi)部水相共存的乳狀液。
(實(shí)施例8)在與實(shí)施例4相同的條件下制備乳狀液，除了使用其末端部分(通道3的出口孔31)切削成20度角的微管作為微管，和除了使用含高濃度的蘭色墨水的溶液和空氣作為第三種流體13，和除了使用0.1MNaCl作為第一種流體11。
圖18A和18B分別說(shuō)明包埋蘭色墨水的單內(nèi)部水相型乳狀液和單內(nèi)部氣相型乳狀液。
(第二種實(shí)施方案)在根據(jù)第一種實(shí)施方案的多相粒子20的制備裝置1中，可以改進(jìn)通道3的構(gòu)造。本發(fā)明的第二種實(shí)施方案說(shuō)明了此改進(jìn)。在此實(shí)施方案的解釋中，用相同的附圖標(biāo)記指示與在上述第一種實(shí)施方案中使用的那些功能相同的構(gòu)成元件，由此省略其重復(fù)解釋。
在本發(fā)明的此第二種實(shí)施方案中，解釋了多種狀態(tài)如單內(nèi)部水相型W/O/W乳狀液、多內(nèi)部水相型W/O/W乳狀液、泡、單內(nèi)部油相型O/W/O乳狀液、多內(nèi)部油相型O/W/O乳狀液、反向泡、單內(nèi)部氣相型V/W/O乳狀液、多內(nèi)部氣相型乳狀液等的多相粒子20的制備方法和制備裝置。
根據(jù)第二種實(shí)施方案的多相粒子20的制備裝置1的構(gòu)造基本上與根據(jù)第一種實(shí)施方案的多相粒子20的制備裝置1相同。如圖19A所示，通道3的構(gòu)造與圖3的構(gòu)造不同。通道3由外圓周通路(外通路)301和置于外圓周通路301內(nèi)部的內(nèi)圓形通路(內(nèi)通路)302組成的雙重通道結(jié)構(gòu)形成。外圓周通路(外通路)301引導(dǎo)含乳化劑14的第二種流體12從通道3的入口孔4A到出口孔31。另一方面，內(nèi)圓形通路(內(nèi)通路)302引導(dǎo)第三種流體13從通道3的入口孔5A到出口孔31。
出口孔31是整個(gè)通道3的出口孔。在出口孔31的圓周部分，安置外圓周通路(外通路)301的出口孔311，以排放出第二種流體12。在出口孔31的中心部分，安置內(nèi)圓形通路302的出口孔312，以排放出第三種流體13。
如圖19B所示，通道3由外圓周通路(外通路)301和內(nèi)圓形通路(內(nèi)通路)302組成的雙重通道結(jié)構(gòu)形成。外圓周通路(外通路)301引導(dǎo)第三種流體13從通道3的入口孔5A到出口孔31。另一方面，內(nèi)圓形通路(內(nèi)通路)302引導(dǎo)含乳化劑14的第二種流體12從通道3的入口孔4A到出口孔31。
出口孔31是整個(gè)通道3的出口孔。在出口孔31的圓周部分，安置外圓周通路301的出口孔311，以排放出第三種流體13。在出口孔31的中心部分，安置內(nèi)圓形通路302的出口孔312，以排放出第二種流體12。
在圖19A所示的制備裝置1(通道3)中，含乳化劑14的第二種流體12從如圖3所示的第二種流體供應(yīng)部分4加入到通道3的外圓周通路(外通路)301，和第三種流體13從第三種流體供應(yīng)部分5加入到內(nèi)圓形通路302。在通道3的出口孔31處，來(lái)自內(nèi)圓形通路302的出口孔312的第三種流體13和來(lái)自外圓周通路301的出口孔311的第二種流體12交替地以恒定的時(shí)間間隔排放出。在出口孔31處，將第二種流體12推入第一種流體11中，同時(shí)引入第三種流體13到第二種流體12中。以此方式，可以形成多相粒子20的中間體10。
進(jìn)一步，由此中間體10，可以形成在第二種流體12中包埋第三種流體13的多相粒子20。通過(guò)交替地將第二種流體12和第三種流體13以恒定的時(shí)間間隔從出口孔31擠入第一種流體11中，可以得到粒子直徑、膜厚度和密封含量方面非均勻性最小的多相粒子20。
進(jìn)一步，在圖19B所示的制備裝置1(通道3)中，將含乳化劑14的第二種流體12從圖3所示的第二種流體供應(yīng)部分4加入到通道3的內(nèi)圓形通路302，和將第三種流體13從第三種流體供應(yīng)部分5加入到外圓周通路301。在通道3的出口孔31處，將來(lái)自內(nèi)圓形通路302的出口孔312的第二種流體12和來(lái)自外圓周通路301的出口孔311的第三種流體13交替地以恒定的時(shí)間間隔排放出。結(jié)果，在出口孔31處，第三種流體13被引入第二種流體12中。同時(shí)，第二種流體12被推入第一種流體11內(nèi)。
