專利名稱：制備貯存穩(wěn)定的常春藤葉提取物的方法及根據(jù)該方法制備的提取物的制作方法
技術領域：
，干燥的藥用植物和藥用植物局部通過定義“藥材”來描述。在本文中，這些作為“藥材”出現(xiàn)的藥用植物以未改變的形式使用，或以粉碎后的形式使用。
還優(yōu)選在步驟a)中將常春藤葉粉碎至≤5×5mm。
還優(yōu)選進行蒸汽處理的時間為1至30秒，特別是1至10秒，優(yōu)選是5秒。
這一時間對于該提取過程而言是有效的，因為一方面阻止了常春藤苷C水解為α-常春藤素，并且同時確保了本方法的快速實施。
在本文中，優(yōu)選用水蒸氣在約90℃(酌情在負壓下)至140℃、特別是約100℃至120℃、優(yōu)選110℃的溫度下進行蒸汽處理。
在本發(fā)明的方法中，還優(yōu)選提取試劑為醇和水組分的混合物。
特別優(yōu)選所用的醇是30％乙醇。
乙醇是一種可靠的和經(jīng)過檢驗的藥物溶劑，在藥物技術領域常常被用作提取試劑。然而，還可能使用其它醇類，例如丙醇、異丙醇等，即用于制備藥物目的的提取中可被用作水/醇混合物的任何醇類。
此外，還優(yōu)選步驟c)中的提取通過預膨脹和滲濾進行，特別是預膨脹進行約1小時至約30小時，優(yōu)選6小時。
預膨脹和滲濾是現(xiàn)有技術、特別是由植物制備藥物的領域中的常規(guī)方法。可以通過預膨脹和滲濾的步驟來進行常春藤葉的徹底提取。
在本文中，優(yōu)選保持操作溫度為10℃至40℃，特別是30℃。
在本發(fā)明方法的擴展方法中，優(yōu)選步驟d)中的干燥通過薄膜蒸發(fā)和隨后的噴霧干燥來進行。
這兩種方法都是常規(guī)的干燥方法，薄膜蒸發(fā)正如噴霧干燥一樣被證實是一種與制藥有關的溫和蒸發(fā)方法，噴霧干燥可以如經(jīng)驗所示用于干燥液體制劑以得到粉狀終產(chǎn)品，該產(chǎn)品特別以這樣的事實而顯得突出可容易地與水再次混合得到即可使用的制劑。在本文中，薄膜蒸發(fā)例如在約50℃至60℃和130至180毫巴下進行，噴霧干燥在45℃至60℃下進行。
還優(yōu)選使用本發(fā)明的方法來制備含有升高的常春藤苷C含量的常春藤葉提取物。
如上所述，可能使用本發(fā)明的方法來選擇性地升高常春藤苷C的比例，同時提取物中α-常春藤素的含量相當于原藥中α-常春藤素的最大含量。
一種實施方案使至少一部分常春藤苷C在步驟b)之前被有選擇地轉(zhuǎn)化為α-常春藤素，這就是蒸汽處理。
這可能選擇性地制備(還稱為“設計”)含有特定常春藤苷C/α-常春藤素比例的提取物和可能僅進行蒸汽處理步驟，該步驟可以在達到特定常春藤苷C/α-常春藤素比例后阻止常春藤苷C向α-常春藤素的任何進一步轉(zhuǎn)化。
這基于申請者的發(fā)現(xiàn)，即可以通過被水催化的發(fā)酵步驟來引起常春藤苷C向α-常春藤素的轉(zhuǎn)化。
本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的方法制備的貯存穩(wěn)定的常春藤葉提取物。
例如，如果意欲制備由包含可確定含量的常春藤苷的提取物組成的混合物時，具有高常春藤苷含量的提取物是有利的。即使如上說明，α-常春藤素是常春藤葉中有關支氣管解痙作用的活性成分，具有高常春藤苷C含量的提取物也是有利的，因為這些提取物可以(如上提到的)用于制備所選擇的混合物。
