專利名稱：微細(xì)制造的流控結(jié)構(gòu)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是同時對多種用于生物/化學(xué)相互作用的化合物進(jìn)行測試。尤其是，本發(fā)明是用于測試藥物相互作用的一種設(shè)備/結(jié)構(gòu)和一種方法。
背景技術(shù)：
為了提高藥物開發(fā)的效率，一流的制藥公司通常利用高通量篩選(HTS)技術(shù)來對有潛能的候選藥物進(jìn)行評估。在高通量篩選過程中，測試一試劑組/試劑盒(reagent set)A(比如一種具有合適分析試劑的生物靶)與化學(xué)制品B1-Ban(比如從分子文庫中獲取的化合物)的反應(yīng)能力，其中n可以是一個數(shù)量級為百萬的大數(shù)。高通量篩選能夠快速并且同時對大量的化合物進(jìn)行測試。現(xiàn)行的努力是使被稱作為微量滴定板或者微量培養(yǎng)板的塑性消耗品的使用標(biāo)準(zhǔn)化。一組物質(zhì)B1-Ban可以排列在這些微量培養(yǎng)板上，隨后試劑組A可以與Bn中的每一個發(fā)生混合，其中試劑組A可以包括用于測試與特定生物靶的相互作用的化學(xué)制品。接著，可以利用檢測儀器比如光學(xué)微量培養(yǎng)板讀取器來對相互作用進(jìn)行檢測。
目前，制藥工業(yè)需要在高通量篩選技術(shù)上進(jìn)行改進(jìn)，以提高藥物開發(fā)效率并且控制成本不斷下降。在藥物開發(fā)中使用的試劑和化合物通常稀缺并且昂貴，這已經(jīng)促進(jìn)了利用更小分析體積的微型化分析的研發(fā)。市售的微量滴定板具有多種標(biāo)準(zhǔn)的孔規(guī)格(比如每塊板上具有96、384和1536個孔)，通?？字睆降臄?shù)量級為少數(shù)幾毫米至若干毫米。在這些板中進(jìn)行的分析一般每個測試點使用超過10微升試劑。這些反應(yīng)在理論上可以利用低于微升的試劑體積來進(jìn)行，但是時至今日這種小體積分析尚未得到廣泛采用。限制采用這種小體積分析的一個主要因素是缺乏用于可靠高效地進(jìn)行流體輸送的方法。
最近，“自主微(微細(xì))流控毛細(xì)管作用系統(tǒng)”(AutonomousMicrofluidic Capillary System--David Juncker，Heinz Schmid，UteDrechsler，Heiko Wolf，Marc Wolf，Bruno Michel，Nico de Rooii，andEmmanuel Delamarche，Anal.Chem.)2002；74(24)第6139-6144頁說明了一種用于在毛細(xì)管作用驅(qū)動的微結(jié)構(gòu)中調(diào)整多種試劑的流動的特殊設(shè)計構(gòu)思。在該構(gòu)思中，試劑的流動起始于其被輸送至一個供給端口(service port)，并且隨后當(dāng)這種流體排放到尾部彎月面(trailingmeniscus)已抵達(dá)一個被稱作毛細(xì)管滯留閥(capillary retention valve)的構(gòu)件的位置時終止。在此階段中的流速可以通過設(shè)計所述微結(jié)構(gòu)的幾何形狀和表面特性來加以控制。
該技術(shù)方案已經(jīng)能夠?qū)σ后w在微結(jié)構(gòu)中的位置進(jìn)行某些控制，但是需要使用者以高精確度將適量的流體沉積在供給端口內(nèi)。
在移動越來越少量的液體過程中，一個難題是難以利用常規(guī)裝置計量出精確的流體量來輸送至供給端口內(nèi)。因此需要一種方法，由此所述微結(jié)構(gòu)并非僅僅用作一個接收體，而且可以真正改善流體的輸送能力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種帶有微孔和微通道的裝置，并且涉及一種用于形成這種裝置的方法。
在本發(fā)明的一個方面中，所述敞口的孔和通道由單獨的個性化層形成。
在本發(fā)明的另一方面中，所述矩陣包括帶有不同直徑的垂直分支的U形通道。
在本發(fā)明的再一方面中，所述通道中的流體輸送通過通道內(nèi)的設(shè)計的幾何形狀而加以控制。
在本發(fā)明的又一方面中，流體的輸送利用不同的表面和/或表面特征的參數(shù)比如粗糙度來加以控制。
在本發(fā)明的再一方面中，利用不同的毛細(xì)管作用力來實現(xiàn)流體體積的自動計量。
本發(fā)明的另外一個特征是利用了一種易逝材料/犧牲材料，這種材料在燒結(jié)過程中從陶瓷結(jié)構(gòu)中逸出。
本發(fā)明的另外一個方面是在燒結(jié)過程中對所述通道的容積進(jìn)行控制。