以此方式，可以形成多相粒子20的中間體10。進(jìn)一步，由此中間體10，可以形成第三種流體13包埋在第二種流體12內(nèi)的多相粒子20。通過(guò)交替地將含乳化劑14的第二種流體12和第三種流體13以恒定的時(shí)間間隔從出口孔31擠入第一種流體11內(nèi)，可以得到在粒子直徑、膜厚度和密封含量方面非均勻性最小的多相粒子20。
根據(jù)與參考圖8的上述第一種實(shí)施方案的解釋相同的原理，甚至在根據(jù)第二種實(shí)施方案的通道3中，多相粒子20可以單向地粘附在外圓周通路301的外表面上。在此情況下，應(yīng)合適地控制外圓周通路301的外表面的潤(rùn)濕性和制備條件如第一種流體11的流動(dòng)速率。進(jìn)一步，多相粒子20可以被無(wú)規(guī)排布。
正如已經(jīng)參照第一種實(shí)施方案解釋的，由此形成的多相粒子20最終可以形成單內(nèi)部水相型多相粒子20A或形成多相型多相粒子20B。
附帶地說(shuō)，可以測(cè)定對(duì)于包括在第二種流體12中的乳化劑14的潤(rùn)濕性，尤其是外圓周通路301的外表面的潤(rùn)濕性。進(jìn)一步，可以通過(guò)合適地選擇外圓周通路301(通道3)的材料或通過(guò)外圓周通路301的表面的粗糙化工作確定潤(rùn)濕性。
(第一個(gè)應(yīng)用實(shí)施例)通道3的出口孔31的結(jié)構(gòu)的應(yīng)用實(shí)施例示于圖19C到19E。圖19C所示的通道3是這樣構(gòu)建的，使得內(nèi)圓形通路302的出口孔312比外圓周通路(外通路)301的出口孔311更突出朝向第一種流體11。
圖19D所示的通道3是這樣構(gòu)建的，使得圖19C所示的內(nèi)圓形通路302的出口孔312帶有圖7所示的支通道313和使得出口孔312在外觀上形成串式結(jié)構(gòu)。
圖19E所示的通道3是這樣構(gòu)建的，使得內(nèi)圓形通路302的出口孔312的位置與外圓周通路301的出口孔311的位置一樣，并帶有圖19D所示的支通道313。外圓周通路301的出口孔311裝備有毫微孔過(guò)濾器303。當(dāng)外圓周通路301由材料如鋁、鈦、硅等組成時(shí)，可以通過(guò)使用例如電化學(xué)蝕刻(ECE)技術(shù)，即陰離子氧化，或蝕刻技術(shù)在出口孔311的附近，輕易地制備此毫微孔過(guò)濾器。通過(guò)控制ECE蝕刻條件，可以制備孔尺寸范圍為5nm-500nm的毫微孔過(guò)濾器。
(第二個(gè)應(yīng)用實(shí)施例)根據(jù)示于圖19A的第一個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，通道3的出口孔31的結(jié)構(gòu)的應(yīng)用實(shí)施例示于圖20A-20F。出口孔31的構(gòu)型基本上是這樣構(gòu)建的，使得內(nèi)圓形通路302的出口孔312安置在通道3的出口孔31的中心部分。在出口孔31的外圍部分，安置外圓周通路301的出口孔311，以圍繞內(nèi)圓形通路302的出口孔312。要求構(gòu)建通道3，使得第二種流體12可以有效地加入到用于加入含乳化劑14的第二種流體12的外圓周通路301的出口孔311。第三種流體13可以有效地加入到用于加入第三種流體13的內(nèi)圓形通路302的出口孔312中。對(duì)于通道3的出口孔31的構(gòu)型沒有特殊的限制。
示于圖20A的通道3是這樣構(gòu)建的，使得它包括內(nèi)圓形通路302的環(huán)形出口孔312和安置為與出口孔312同心的外圓周通路301的環(huán)形出口孔311。在圖20A-20F的任一個(gè)中，使用親水性的材料制備內(nèi)圓形通路302的出口孔312。另一方面，使用圖20A-20F任一個(gè)中的疏水性材料制備外圓周通路301的出口孔311，由此使含乳化劑14的第二種流體12從此排放出。第二種流體12進(jìn)一步展開形成粘附到出口孔31上的膜。
構(gòu)建圖20B所示的通道3，使得它包括三個(gè)內(nèi)圓形通路302的三個(gè)環(huán)形出口孔312和被安置成圍繞所有這些出口孔312的外圓周通路301的環(huán)形出口孔311。
