專利名稱：無污、抗菌、抗血栓形成的接出型接枝復(fù)合體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于固定的無污(non-fouling)涂層領(lǐng)域，尤其是抵御生物材料的附著并且是通過接出型接枝(graft from)方法連接于基質(zhì)表面的涂層。相關(guān)申請的交叉參考本申請要求享有如下優(yōu)先權(quán)U. S. S. N. 61/120, 285,標(biāo)題為“Synthetic Anticoagulant and Antithromogenie Polymers，，，于 2008 年 12 月 5 日由 Zheng Zhang, William Shannan 0 ‘ Shaughnessy, Michael Hencke, Trevor Squier 禾口 Christopher Loose提交；U. S. S. N. 61/120，292，標(biāo)題為“Presentation of Immobilized Molecules”，于 2008 年 12 月 5 日由 William Shannan 0' Shaughnessy, Victoria Ε. Wagner Sinha, Zheng Zhang,Michael Hencke, Trevor Squier 禾口 Christopher Loose 提交；U. S. S. N. 61/120，312 1^11 "Non-Fouling, Antithrombotic Graft Coatings", T 2008 ^ 12 ^ 5 H ^ Trevor Squier, Zheng Zhang, William Shannan 0 ' Shaughnessy, Michael Hencke, Michael Bouchard 和 Christopher Loose 提交；以及 U. S. S. N. 61/231，346，標(biāo)題為"Non-Fouling, Antithrombotic Graft Coatings，，，于 2009 年 8 月 5 日由 Trevor Squier, Zheng Zhang, William Shannan 0' Shaughnessy, Michael Hencke, Michael Bouchard 禾口 Christopher Loose提交。
背景技術(shù)：
已研究了許多不同的材料以使之抵御非特異性的蛋白質(zhì)的吸附?？捎糜谠撃康牡幕瘜W(xué)物質(zhì)包括但不限于聚醚(例如聚乙二醇)；多糖，如右旋糖苷；親水聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮或甲基丙烯酸羥乙酯、肝素、分子內(nèi)兩性離子或混合的帶電材料；以及氫鍵接受基團(tuán)，如US專利7，276，286中描述的那些。這些材料在阻止蛋白質(zhì)吸附中的能力在化學(xué)物質(zhì)之間變化巨大。這些材料中，只有極少的材料能夠抵抗污染到短期活體應(yīng)用所需的程度。 然而，這些適于短期應(yīng)用的少數(shù)材料當(dāng)長期用于復(fù)雜介質(zhì)或在體內(nèi)時(shí)，表現(xiàn)出顯著的污染或者材料降解，使得它們不適于長期應(yīng)用。此外，涂布了在體內(nèi)抗降解材料的表面常常很敏感，耐污性隨時(shí)間顯著降低。WO 2007/02493描述了采用原子轉(zhuǎn)移自由基聚合反應(yīng)(ATRP)，從在金基質(zhì)上的自組裝的單層或者從在玻璃基質(zhì)上的甲硅烷基來接枝磺基甜菜堿(betaine)和羧基甜菜堿。 對于許多用于活體的醫(yī)療裝置而言，金和玻璃都不是適宜的基質(zhì)。自組裝的單層如基于硫醇的單層可能不穩(wěn)定，因?yàn)榱虼蓟鶊F(tuán)不能與基質(zhì)穩(wěn)定地結(jié)合。