本發(fā)明的另外一個方面是一組用于使試劑在所述裝置中發(fā)生反應(yīng)的方法。
本發(fā)明的另外一個方面是一組用于利用所述裝置將試劑和物質(zhì)輸送至表面的方法。
本發(fā)明的另外一個方面是一種對輸送入所述裝置內(nèi)的試劑進(jìn)行計量的方法。


圖1示出本發(fā)明一實施例的總體視圖，帶有一個用于該實施例的托架；圖2示出一個矩陣的俯視圖；圖3示出一個子矩陣的細(xì)節(jié)；圖4A示出一個矩陣中的一單獨模塊的俯視圖；圖4B示出圖4A中所示模塊的橫剖面；圖5A-5G示出本發(fā)明一實施例的組裝步驟；圖6示出流體輸送步驟；圖7A-7D示出利用表面參數(shù)對傳送加以控制；圖8A-8G示出一系列操作步驟，用于傳送預(yù)定量的試劑；圖9A示出本發(fā)明一實施例的俯視圖；圖9B示出圖9A中所示模塊的橫剖面；圖10示出本發(fā)明一實施例的組裝細(xì)節(jié)；
圖11示出一種適合于對所述矩陣進(jìn)行光學(xué)檢測的裝置；圖12示出一種適合于光學(xué)檢測和機(jī)械操控的可選矩陣；以及圖13示出一個根據(jù)本發(fā)明的托架的細(xì)節(jié)的分解視圖。
具體實施例方式
圖1示出本發(fā)明一實施例的透視圖，帶有一個用于該實施例的托架/支架。根據(jù)本發(fā)明的卡片100是一塊較薄的板，它包括一個流體容器矩陣，該容器中盛裝著一組要測試的樣本?？ㄆ?00的總體尺寸，以及各個模塊在矩陣中的位置，均符合工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
卡片100裝配入對其進(jìn)行定位的托架10內(nèi)，托架10具有用于進(jìn)行流體控制的真空度和壓力，并且適合于一自動化物質(zhì)處理設(shè)備。
圖2示出根據(jù)本發(fā)明的一矩陣100的俯視圖。盡管如果優(yōu)選可以使用非標(biāo)準(zhǔn)的矩陣，但是所屬產(chǎn)業(yè)已經(jīng)存在確定的標(biāo)準(zhǔn)矩陣規(guī)格。在這種情況下，所述矩陣為一組48×32個子模塊，各個子模塊均包含一個由單位模塊組成的2×2子矩陣。在該圖的右側(cè)下方，示出一個包含四個單位模塊110-1至110-4的子模塊110，它們將在后面的附圖中予以圖示。
圖3示出一個子模塊110的細(xì)節(jié)，它包含四個單位模塊110-1至110-4。每個單位模塊均包含一個U形通道，該U形通道帶有一個較大的輸入支路和一個較小的輸出支路。例如，所述輸入支路具有一個由圓圈122指代的頂部直徑和一個垂直通道121。所述輸出支路具有一個頂部直徑124和一個垂直通道123。為了方便起見，在圖中示出的通道123的直徑與相應(yīng)通道121的直徑相同，但是也可以小于相應(yīng)通道121的直徑。所述支路的尺寸和所述支路的表面材料均如下所述進(jìn)行選擇，以控制流體的運(yùn)動和位置。
使用有助于實現(xiàn)可重復(fù)的微流控裝置性能的U形幾何形狀的一種新穎示例是基于該U形幾何形狀的有助于防止不希望的氣泡進(jìn)入以微流控結(jié)構(gòu)的有源裝置區(qū)域的能力。
依據(jù)在裝置入口處被引入的氣泡將上浮至頂部，本發(fā)明利用了在重力作用下的微流控分離。因此，允許氣泡浮游至頂部并且在這里不合氣泡的流體可以隨后被向下引導(dǎo)至所述有源裝置區(qū)域的幾何形狀，有助于從有源區(qū)域排除氣泡。使用U形結(jié)構(gòu)是防止氣泡進(jìn)入微通道內(nèi)的一種方法。其它方法諸如尺寸排阻過濾器(size-exclusion filter)可以結(jié)合前述方法來進(jìn)行，以有助于將氣泡從特定區(qū)域中去除。
圖4A示出圖2所示矩陣中的單個子模塊的俯視圖。圖4B示出圖4A中所示結(jié)構(gòu)的一個橫剖面，為了在圖示中簡化起見，該橫剖面由六個基板(green sheet)和一個水平通道形成，所述水平通道將兩個垂直孔連接起來。需要指出的是，所述兩個垂直孔和水平通道可以在一單一層中形成，或者通過組合一種合適材料比如陶瓷、有機(jī)物、玻璃、金屬或者復(fù)合材料的多個層而形成。在圖4中示出的結(jié)構(gòu)由單個板通過層壓工藝組裝而成。對于帶有由數(shù)以千計的單位模塊組成的矩陣，并且?guī)в袛?shù)以千計的選擇性連接在垂直連接孔上的水平通道的陶瓷結(jié)構(gòu)來說，組裝工藝相同。所述陶瓷材料可以包括氧化鋁、玻璃陶瓷、氮化鋁、硼硅酸鹽玻璃以及玻璃。垂直孔121、123的直徑可以是20微米或者大于20微米，所述通道的寬度126可以是20微米或者大于20微米，并且長度可以是兩個直徑(和)的最小值/40微米。前述尺寸示例性的，并且會隨著技術(shù)改進(jìn)而減小。顯露出物質(zhì)的孔的形狀可以是圓形、長方形、光滑的或者是粗糙的。板100的總厚度可以是任何所需的值，但是優(yōu)選小于1毫米。單個的基板的厚度取決于用途，但是優(yōu)選為150微米左右。