構(gòu)建圖20C所示的通道3，使得它包括七個(gè)內(nèi)圓形通路302的七個(gè)環(huán)形出口孔312和被安置成圍繞所有這些出口孔312的外圓周通路301的環(huán)形出口孔311。
構(gòu)建圖20D所示的通道3，使得它包括排布在單內(nèi)部圓形通道302內(nèi)的許多環(huán)形出口孔312和被排布成圍繞所有這些出口孔312的外圓周通路301的環(huán)形出口孔311。
構(gòu)建圖20E所示的通道3，使得它包括內(nèi)圓形通路302的三角形出口孔312和被排布成圍繞所有這些出口孔312的外圓周通路301的環(huán)形出口孔311。
構(gòu)建圖20F所示的通道3，使得它包括內(nèi)圓形通路302的環(huán)形出口孔312和被排布成圍繞出口孔312的外圓周通路301的矩形出口孔311。
圖20B-20D所示的每一個(gè)內(nèi)圓形通路的入口孔可以相互獨(dú)立地構(gòu)建。作為選擇，這些入口孔可以相互形成整體。當(dāng)這些入口孔各自構(gòu)建時(shí)，可以制備內(nèi)部氣相型、液相型和油相型雙乳狀液的不同種類的多相粒子20。
附帶地說(shuō)，對(duì)于第一種流體11、乳化劑14、第二種流體12和第三種流體13，可以使用如參照上述第一種實(shí)施方案所述的同種物質(zhì)。取決于需要得到的多相粒子20的種類，包括第一種流體11的這些流體可以任選地相互結(jié)合。
(第三個(gè)應(yīng)用實(shí)施例)根據(jù)圖19B所示的第一個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，通道3的出口孔31的結(jié)構(gòu)的應(yīng)用實(shí)施例示于圖21A-21D。以與圖20A所示的通道3的出口孔31相同的構(gòu)型構(gòu)建圖21A所示的通道3，除了內(nèi)圓形通路302的出口孔312和外圓周通路301的出口孔311都由疏水性的材料制成。設(shè)計(jì)圖21A-21D所示的內(nèi)圓形通路302，使得含乳化劑14的第二種流體12加入到此。
以與圖20E所示的通道3的出口孔31的構(gòu)型相同的方式，構(gòu)建圖21B所示的通道3，除了內(nèi)圓形通路302的出口孔312和外圓周通路301的出口孔311都由疏水性的材料制成。
以與圖20F所示的通道3的出口孔31的構(gòu)型相同的方式，構(gòu)建圖21C所示的通道3，除了內(nèi)圓形通路302的出口孔312和外圓周通路301的出口孔311都由疏水性的材料制成。
構(gòu)建圖21D所示的通道3，使得通道3的出口孔31構(gòu)建或與圖20D所示的通道3的出口孔31的構(gòu)型相反。即，內(nèi)圓形通路302的單環(huán)形出口孔312被外圓周通路301的三個(gè)環(huán)形出口孔311包圍。至少出口孔311位于的外圓周通路301的區(qū)域的外表面做成疏水性的和外圓周通路315的其它部分的外表面做成親水性的。包圍內(nèi)圓形通路302和外圓周通路301的其它部分314的外表面做成疏水性的。內(nèi)圓形通路302的出口孔312由疏水性的材料形成。
(第四個(gè)應(yīng)用實(shí)施例)在根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案的上述第二個(gè)和第三個(gè)應(yīng)用實(shí)施例，帶雙通道結(jié)構(gòu)的通道3中，內(nèi)圓形通路302和外圓周通路301的表面特性可以合適地與第一種流體11、第二種流體12和第三種流體13的特征結(jié)合起來(lái)，由此可以制備多種多相粒子20。
如圖22A所示，可以使用裝備有疏水性外圓周通路301的通道3。作為選擇，也可以使用內(nèi)圓形通路302和出口孔312的外壁，或外圓周通路301和出口孔311的內(nèi)壁被部分親脂化的通道3。在此通道3的使用中，將氣體(V)或親水性液體(W1)作為第三種流體13加入到內(nèi)圓形通路302中和將含至少一種乳化劑14的親脂性的第二種流體12(Os)加入到外圓周通路301中。然后，將第二種流體12和第三種流體13以預(yù)定的時(shí)間間隔從出口孔31交替地引入到親水性的第一種流體(W2)中。