Wang等的U. S.專利6，358，557描述了基質(zhì)表面的接枝聚合反應(yīng)，但不是接枝高密度、高度無污的聚合物材料。熱引發(fā)劑用于引發(fā)聚合反應(yīng)，通常在高于85°C的溫度下。這種溫度通常不適合許多醫(yī)療裝置，例如薄壁聚氨酯導(dǎo)管。此外，所述的“鹽析”法通常不適合用于接枝聚合物，如兩性離子聚合物。Jian 等的 Colloids and Surfaces B :Biointerfaces^，1-9 Q003)描述了節(jié)段的聚醚氨酯通過接枝磺基銨兩性單體進(jìn)行的表面修飾，但不是接上高密度無污材料。所得的材料不足以無污到可用于醫(yī)療裝置的應(yīng)用。
因而，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是為各種基質(zhì)如聚合物和金屬氧化物提供無污聚合物涂層，使它們由于改善的分子結(jié)構(gòu)而在血液蛋白存在下和/或在體內(nèi)保持活性，并且使被固定的物質(zhì)與耐蛋白質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)能夠共同作用而抵御非特異性蛋白質(zhì)的吸附。本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供無污復(fù)合體(composition)，其含有高密度無污聚合材料和/或其中無污聚合材料的聚合物鏈間距離減少了污垢分子向無污涂層內(nèi)的滲透。本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案是提供涂覆生物材料構(gòu)成的表面的接出型接枝方法，其中接枝從生物材料內(nèi)部引發(fā)，以提供具有高密度和穩(wěn)定性無污聚合物的材料。發(fā)明概述本文中描述已經(jīng)從其接出了一種或多種無污材料的基質(zhì)，該基質(zhì)任選地涂有底涂層(imdercoating layer)。具有各種連接方式的化學(xué)物質(zhì)或聚合物骨架化學(xué)物質(zhì)的無污涂層為開發(fā)高效、高生物相容性、高生物響應(yīng)性的無污涂層提供了可供選擇的途徑。在一種實(shí)施方案中，該涂層為無浸出的(non-leaching)。傳統(tǒng)的抗污或無污的材料及表面涂層隨著暴露于復(fù)雜介質(zhì)和/或體內(nèi)環(huán)境中的時(shí)間延長而對污垢敏感。采用文中所述的化學(xué)物質(zhì)，可從各種基質(zhì)材料接枝無污聚合材料，特別是金屬或聚合物基質(zhì)和/或聚合物底涂層。所得聚合物涂層通常比基于自組裝的單層涂層厚，因此能更好地覆蓋商購的生物材料中的缺損和不規(guī)則處，包括聚合物和金屬材料，因而無污涂層在復(fù)雜介質(zhì)和/或在體內(nèi)是有效的。與接入型接枝配方相比，接出型接枝技術(shù)可得到更高的無污材料表面密度。可將高濃度的聚合反應(yīng)引發(fā)劑引入基質(zhì)或底涂層中，例如通過使基質(zhì)或底涂層在引發(fā)劑存在下溶脹?；|(zhì)和/或底涂層中和/或上的高濃度引發(fā)劑可在表面上提供高密度的聚合物鏈。 在一種實(shí)施方案中，表面上的聚合物鏈的密度為約0. 5 μ g/cm2至約5mg/cm2，約1 μ g/cm2至約100μ g/cm2，或者約2μ g/cm2至約50μ g/cm2。在一個(gè)可選的實(shí)施方案中，聚合物鏈間距離減少了污垢分子向涂層材料內(nèi)的滲透。接出型接枝方法可用于生產(chǎn)共價(jià)連接的聚合物，其呈現(xiàn)無污基團(tuán)的高度統(tǒng)一性， 并將表現(xiàn)出最高程度的無污活性。涂層可從各種形狀的基質(zhì)接出，所述基質(zhì)包括管狀和多孔結(jié)構(gòu)。