所述層壓工藝涉及熱量、壓力和時間。優(yōu)選的層壓壓力為800psi以下，溫度為90℃以下，并且持續(xù)少于5分鐘的時間。所述燒結(jié)工藝涉及材料的選擇和用于形成基板的粘結(jié)系統(tǒng)。該燒結(jié)工藝可以包括低于2000℃的溫度，并且可以均衡的、自由的和/或保形的(conformal)。周圍環(huán)境中包括空氣、氮氣、氫氣、蒸汽、二氧化碳以及它們的任意組合。
用于制造工藝中的通道的直徑將取決于特定用途和技術(shù)變量，比如通過的物質(zhì)的粘度、表面和流體的表面張力/活性、所需的流動力、毛細(xì)流動或者受迫流動、所需的流量和流速等等。
根據(jù)本發(fā)明的一個示例，所述基板由一種諸如氧化鋁、玻璃、陶瓷以及玻璃陶瓷這樣的物質(zhì)制成，這種基板被稱作陶瓷基板。用于形成垂直孔和水平通道的方法是利用機(jī)械工藝將材料去除，比如將材料沖切掉、激光鉆孔、電子束鉆孔、噴砂以及高壓液體噴射。某些應(yīng)用有可能采用通過無材料去除工藝形成的通道，比如壓印、壓制、模鍛以及鑄造。
圖4B示出一個根據(jù)本發(fā)明的簡化的完整結(jié)構(gòu)的一部分，該部分由六層形成，并且具有唯一一條水平通道126，其形成于板130-5中并且將兩個形成于板130-2、130-3和130-4中的垂直孔121和123連接起來。板130-I最初試單獨的陶瓷基板，它們已經(jīng)被以一種常規(guī)工藝被層壓和燒結(jié)而形成陶瓷板100。在頂部，將在下面說明的具有不同尺寸的孔用于輸入流體試劑和輸入另外一種試劑，后者組合進(jìn)來用以形成樣本或者用于對化合物進(jìn)行測試的測試化合物的涂敷。
在本發(fā)明的一個實施例中，包含水平通道126的底部表面的層使得該通道的底部表面適合于存放樣本物質(zhì)，比如反應(yīng)產(chǎn)物。所述表面可具有最小的粗糙度(比如小于1微米)和/或被成形為帶有一個凹陷部，以便在處理過程中盛裝所述物質(zhì)。此外，所述層必須適合于高速掃描，比如足夠薄以便裝配在常規(guī)掃描器中，并且具有足夠靠近設(shè)置的樣本室，以使從一個樣本室傳送至另外一個樣本室所消耗的時間最小。圖4B示出這樣一種型式，其中沉積反應(yīng)產(chǎn)物(并且其形成U形結(jié)構(gòu)的底部)的頂部表面125位于一個實心的底層130-6中，并且所述孔形成在一個靠在該底層130-6上的下部層130-5中。也可以采用一種可選方案，其中孔126形成為所述底層中的一條溝槽。
優(yōu)選的是，包含其上沉積反應(yīng)產(chǎn)物(并且形成U形結(jié)構(gòu)的底部)的頂部表面125的層是可以取下的；也就是說，它很好底附著在上部層上，足以防止流體發(fā)生泄漏，但是可以容易地從所述上部層上分離下來。附著方法可以是本技術(shù)領(lǐng)域中的任何公知方法，比如加熱、膠帶、壓敏密封劑或者絲網(wǎng)印制一種密封材料。在工作過程中，將一種試劑(比如利用吸液管)導(dǎo)入孔122中，接著利用由于直徑減小而增大的毛細(xì)管作用力將其向下吸引至通道121。在一個規(guī)定的時間內(nèi)持續(xù)吸入試劑，此后將分配液體的吸液管拔出。
當(dāng)試劑到達(dá)通道121的底部時，其水平地前移，直至抵達(dá)通道123，在這里試劑上升至可由下述各種裝置影響的一個高度。
參照圖8，通過設(shè)計一種系統(tǒng)使得所述結(jié)構(gòu)與一個外部貯液器協(xié)同工作，可以從所述貯液器有效地自動計量供給所述流體(作為一個示例，可以利用一個常規(guī)吸液管滴頭)。這就需要對所述外部貯液器的幾何形狀、尺寸以及表面濕潤特性進(jìn)行某些限制。所述微結(jié)構(gòu)通過直徑與表面性能的組合使得將流體吸入所述貯液器內(nèi)的毛細(xì)管作用力大于將其保持在吸液管中的作用力而提供了用于回吸流體的毛細(xì)管壓力。
一個實施例提供了一種阻流元件，用以控制流體的抽取速度。在一般的使用中，所述外部貯液器將灌注有超過實際所需量的一定量的液體。通過使得吸液管滴頭中的流體與微流控裝置發(fā)生接觸，開始發(fā)生流動。流速由所述阻流元件加以調(diào)整，從而通過控制吸液管滴頭與所述微流控裝置相互作用的時間，可以獲得所需體積的流體。接著，可以將吸液管滴頭從所述微流控卡附近移開，以終止計量操作。隨后，流體將發(fā)生流動，直至自定位其本身使得其尾部彎月面位于由標(biāo)號820指代的被稱作毛細(xì)管滯留閥(CRV)的位置處，在該位置一個受限的直徑用于阻止進(jìn)一步流動。