結(jié)果，可以制備單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液、多內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液、單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液、多內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液和泡的多相粒子20。
進(jìn)一步，如圖22B所示，可以使用裝備有疏水性的內(nèi)圓形通路302的通道3。作為選擇，也可以使用內(nèi)圓形通路302和出口孔312的外壁，和外圓周通路301和出口孔311的內(nèi)壁被部分親脂化的通道3。在此通道3的使用中，將氣體(V)或親水性液體(W1)作為第三種流體13加入到外圓周通路301中和將含至少一種乳化劑14的親脂性的第二種流體(Os)加入到內(nèi)圓周通道302中。
然后，將第二種流體12和第三種流體13以預(yù)定的時(shí)間間隔從出口孔31交替地引入到親水性的第一種流體(W2)中。結(jié)果，通過(guò)單步乳化法，可以制備單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液、多內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液、單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液、多內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液、和泡的多相粒子20，其中第三種流體包埋在第二種流體內(nèi)。
如圖23A所示，可以使用裝備有親水性的外圓周通路301的通道3。作為選擇，也可以使用內(nèi)圓形通路302和出口孔312的外壁，和外圓周通路301和出口孔311的內(nèi)壁被部分親水化的通道3。在此通道3的使用中，將氣體(V)或親脂性液體(O1)作為第三種流體13加入到內(nèi)圓形通路302中和將含至少一種乳化劑14的親水性的第二種流體12(Ws)加入到外圓周通路301中。
然后，將第二種流體12和第三種流體13以預(yù)定的時(shí)間間隔從出口孔31交替地引入到親脂性的第一種流體(O2)中。結(jié)果，通過(guò)單步乳化法，可以制備單內(nèi)部氣相型V/Ws/O2乳狀液、多內(nèi)部氣相型V/Ws/O2乳狀液、單內(nèi)部油相型O1/Ws/O2乳狀液、多內(nèi)部油相型O1/Ws/O2乳狀液、和反向泡的多相粒子20。
如圖23B所示，可以使用裝備有親水性的內(nèi)圓周通道302的通道3。作為選擇，也可以使用內(nèi)圓形通路302和出口孔312的內(nèi)壁，和外圓周通路301和出口孔311的內(nèi)壁被部分親水化的通道3。在此通道3的使用中，將氣體(V)或親脂性液體(O1)作為第三種流體13加入到外圓周通路301中和將含至少一種乳化劑14的親水性的第二種流體(Ws)加入到內(nèi)圓形通路302中。
然后，將第二種流體12和第三種流體13以預(yù)定的時(shí)間間隔從出口孔31交替地引入到親脂性的第一種流體(O2)中。結(jié)果，通過(guò)單步乳化法，可以制備單內(nèi)部氣相型V/Ws/O2乳狀液、多內(nèi)部氣相型V/Ws/O2乳狀液、單內(nèi)部油相型O1/Ws/O2乳狀液、多內(nèi)部油相型O1/Ws/O2乳狀液、和反向泡的多相粒子20。
在根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案，制備多相粒子20的方法中，可以實(shí)現(xiàn)單步乳化法。因此，可以自動(dòng)地制備對(duì)于粒子直徑、膜厚度和密封含量非均勻性最小的多相粒子20，更特定地，單內(nèi)部水相型乳狀液、單內(nèi)部油相型乳狀液、單內(nèi)部氣相型乳狀液、泡、脂質(zhì)體、反向泡、多內(nèi)部水相型乳狀液、多內(nèi)部油相型乳狀液、多內(nèi)部氣相型乳狀液。
進(jìn)一步，根據(jù)第二種實(shí)施方案的制備方法，可以在適當(dāng)?shù)臈l件下制備多相粒子20。也可以得到其中有效密封高活性生物活性物質(zhì)的多相粒子20。