與未涂覆的對照相比，文中所述復(fù)合體經(jīng)1、7、14、21、30、45、60、90、120、180、365 或 1000 天，優(yōu)選抵御超過 50%,55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,99% 或99. 9%的從溶液、培養(yǎng)基、血清或活體的蛋白質(zhì)吸附，所述溶液例如含蛋白質(zhì)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。文中所述復(fù)合體在較長的時(shí)期內(nèi)穩(wěn)定，對于較長的時(shí)期例如至少1、7、14、21、30、 45、60、90、120、180、365或1000天，在含蛋白質(zhì)的PBS中、在培養(yǎng)基、血清或在體內(nèi)，保持其無污、抗血栓形成、和/或抗菌特性的至少25%、30%、；35%、40%、45%、50%、55%、60%、 65%、70%、75%、80%、85%、90%、95% 或 99%。無污材料可從基質(zhì)接枝，或者任選地從基質(zhì)上的底涂層接枝，而不顯著影響基質(zhì)材料的機(jī)械和/或物理性質(zhì)。在一種實(shí)施方案中，被涂覆的基質(zhì)的抗張強(qiáng)度、模量、器件尺寸或其組合的差異在未涂覆的基質(zhì)的抗張強(qiáng)度、模量、器件尺寸或其組合的20%以內(nèi)，優(yōu)選在10%以內(nèi)，更優(yōu)選在5%以內(nèi)，最優(yōu)選在以內(nèi)。附圖簡述


圖1顯示了 UV羧基甜菜堿涂覆的Tecoflex棒與未涂覆的Tecoflex棒的總的表面血栓量(mg)。發(fā)明詳述I.定義“兩性離子”或“兩性離子材料”是指兼具陽離子和陰離子基團(tuán)的大分子、材料或部分。大多數(shù)情形下，這些荷電基團(tuán)被平衡，所得材料凈電荷為零。兩性離子聚合物可以包括聚兩性電解質(zhì)(例如在不同單體單元上帶有荷電基團(tuán)的聚合物)和聚甜菜堿(在相同單體單元上帶有陰離子和陽離子基團(tuán)的聚合物)。本文中所用的“聚合物”包括均聚物和共聚物。共聚物的例子包括但不限于無規(guī)共聚物和嵌段共聚物。本文中所用的“抗菌”是指殺死微生物(即殺菌)、抑制微生物生長(抑菌)、和/ 或防止被微生物污染的分子和組合物，微生物包括細(xì)菌、酵母、真菌、支原體、病毒或被病毒感染的細(xì)胞、癌細(xì)胞和/或原生動(dòng)物。對細(xì)菌的抗菌活性優(yōu)選采用50%胎牛血清于120RPM、37°C下預(yù)培養(yǎng)18_20小時(shí)的菌落分析方法測量。預(yù)培養(yǎng)之后，將樣品放入金黃色葡萄球菌(S. aureus，ATCC 25923) 中，其已經(jīng)從在胰蛋白胨大豆培養(yǎng)基(TSB)中的過夜培養(yǎng)液稀釋至浮游生物濃度為 1-3Xl05CFU/mL。樣品在37°C攪拌(120rpm)下與細(xì)菌培養(yǎng)小時(shí)。TSB濃度隨所用生物體而變化。培養(yǎng)后，將樣品放入:3ml PBS中，于37°C、240RPM下5分鐘以除去未牢固附著的細(xì)菌。材料上聚集的細(xì)菌通過超聲處理法轉(zhuǎn)移到新的PBS溶液中，細(xì)菌細(xì)胞的總數(shù)經(jīng)稀釋平板法定量。相對于在對照上的菌落，優(yōu)選發(fā)生至少1、2、3或4個(gè)對數(shù)級的細(xì)菌計(jì)數(shù)減少。用于評估血小板、細(xì)胞或其他材料對表面的附著的類似附著分析方法為本領(lǐng)域已知。 與參照的聚合物相比，其上具有更低細(xì)菌計(jì)數(shù)的表面可稱為降低了微生物的增殖。本文中所用的“抗血栓形成”是指復(fù)合體抵御血栓形成的能力。抗血栓形成活性可采用血栓癥的體外流動(dòng)循環(huán)模型測定。