圖6示出基本操作，其中一個吸液管620被置于矩陣610中的一個單位樣本室的附近。當(dāng)流體的突起部分與所述孔接觸時，毛細(xì)管作用力將引發(fā)從吸液管至通道內(nèi)的流動。通過使得接收通道的內(nèi)表面被所述流體濕潤而頂部表面540未被濕潤，可以有助于所述吸引作用(這一點還減少了溢出現(xiàn)象)。所述流體流入通道內(nèi)并且穿過節(jié)流元件602中的節(jié)流孔605，該節(jié)流孔605被加工成減緩流體的流體，從而使得計時流量將更為精確。在特定時間之后，將吸液管移開，所述特定時間將取決于流體粘度、吸液管和接收通道包括所述節(jié)流孔的尺寸和表面性能，以及要傳送的所需體積。所述流體穩(wěn)定下來，此時其上方(尾部)彎月面處于所述節(jié)流孔處。
圖8A示出利用吸液管620將帶有突起流體655的流體650運(yùn)送至樣本室810的初始步驟，其中樣本室810帶有孔820，該孔820帶有上側(cè)內(nèi)表面822、頂部表面815以及位于CRV830中的節(jié)流孔832。在節(jié)流孔的下方，與上側(cè)表面822相比，內(nèi)襯824的內(nèi)表面825對所述流體具有不同(更大)的吸引力。
圖8B示出突起流體655的突起部恰好接觸孔820的頂部。
在圖8C中，所述流體處于初始傳送階段，此時下方彎月面662靠近節(jié)流孔832。
圖8D示出在下方彎月面已經(jīng)穿過所述節(jié)流孔并且正以很大程度上取決于節(jié)流孔832的流速向下經(jīng)過孔820的下部(貯液器)的階段。
圖8E示出在吸液管已經(jīng)拔出之后的同一結(jié)構(gòu)，此時位于吸液管底部的液滴655已經(jīng)從頂部表面655上分離下來。
圖8F示出在所述流體的大部分已經(jīng)進(jìn)入下方貯液器內(nèi)之后不久時的所述結(jié)構(gòu)，此時下方彎月面664已經(jīng)到達(dá)一個更低的位置，并且已經(jīng)形成了一個上方彎月面672。
最后，圖8G示出處于最終狀態(tài)的所述結(jié)構(gòu)，此時上方彎月面672已經(jīng)滯留在所述節(jié)流孔的位置處。
為了簡化起見，已經(jīng)利用唯一一個垂直孔圖示了所述工作過程，但是也可以使用圖4中示出的U形結(jié)構(gòu)或者更為復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。
這些技術(shù)可以應(yīng)用的一個領(lǐng)域是試劑存儲領(lǐng)域。由于難以對流體在存儲容器內(nèi)部的位置進(jìn)行控制，所以以微小體積存儲有用的試劑(無論是幾分鐘或者是幾個月)較復(fù)雜。當(dāng)沒有很好地對存儲的試劑的初始位置進(jìn)行控制時，將無法很好地控制這些試劑與其它反應(yīng)物質(zhì)的后續(xù)反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，帶有整體式毛細(xì)管滯留閥的微流控結(jié)構(gòu)可以被用來進(jìn)行試劑存儲。利用這種方法，可以將試劑以較低的精度涂敷在一個微結(jié)構(gòu)的入口上，但是隨后可以利用毛細(xì)管作用精確地驅(qū)動試劑，從而將流體移動至該微結(jié)構(gòu)內(nèi)部的一預(yù)定位置。
再次參照圖6，所述垂直通道的下部可以被用來存儲一種試劑，同時滯留在孔605中的尾部彎月面將其保持在合適位置。圖6中的垂直通道可以是如圖4中所示U形結(jié)構(gòu)的一部分，或者是一個更為復(fù)雜結(jié)構(gòu)的一部分。所述流體的精確定位使得人們能夠精確地計算出反應(yīng)動力學(xué)，從而使得其可以重復(fù)并且與設(shè)計相符。存儲在微結(jié)構(gòu)中的這種試劑還可以在現(xiàn)場被保持或者冷凍起來，以便在更遠(yuǎn)的將來使用。
在許多生物化學(xué)方法中流體的沖洗是一個重要步驟。但是，在商業(yè)上以小液體體積實現(xiàn)可重復(fù)的沖洗非常困難，為了獲得好的結(jié)果，目前每次測試都需要一個固有的較大覆蓋區(qū)域。能夠在較小的覆蓋區(qū)域中執(zhí)行多次流體沖洗將是有益的，并且在文獻(xiàn)中已經(jīng)展示了一種在微結(jié)構(gòu)中進(jìn)行所述操作的方法。但是，在這種情況下，需要一個另外的輔助結(jié)構(gòu)，以便能夠?qū)⒘黧w從主流體處理微結(jié)構(gòu)中抽出(利用一種毛細(xì)管流動機(jī)構(gòu)驅(qū)動所述沖洗過程)。在實際的操作中，對于輔助組件的要求增加了不必要的復(fù)雜度(比如校準(zhǔn)要求)。根據(jù)本發(fā)明，一個完全整體式結(jié)構(gòu)能夠利用多層結(jié)構(gòu)顯著增大所附著的受毛細(xì)管作用驅(qū)動的流動促進(jìn)區(qū)域(尤其是沿著第三維度)的體積而執(zhí)行沖洗操作并且能夠進(jìn)行多步驟分析。圖6中示例性地示出的選擇性特征是另外一組基板，其總體上由虛線680指代，該基板在圖6的底部添加了一個更長和更深的貯存器。