本發(fā)明還涉及依據(jù)本發(fā)明制備的提取物、特別是干燥提取物在制備藥物、特別是在制備用于治療呼吸道疾病的藥物中的用途。
因而本發(fā)明的藥物可用于治療呼吸道疾病，例如傳染性和炎性呼吸道疾病(如肺炎、氣管炎、支氣管炎等)，并且還與阻塞性和限制性肺疾病如慢性支氣管炎、支氣管哮喘、支氣管擴張等有關，換言之與需要虛弱肌肉系統(tǒng)松弛的呼吸道疾病有關。
本發(fā)明還涉及包含采用本發(fā)明的方法制備的提取物的藥物。
在本文中，藥物可以以膠囊劑、片劑、包衣片劑、栓劑、顆粒劑、粉末、溶液劑、霜劑、乳劑、氣霧劑、軟膏劑及油的形式存在。在本文中特別優(yōu)選口服施用的形式。藥物可包含藥物制備中常規(guī)使用的輔助物質(zhì)。在例如A.Kibbe的“藥用輔料手冊”(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，2000，American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical出版社)中可找到大量適宜的物質(zhì)。
其它優(yōu)點見實施例和附圖。在附圖中

圖1a表示藥材進行蒸汽處理對提取物組成譜的影響曲線；圖1b表示藥材進行蒸汽處理對常春藤皂苷的提取產(chǎn)率的影響曲線。應當理解，上文提及的并且下文還將要說明的特征不僅以各自具體說明的組合使用，而且還以其它組合或它們本身使用，而不背離本發(fā)明的范圍。
實施例制備含有升高常春藤苷C含量的干燥常春藤葉提取物控制常春藤苷C與α-常春藤素比例的基礎是選擇性地阻止在提取過程中常春藤苷C的C28位糖的消除。在選擇藥材批次時，應當注意確保使用α-常春藤素含量低的葉片批次。指定干燥藥材的α-常春藤素含量應當?shù)陀?.5％是可取的。
對常春藤葉的均勻樣品就兩種皂苷含量而言給出以下分析結果常春藤苷C6.37％α-常春藤素 0.85％從該藥材開始，按照下列兩種提取方案各自進行三次提取提取方案1將3g已經(jīng)干燥和粉碎至約3×3mm大小的藥材用熱水蒸汽(約100℃)進行蒸汽處理幾秒鐘。將用這種方法處理過的藥材以18g提取試劑(30％乙醇(m/m))預膨脹約6小時。排出油與溶劑混合物后，剩余藥材用另外18g提取試劑滲濾。油與溶劑混合物在真空干燥箱中干燥。
提取溫度優(yōu)選為約20℃至約40℃，特別是約30℃。藥材和提取試劑的比例為例如1∶12。
或者，干燥可例如通過于例如55℃和150毫巴條件下薄膜蒸發(fā)并接著于45-60℃噴霧干燥的方式進行。
提取方案2除了蒸汽處理的步驟以外，該提取方案與提取方案1一致。
對所得提取物進行分析后，可能得到列于下表1中的結果表1提取物中常春藤苷C和α-常春藤素的含量


圖1a和1b中，結果通過兩幅圖來解釋。圖中清楚顯示按照提取方案1(有蒸汽處理步驟)制備的提取物比使用常規(guī)方法(無蒸汽處理步驟)制備的提取物的常春藤苷C含量高，而α-常春藤素含量低(見圖1a)。
同時，與使用提取方案2(無蒸汽處理步驟)相比，使用提取方案1(有蒸汽處理步驟)提高提取產(chǎn)率是可能的(見圖1b)。
因此，按照該方案制備的干燥葉提取物包含存在于所用葉片中最大量的α-常春藤素。因此，獲得了含有高含量常春藤苷C和非常低含量α-常春藤素的提取物。當使用α-常春藤素含量低于0.5％的葉片批次時，還可以假定所得提取物中α-常春藤素含量最多為0.5％。