進(jìn)一步，根據(jù)第二種實(shí)施方案的制備方法，可以制備其內(nèi)膜與其外膜不同的多相粒子20。
此外，根據(jù)第二種實(shí)施方案的制備裝置1，可以容易地執(zhí)行上述制備方法。
接下來(lái)，解釋根據(jù)本發(fā)明的第二種實(shí)施方案的特定的實(shí)施例。
(實(shí)施例1)通過(guò)使用與圖22A所示的通道3相同的結(jié)構(gòu)，封裝蘭色墨水的W1/Os/W乳狀液。更特定地，切削成20度角的不銹鋼管(內(nèi)徑＝130μm、外徑＝470μm)用作內(nèi)圓形通路302。對(duì)于外圓周通路301，使用聚丙烯微管。這樣，使用包括這些內(nèi)圓形通路302和外圓周通路301的雙重通道結(jié)構(gòu)的通道3。
山梨糖醇單油酸酯用作乳化劑14，和正十六烷用作山梨糖醇單油酸酯的溶劑。通過(guò)將山梨糖醇單油酸酯以0.1M的濃度溶解在正十六烷中，制備含乳化劑1 4的第二種流體12。對(duì)于第三種流體13，使用低濃度的可水溶的蘭色墨水的水溶液。進(jìn)一步，純水用作第一種流體(連續(xù)相)11。
將Teflon(注冊(cè)商標(biāo))熱管與氣相色譜(10μL，HAMILTON有限公司，84853型)的微型注射器的針連接。然后，將微型注射器固定到循環(huán)分配器上。進(jìn)一步，將外圓周通路301也與氣相色譜(10μL，HAMILTON有限公司，84853型)的微型注射器的針連接。
在封裝蘭色墨水的W1/Os/W2乳狀液的制備中，首先將含乳化劑14的第二種流體12推出外圓周通路301，使此溶液能夠粘附到入口孔311上。然后，將用作第三種流體13的低濃度的蘭色墨水的水溶液推出內(nèi)圓形通路302，由此將第三種流體13引入到第二種流體12中。隨著第三種流體被持續(xù)引入到第二種流體12中，第二種流體12可以作為第三種流體13和第一種流體11之間的邊界膜，由此形成如圖24A所示的中間體10。當(dāng)?shù)谌N流體13被進(jìn)一步連續(xù)引入到第二種流體12中時(shí)，中間體10膨脹，形成微球體。當(dāng)此微球體進(jìn)一步膨脹，大到足以達(dá)到釋放階段時(shí)，該微球體從出口孔31分離出。結(jié)果，如圖24B所示，微球體粘附在外圓周通路301的外表面上，由此形成封裝淡蘭色墨水的W1/Os/W2乳狀液。
為了比較的目的，將用作第三種流體13的淡蘭色墨水從內(nèi)圓形通路302中連續(xù)放出，而沒有從外圓周通路301連續(xù)地供應(yīng)第二種流體12到出口孔311的附近。在此情況下，很難觀察到封裝蘭色墨水的乳狀液的形成，代之觀察到如圖24B和24C所示的蘭色墨水的流出。
(實(shí)施例2)在與第二種實(shí)施方案的實(shí)施例1相同的條件下進(jìn)行乳狀液的制備，除了使用深蘭色墨水作為第三種流體13和如圖25A和25B所示，內(nèi)圓形通路302的出口孔312比外圓周通路301的出口孔311延伸的更長(zhǎng)。
結(jié)果，如在實(shí)施例1的情況，形成中間體10。當(dāng)?shù)谌N流體13被進(jìn)一步連續(xù)引入到第二種流體12中時(shí)，中間體10膨脹形成微球體。當(dāng)此微球體進(jìn)一步膨脹，大到足以達(dá)到釋放階段時(shí)，該微球體從出口孔31分離出。結(jié)果，可以形成封裝深蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液，其粘附在外圓周通路301的外表面上。圖25B示意了由此制備方法連續(xù)形成的幾個(gè)封裝深蘭色墨水的單內(nèi)部水相型W1/Os/W2乳狀液。
(實(shí)施例3)通過(guò)使用具有與圖22A所示的通道3相同結(jié)構(gòu)的通道3，進(jìn)行作為多相粒子20的封裝蘭色墨水的V/Os/W2乳狀液的制備。更特定地，切削成90度角的不銹鋼管(內(nèi)徑＝130μm、外徑＝470μm)制備成內(nèi)圓形通路302。對(duì)于外圓周通路301，使用硅樹脂管。這樣，使用由這些內(nèi)圓形通路302和外圓周通路301組成的雙重通道結(jié)構(gòu)的通道。