這種方法允許具有一個較小的總體覆蓋區(qū)域，能夠進(jìn)行在本質(zhì)上存在差異的小體積分析，并且有助于在所述微流控結(jié)構(gòu)由多個部件組成并需要被分開的情況下防止不必要的試劑溢出現(xiàn)象。
類似的微流控方法和結(jié)構(gòu)可以被用于精確地將由一非均質(zhì)流體攜帶的生物細(xì)胞和其它非流體組織(比如小珠或者毫微顆粒)傳送至一個基片。該基片比如可以是一個組裝結(jié)構(gòu)的壁，該結(jié)構(gòu)隨后可以被拆卸下來以便進(jìn)行基片特種處理。此外，可以將試劑傳送至任何已經(jīng)在先前步驟中附著在微通道表面上的這種組織(比如細(xì)胞、小珠、毫微顆粒等等)。作為一個示例，可以將帶有生物細(xì)胞的培養(yǎng)基傳送至一個微結(jié)構(gòu)，并且通過使用一個毛細(xì)管滯留閥來對其進(jìn)行定位。所述生物細(xì)胞可以隨后以一種可預(yù)知的方式停留在微結(jié)構(gòu)(通道126)的底部表面125上，在這里它們隨后能夠以一種類似于常規(guī)細(xì)胞培養(yǎng)的工藝將它們自身附著(在通道上)。接著，后續(xù)的沖洗和試劑涂敷步驟可以被用于執(zhí)行有價值的細(xì)胞基分析。
用于小體積試劑處理的常規(guī)方法通常非常浪費試劑。當(dāng)試劑昂貴和/或短缺時，這一點尤其成問題。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)使用一高度一般為擴(kuò)散常數(shù)(其必須至少粗略知道)的約化倍數(shù)(reduced multiple)的微結(jié)構(gòu)，以使不會與表面相互作用的試劑最小。此外，利用上述技術(shù)提供了設(shè)計流量，以使得大約經(jīng)過試劑即將在表面附近耗竭所需的時間段時，可以引入新的試劑供給。它可以是連續(xù)的或者是量化的流量(流動時間段被流動停止時的時間段隔開)，但是希望設(shè)計方案可以在最短時間內(nèi)最為高效地涂敷試劑。本發(fā)明還包括利用微流控結(jié)構(gòu)來劃線條或者圓點，其中使得諸如圖8A中655這樣的突起液滴與紙張或者其它介質(zhì)發(fā)生接觸。
下面參照圖5，在此示出組裝本發(fā)明一實施例的步驟，其中圖5A示出了三個疊置起來的陶瓷基板502，每個基板均包括一種填充在垂直孔位置處的易逝材料530。在底部，板505包括一個水平條帶，也填充有材料530，該條帶將變成一個連接兩個垂直孔的水平通道。圖5B示出組裝好的準(zhǔn)備焙燒的堆棧，而圖5C示出在焙燒之后的組件510，其帶有U形通道，該U形通道包括兩條垂直通道535和一條水平通道515。
在圖5D和5E中，示出底板的兩種變型，圖5D中的板520具有一條形成于其上表面內(nèi)的通道522，而圖5E中的板520′不帶有通道。
圖5F示出圖5C中所示組件與圖5E中所示底板520′的組合。
圖5G作為示例示出在利用一種物質(zhì)540對頂部表面進(jìn)行處理的選擇性步驟之后的組件，用于防止試劑濕潤所述頂部表面和浪費將不會進(jìn)入任何一個孔535內(nèi)的試劑。本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員將會理解，也可以采用其它結(jié)構(gòu)，比如可以形成不止一個垂直孔，在一個或者兩個垂直孔中包括諸如圖6中所示的節(jié)流孔，以及一個或者更多垂直孔可以向下延伸到水平孔515的下方，用于存儲沖洗流體或者過量的試劑。
圖7示出用以說明使用不同的濕潤性的一組操作。圖7A示出位于板710中的唯一一個孔708，其中容納有一定量的試劑，該試劑溶解于一種常規(guī)溶劑比如二甲基亞砜DMSO中。所述孔的內(nèi)表面702已經(jīng)經(jīng)過處理(或者已對板710的材料進(jìn)行了選取)，以通過毛細(xì)管作用力吸引DMSO。
相反，如圖7B中所示，板710的頂部表面712沒有用水濕潤，因而水基試劑將不會進(jìn)入所述通道內(nèi)。圖7C示出從下方施用一種水基試劑，從而所述流體從下方進(jìn)入所述孔內(nèi)。已經(jīng)對DMSO流體的體積進(jìn)行選取，使得水基試劑717將抵達(dá)下方彎月面720。如圖7D中所示，兩種流體相遇，并且在由圖7D中的虛線指代的重疊區(qū)域中發(fā)生反應(yīng)。