因此，通過有選擇地混合富含不同量常春藤苷的提取物，可能獲得特征在于常春藤苷C含量被指定和α-常春藤素含量最大為0.5％的提取物。
貯存這些干燥提取物，在3、6和9個月后再次測定常春藤苷C/α-常春藤素比例。在此方面未發(fā)現(xiàn)這一比例有任何顯著變化。
這些貯存的提取物在用于生產(chǎn)藥物的后續(xù)配制中沒有問題。任何不期望的常春藤苷C向α-常春藤素的轉(zhuǎn)化被排除在外，這意味著以有選擇和可再現(xiàn)的方式生產(chǎn)含有指定常春藤苷C/α-常春藤素比例的藥物是可能的。
權利要求
1.使用提取試劑來制備貯存穩(wěn)定的常春藤葉提取物的方法，該提取物至少包含成分常春藤苷C和α-常春藤素，其特征在于該方法包括下列步驟a)粉碎一定量的常春藤葉，b)用熱水蒸汽對粉碎的常春藤葉進行蒸汽處理，c)加入提取試劑進行提取，并且d)酌情干燥提取物。
2.權利要求1的方法，其特征在于采用常春藤葉作為干燥藥材。
3.權利要求1或2的方法，其特征在于在步驟a)中常春藤葉被粉碎至≤5×5mm。
4.權利要求1至3中任一項的方法，其特征在于蒸汽處理進行1至30秒。
5.權利要求4的方法，其特征在于蒸汽處理進行1至10秒，特別是5秒。
6.權利要求1至5中任一項的方法，其特征在于用水蒸氣進行的蒸汽處理在約90℃至140℃溫度下進行。
7.權利要求6的方法，其特征在于用水蒸氣進行的蒸汽處理在約100℃至約120℃、特別是110℃溫度下進行。
8.權利要求1至7中任一項的方法，其特征在于所用的提取試劑為醇/水混合物。
9.權利要求8的方法，其特征在于所用的提取試劑為30％乙醇。
10.權利要求1至9中任一項的方法，其特征在于通過預膨脹和滲濾的方式進行提取。
11.權利要求10的方法，其特征在于預膨脹進行約1至約30小時。
12.權利要求11的方法，其特征在于預膨脹進行約6小時。
13.權利要求1至12中任一項的方法，其特征在于干燥通過薄膜蒸發(fā)和隨后的噴霧干燥來進行。
14.權利要求1至13中任一項的方法，用于制備含有高含量常春藤苷C的常春藤葉提取物。
15.權利要求1至13中任一項的方法，其特征在于在步驟b)之前至少一部分常春藤苷C被有選擇地轉(zhuǎn)化為α-常春藤素。
16.常春藤葉提取物，其特征在于采用如權利要求1至15中任一項所要求的方法來制備。
17.權利要求16的提取物在生產(chǎn)藥物中的用途。
18.權利要求16的用途，其特征在于該藥物用于治療呼吸道疾病。
19.包含如權利要求16所要求的提取物的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用提取試劑來制備貯存穩(wěn)定的常春藤葉提取物的方法，所述的提取物至少包含成分常春藤苷C(hederacoside C)和α－常春藤素。根據(jù)本發(fā)明的方法，首先粉碎一定量的常春藤葉，然后將粉碎的常春藤葉用熱蒸汽進行蒸汽處理，加入提取試劑并提取。任選將所得提取物進行干燥。
文檔編號F26B17/10GK1852724SQ200480026543
公開日2006年10月25日 申請日期2004年9月10日 優(yōu)先權日2003年9月19日
發(fā)明者F·倫克爾, W·施奈德, O·施密特, G·M·恩格爾哈德 申請人:恩格哈德藥物有限及兩合公司