對(duì)于含乳化劑的第二種流體12，使用含5wt％的油酸單甘油酯的癸烷溶液。對(duì)于第三種流體13，使用空氣。其它條件與圖22A所示的實(shí)施例1的那些相同。在這些條件下，可以制備粒子尺寸均勻性優(yōu)秀的單內(nèi)部氣相型V/Os/W2乳狀液的多相粒子20。
附帶地說(shuō)，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不限于上述實(shí)施方案和這些實(shí)施方案可以在不脫離附屬的權(quán)利要求和它們的等效物所規(guī)定的通用的發(fā)明構(gòu)思的精神或范圍的條件下，進(jìn)行多種改進(jìn)。
本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員可以很容易地想到其它優(yōu)點(diǎn)和改進(jìn)。因此，本發(fā)明在其較寬的方面，不限于本文中示意和描述的特定的細(xì)節(jié)和代表性的實(shí)施方案。因此，在不脫離附屬的權(quán)利要求和它們的等效物所規(guī)定的通用的發(fā)明構(gòu)思的精神或范圍的條件下，可以進(jìn)行多種改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.制備多相粒子的方法，包括制備其出口孔適應(yīng)第一種流體的通道；將第二種流體加入到此通道中，與第一種流體相比，第二種流體對(duì)出口孔的親合力較高；將第三種流體加入到此通道中，與第二種流體相比，第三種流體對(duì)出口孔的親合力較低；和在通道中，將第三種流體引入第二種流體中，同時(shí)由第二種流體的親合力作用，保持第二種流體位于出口孔，由此將第三種流體包埋在第二種流體內(nèi)，形成多相粒子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)加入含乳化劑的第二種流體進(jìn)行第二種流體的加入，將第二種流體作為第二種流體的流段加入，將第三種流體作為第三種流體的流段加入，將兩種流段交替地加入到通道中。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)加入第二種流體到通道中的外圓周通路，將第二種流體加入到通道中，和通過(guò)加入第三種流體到通道中的內(nèi)圓形通路中，加入第三種流體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)加入第二種流體到通道中的內(nèi)圓形通路，將第二種流體加入到通道中，和通過(guò)加入第三種流體到通道中的外圓周通路中，加入第三種流體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種流體是親水性的流體和通過(guò)加入含至少一種乳化劑的第二種流體，加入第二種流體，通過(guò)加入親水性的第三種流體到通道中，加入第三種流體，和多相粒子處于單相型乳狀液的形式或多相型乳狀液的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中多相粒子處于泡或脂質(zhì)體的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種流體是親脂性流體和通過(guò)加入含至少一種乳化劑的第二種流體，加入第二種流體，通過(guò)加入親脂性的第三種流體到通道中，加入第三種流體，和多相粒子處于單相型乳狀液的形式或多相型乳狀液的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中多相粒子處于反向泡的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種流體是親水性流體和通過(guò)加入含至少一種乳化劑的第二種流體，加入第二種流體，通過(guò)加入氣體到通道中，加入第三種流體，和多相粒子處于單相型乳狀液的形式或多相型乳狀液的形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種流體是親脂性流體和通過(guò)加入含至少一種乳化劑的第二種流體，加入第二種流體，通過(guò)加入氣體到通道中，加入第三種流體，和多相粒子處于單相型乳狀液的形式或多相型乳狀液的形式。