對參數(shù)進(jìn)行選取使得試劑的擴(kuò)散距離使反應(yīng)物可以相互接觸。
下面參照圖9A，在此示出一個根據(jù)本發(fā)明的托架的朝X-Y平面看時的俯視圖，其中一個框架150保持一個微量培養(yǎng)板?？蚣?50如下所述沿著X和Y方向進(jìn)行平移。在左側(cè)，方框135代表的是一個向致動器供給電能的電池。或者，方框135也可以代表一個壓縮氣體存儲單元，用于向致動器和/或矩陣中的模塊施加力的作用，以使得流體流入和流出。
標(biāo)號55代表的是一個支承所述微量培養(yǎng)板的突出邊沿。標(biāo)號52指代的是一個較大的孔，其顯露出孔矩陣以便從下面進(jìn)行操作。導(dǎo)管42和44代表的是氣體管線和真空管線。在拐角處，方框120代表的是用于測定所述微量培養(yǎng)板校準(zhǔn)狀態(tài)的位置傳感器。
圖9B示出圖9A中所示托架的一個橫剖面，其中板50被圖示為從突出邊沿55移開。提升銷45代表的是一個用于提升所述板使得自動化材料處理器可以將其夾持住的技術(shù)特征。下方框架110包括下述的用于在X-Y平面中移動框架150的致動器。
圖10示出下方框架110與保持框架150之間交界面的細(xì)節(jié)。在右側(cè)，一對位于頂部和底部的致動器130被定位在下方框架110與框架150之間。致動器130可以是壓電式的、可以是由來自于一個未示出的控制器的指令進(jìn)行控制的螺紋件，以及可以是由壓縮氣體致動的活塞，等等。它們將框架150推向左側(cè)。如果需要，可以在框架的左側(cè)設(shè)置通用彈簧或者一彈性體，以提供回復(fù)力?？蛇x地，比如可以在兩個端部上粘結(jié)壓電式致動器，從而將無需使用回復(fù)力。在底部具有相同的布置。利用這種方案，上方框架可以在X-Y平面中被推靠至所需位置。作為設(shè)計人員的選擇，所述致動器推壓的接觸表面可以與板50處于同一平面中，或者可以垂直偏移。
圖11示出本發(fā)明一可選實施例的側(cè)視圖，其中一個位于突出邊沿55上方的第二突出邊沿65保持一微型透鏡矩陣，用于對測試樣本與試劑在孔中的化合結(jié)果進(jìn)行光學(xué)檢測。所述透鏡可以將光線聚焦到正在進(jìn)行測試的流體上，并且還可以將光線傳送至一個市售光學(xué)設(shè)備。
底部的虛線75代表的是一個可選擇的下方透鏡矩陣。
可以利用一個分配/操作系統(tǒng)來對所述微流控矩陣進(jìn)行處理。在圖12中，以普通形式示出一與孔矩陣相匹配的單元矩陣，其包含一組單元排72-1至72-n，這些單元排中交替包含由圓圈77和方框78代表的交替的單元。一組粗線73-1-73-n代表的是一個用于壓力和/或真空的分配系統(tǒng)。圓圈符號77和方框符號78分別用于指出根據(jù)本發(fā)明所有的單元不必相同。例如，所述圓圈可以代表一個如圖3中示出的腔室，用于在沖洗操作之后接收多余流體，而所述方框可以代表一個帶有單獨的閥控裝置的壓力源，用于向如圖3中所示模塊310的底部施加壓力。作為另外一種選擇，所述圓圈可以代表如圖6中示出的微型透鏡，而所述方框則代表壓力/真空源。
接受處理的板可以具有僅利用兩種選擇中之一的孔(或者可以具有一個標(biāo)準(zhǔn)矩陣，同時僅有半數(shù)的孔被用于這一特殊操作)?；蛘?，框架150可以在致動器的作用下發(fā)生平移(同時所述板可選擇性地垂直提升，從而在不與下方矩陣發(fā)生接觸的條件下進(jìn)行滑動)，從而使得在第一種操作中，半數(shù)孔由圓圈77處理，也就是說，所述板發(fā)生平移，而在第二種操作中，另外半數(shù)的孔接受處理。這兩步處理隨后可以利用由長方形代表的設(shè)備進(jìn)行重復(fù)?；蛘?，第一半數(shù)矩陣可以利用圓圈和方框兩者進(jìn)行處理，隨后第二半數(shù)也是如此。
參照圖13，在此示出一個如圖3中所示一模塊310與所述分配/操作系統(tǒng)之間交界面的分解視圖。在該方案中，模塊310具有一個伸出的圓柱形噴嘴317，該噴嘴317具有一個底部表面315并且由壁310環(huán)繞而成。下方，在圖6中由虛線680代表的支承系統(tǒng)具有一個圓筒385，該圓筒385帶有一個內(nèi)表面384和頂部表面382。軸線82表示兩個圓筒具有共同的中心(軸)。在一個實施例中，表面315壓靠在表面382上，同時壁310越過表面相遇的位置而伸出，以限制可能會導(dǎo)致的任何噴射現(xiàn)象。在另外一個實施例中，內(nèi)表面384可以包繞在伸出的圓筒317周圍，從而使得在此處存在垂直疊置。氣壓、真空或者試劑可以從圓筒385供應(yīng)到所述模塊內(nèi)或者可以被移出，比如可以利用真空作用將未使用的試劑從樣本室中抽出，同時反應(yīng)的結(jié)果或者已經(jīng)由光學(xué)裝置進(jìn)行測定或者通過沉積在圓筒385的內(nèi)壁上以便在后續(xù)步驟中進(jìn)行測試。除了圓筒，可以使用一個如圖6中示出的一寬的平整表面。