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)調(diào)整保留在通道的出口孔處的第二種流體和第三種流體間的體積比率或流動(dòng)速率，形成多相粒子，由此將第三種流體包埋在第二種流體內(nèi)，形成多相粒子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中第一種流體是由移動(dòng)相或固定相組成的連續(xù)相。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中通過(guò)使用至少部分包含至少一種物質(zhì)的第三種液體的流段，交替加入第二種流體的流段和第三種流體的流段到通道中，和通過(guò)結(jié)合至少一種物質(zhì)到至少一部分多相粒子中，形成多相粒子。
14.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中通過(guò)使用至少部分包含至少一種物質(zhì)的與第三種流體的流段不同的第二種流體的流段，交替加入第二種流體的流段和第三種流體的流段到通道中，和通過(guò)結(jié)合至少一種物質(zhì)到至少一部分多相粒子中，形成多相粒子。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中物質(zhì)選自配體、電子共軛的分子、環(huán)糊精、含熒光脂質(zhì)的膠束、含糖脂的膠束、含蛋白質(zhì)的膠束、含熒光脂質(zhì)的反轉(zhuǎn)膠束、含糖脂的反轉(zhuǎn)膠束、含蛋白質(zhì)的反轉(zhuǎn)膠束、芳香或臭味物質(zhì)、藥、化學(xué)品、染料、熒光試劑、氧化還原試劑、肽、多肽、糖、核酸、核酸相關(guān)的物質(zhì)、蛋白質(zhì)、金屬細(xì)粒、細(xì)粒、樹枝狀體、碳納米磨石、含可油溶的藥品的膠束、含可水池溶的藥品或蛋白質(zhì)的反轉(zhuǎn)膠束、細(xì)胞、富勒烯和液晶。
16.制備多相粒子的裝置，包括加入第一種流體作為移動(dòng)相或固定相的連續(xù)相供應(yīng)部分；通過(guò)出口孔與連續(xù)相供應(yīng)部分連接的通道；加入第二種流體到通道中的第二種流體供應(yīng)部分；和加入第三種流體到通道中的第三種流體供應(yīng)部分。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的裝置，進(jìn)一步包括交替加入第二種流體和第三種流體到通道中的流體開關(guān)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的裝置，其中通道包括引導(dǎo)第二種流體從通道到出口孔的外圓周通路和位于外圓周通路內(nèi)，引導(dǎo)第三種流體從通道到出口孔的內(nèi)圓形通路。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的裝置，其中通道包括引導(dǎo)第三種流體從通道到出口孔的外圓周通路和位于外圓周通路內(nèi)，引導(dǎo)第二種流體從通道到出口孔的內(nèi)圓形通路。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的裝置，其中內(nèi)圓形通路的出口孔從外圓周通路的出口孔伸出到連續(xù)相供應(yīng)部分。
全文摘要
公開了一種制備多相粒子的方法，包括制備其出口孔適應(yīng)第一種流體的通道；將第二種流體加入到此通道中，與第一種流體相比，第二種流體對(duì)出口孔的親合力較高；將第三種流體加入到此通道中，與第二種流體相比，第三種流體對(duì)出口孔的親合力較低；和在通道中，將第三種流體引入第二種流體中，同時(shí)由第二種流體的親合力作用，保持第二種流體位于出口孔，由此將第三種流體包埋在第二種流體內(nèi)，形成多相粒子。
文檔編號(hào)B01F3/08GK1846844SQ20061006833
公開日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2006年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月29日
發(fā)明者乘富康子, 乘富秀富, 久保田裕二, 鈴木貴博 申請(qǐng)人:株式會(huì)社東芝