本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員將會理解，通過施加諸如重力、電泳力或者電滲力這樣的外力，所述試劑可以受迫靠在反應(yīng)表面上(或者呈諸如微粒、微珠、毫微顆?；蛘呱锛?xì)胞這樣的非均質(zhì)物質(zhì)形式的其它試劑)。
盡管已經(jīng)根據(jù)單獨一個優(yōu)選實施例對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但是本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員將會認(rèn)識到，在所附權(quán)利要求書的精神實質(zhì)和范圍之內(nèi)，本發(fā)明可以多種型式實施。
權(quán)利要求
1.一種通過具有一組垂直孔的板使得試劑發(fā)生反應(yīng)的方法，其中所述垂直孔用于供至少一種物質(zhì)從一第一位置移向一第二位置，該方法包括下述步驟提供一具有一組以樣本室矩陣排布的垂直孔的板；將一第一試劑導(dǎo)入一個所述垂直孔中，并且使得所述第一試劑與一第二試劑發(fā)生反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于，每個樣本室包含至少兩個由一水平孔連接起來的垂直孔。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于，所述垂直孔組中的至少一個包含可拆卸內(nèi)襯，該方法還包括將至少一個可拆卸內(nèi)襯拆下，并且對附著在離開所述板的所述可拆卸內(nèi)襯上的物質(zhì)進(jìn)行處理。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的方法，其特征在于，所述可拆卸內(nèi)襯中的至少一個是一個用于一種試劑的載體，由此在工作過程中所述試劑與一涂敷流體中的一物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于，所述垂直孔組中的至少一個連接在一個用于存儲沖洗流體的空間上，并且該方法還包括在一反應(yīng)步驟之后對附著在一孔的表面上的物質(zhì)進(jìn)行沖洗的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中所述的方法，其特征在于，所述用于存儲沖洗流體的空間由不同的毛細(xì)管裝置連接，所述毛細(xì)管裝置允許所述沖洗流體通過但是阻止所述試劑通過。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于，一個底部構(gòu)件可拆卸地連接在所述結(jié)構(gòu)上，由此附著在所述連接用水平孔上的物質(zhì)可以離開所述板而進(jìn)行處理。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的方法，其特征在于，附著在所述連接用水平孔組上的物質(zhì)中的至少一種是一用于一種試劑的載體，由此在工作過程中所述試劑與一涂敷流體中的一物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的方法，其特征在于，所述垂直孔和孔結(jié)構(gòu)中的一反應(yīng)區(qū)域相適配以使得氣泡上升至所述反應(yīng)區(qū)域之外的區(qū)域。
10.一種用于將試劑輸送至一微通道的一表面的方法，該方法包括下述步驟a)通過將所述試劑插入到一個微結(jié)構(gòu)中，使得所述試劑接近所述表面附近，其中所述微結(jié)構(gòu)的高度是所述試劑的擴(kuò)散常數(shù)的約化倍數(shù)；b)使所述試劑與所需表面反應(yīng)一段反應(yīng)時間；以及c)當(dāng)所述表面附近的試劑濃度下降到一個閾值之下時，向所述微通道補(bǔ)充新的試劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10中所述的方法，其特征在于，新的試劑的導(dǎo)入是以一種連續(xù)過程和一種量化過程中的一種進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求10中所述的方法，其特征在于，該方法還包括在一基板上沉積線條或者圓點的步驟。
13.一種通過一塊板使得試劑發(fā)生反應(yīng)的方法，其中所述板用于供至少一種物質(zhì)經(jīng)過一組孔從一第一位置移向一第二位置，該方法包括下述步驟提供一具有一組以樣本室矩陣排布的垂直孔的板；將一第一試劑導(dǎo)入一個所述垂直孔中，并且保持所述第一試劑的尾端部處于一個毛細(xì)管滯留閥處。
14.根據(jù)權(quán)利要求13中所述的方法，其特征在于，該方法還包括導(dǎo)入一第二試劑，并且使得所述第一試劑與所述第二試劑發(fā)生反應(yīng)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的方法，其特征在于，該方法還包括借助于不同的毛細(xì)管吸引作用朝向所述第一試劑吸引所述第二試劑而將所述第二試劑導(dǎo)入所述第一試劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14中所述的樣本保持板，其特征在于，所述第一試劑和所述第二試劑被定位成使得所述第一試劑和所述第二試劑中的一個的一可測定部分位于所述第一試劑和所述第二試劑中的另一個的擴(kuò)散長度之內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15中所述的樣本保持板，其特征在于，所述第一試劑和所述第二試劑被定位成使得所述第一試劑和所述第二試劑中的一個的一可測定部分位于所述第一試劑和所述第二試劑中的另一個的擴(kuò)散長度之內(nèi)。
18.一種用于將流體中的非均質(zhì)物質(zhì)輸送至一個微流控設(shè)備中的一表面的方法，它包括下述步驟將一種含有非均質(zhì)物質(zhì)的流體輸送至一個微流控設(shè)備中的一特定位置；以及利用外力使得所述非均質(zhì)物質(zhì)與所述微流控設(shè)備的表面壁發(fā)生相互作用。
19.根據(jù)權(quán)利要求18中所述的方法，其特征在于，所述外力選自于由重力、電泳力和電滲力組成的組中。
20.根據(jù)權(quán)利要求18中所述的方法，其特征在于，所述非均質(zhì)物質(zhì)選自于由微粒、微珠、毫微顆粒和生物細(xì)胞組成的組中。
21.一種通過一塊板使得試劑發(fā)生反應(yīng)的方法，其中所述板用于供至少一種物質(zhì)經(jīng)過一組孔從一第一位置移向一第二位置，該方法包括下述步驟提供一具有一組以樣本室矩陣排布的垂直孔的板；將一第一試劑導(dǎo)入所述垂直孔中的一個，并保持所述第一試劑的尾端部處于一個毛細(xì)管滯留閥處；并且在一段時間之后，使得所述第一試劑與一第二試劑發(fā)生反應(yīng)。
22.根據(jù)權(quán)利要求21中所述的方法，其特征在于，所述垂直孔組中的至少一個連接到一個用于存儲沖洗流體的空間上，并且該方法還包括在一反應(yīng)步驟之后對附著在一孔的表面上的一物質(zhì)進(jìn)行沖洗的步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求21中所述的方法，其特征在于，一個底部構(gòu)件可拆卸地連接在所述結(jié)構(gòu)上，由此附著在所述連接用水平孔上的一物質(zhì)可以離開所述板而進(jìn)行處理。
24.一種對輸送進(jìn)一微流控組件內(nèi)的試劑進(jìn)行計量的方法，包括下述步驟使得一個流體貯存器與一個微流控組件的流體輸入口相互作用；利用所述微流控組件中的節(jié)流元件控制進(jìn)入裝置的流量；以及計算相互作用的持續(xù)時間，以使得所需量的流體被輸送入所述微流控組件內(nèi)。
25.根據(jù)權(quán)利要求24中所述的方法，其特征在于，所述流體受到毛細(xì)管作用的驅(qū)動。
26.根據(jù)權(quán)利要求24中所述的方法，其特征在于，所述流體在微流控組件中相對于一個毛細(xì)管滯留閥自定位其自身。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種微細(xì)制造的流控結(jié)構(gòu)。一種用于在制藥工業(yè)中混合和測試物質(zhì)的板，該板利用這樣一種方法形成，其中一個樣本室矩陣包含一U形結(jié)構(gòu)，該U形結(jié)構(gòu)具有兩個由底層中的一條水平通道連接起來的垂直孔；試劑在毛細(xì)管作用或者其它力的作用下被吸入所述垂直通道之內(nèi)，并且在水平通道中發(fā)生反應(yīng)。本發(fā)明的一種可選擇型式包括一個用于盛裝沖洗流體的較大貯存器。
文檔編號B01L3/00GK1603818SQ20041008100
公開日2005年4月6日 申請日期2004年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月30日
發(fā)明者J·N·胡梅尼克, G·納塔拉詹, S·惠利, A·楊 申請人:國際商業(yè)機(jī)器公司