簡而言之，從單個(gè)動(dòng)物采集鮮血達(dá)10升。將該血肝素化以防凝結(jié)，過濾除去微粒并添加自體同源的放射性同位素標(biāo)記的血小板。收獲血液后 8小時(shí)之內(nèi)，將涂覆或未涂覆的基質(zhì)放入流動(dòng)循環(huán)環(huán)路中，該環(huán)路將血從液槽泵送流過基質(zhì)然后返回液槽。可通過第二蠕動(dòng)泵連接基質(zhì)的兩端從而為含內(nèi)腔的基質(zhì)建立第二內(nèi)部流動(dòng)循環(huán)環(huán)路。以大約2. 5L/min的速度在外環(huán)路中泵送血液，而以大約200-400ml/min的速度在內(nèi)環(huán)路中泵送血液。兩小時(shí)后，移出基質(zhì)，目檢血栓的形成并用Y計(jì)數(shù)器定量附著的血小板。對于不含內(nèi)腔的樣品，僅用外環(huán)路測量裝置外部的血栓。本文中所用的“附著”是指蛋白質(zhì)、細(xì)胞或其他物質(zhì)到表面的非共價(jià)或共價(jià)連接。 附著物質(zhì)的量可以量化，對于蛋白質(zhì)，采用無污活性的分析方法；對于細(xì)菌，采用對于抗菌活性的分析方法或其他相關(guān)分析方法?！吧锘钚詣被颉盎钚詣被颉吧锓肿印?，在本文中同義地使用，是指任何有機(jī)或無機(jī)的治療、預(yù)防或診斷試劑，其主動(dòng)地或被動(dòng)地影響生物體系。例如，生物活性劑可以是氨基酸；抗菌肽；免疫球蛋白；活化分子、信號分子或信號放大分子，包括但不限于蛋白激酶、細(xì)胞因子、趨化因子、干擾素、腫瘤壞死因子、生長因子、生長因子抑制劑、激素、酶、受體-靶向的配體、基因沉默劑、雙義分子(ambisense)、反義分子、RNA、活細(xì)胞、相干素、層粘連蛋白、纖連蛋白、纖維蛋白原、骨鈣素、骨橋蛋白或骨保護(hù)素。生物活性劑可以是蛋白質(zhì)、糖蛋白、肽、寡肽、多肽、無機(jī)化合物、有機(jī)金屬化合物、有機(jī)化合物，或者任何合成或天然的化學(xué)或生物化合物。本文中所用的“無污”是指相對于到粘附到參照聚合物如聚氨酯上的粘附量，復(fù)合體減少或防止蛋白質(zhì)粘附到基質(zhì)上的粘附量，蛋白質(zhì)包括血蛋白、血漿、細(xì)胞、組織和/或微生物。優(yōu)選地，在人血存在下，裝置表面基本上無污。優(yōu)選相對于參照聚合物，粘附量減少 20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、 99%,99. 5%或 99. 9% 對蛋白質(zhì)的無污活性，也稱為“耐蛋白性”，可以采用ELISA分析進(jìn)行測量。例如， 復(fù)合體防止血蛋白粘附的能力可通過經(jīng)ELISA測量纖維蛋白原的吸附來評價(jià)。纖維蛋白原是一種常用于評定無污表面抗吸附能力的血蛋白，基于其在調(diào)節(jié)血小板和其他細(xì)胞粘附中的重要作用。簡要地說，將樣品在lmg/mL來自人類血漿的纖維蛋白原中于37°C下培養(yǎng)90 分鐘，然后用IX的PBS清洗三次并轉(zhuǎn)到干凈孔中。將樣品在10% (ν/ν)胎牛血清中于37°C 下再培養(yǎng)90分鐘，以封閉未被纖維蛋白原占據(jù)的區(qū)域。將試樣清洗、轉(zhuǎn)入干凈的孔中，并用 10% (ν/ν)胎牛血清中的5. 5ug/mL辣根過氧化物酶偶聯(lián)的抗纖維蛋白原孵育1小時(shí)。再將樣品清洗并轉(zhuǎn)入干凈孔，其含有l(wèi)mg/mL鄰苯二胺的色素原和0.02% (ν/ν)過氧化氫的 0. IM的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液。在37°C下培養(yǎng)20分鐘產(chǎn)生酶引發(fā)的顯色反應(yīng)，通過添加 2. ON的硫酸終止。然后可用微板讀數(shù)器測量光強(qiáng)度的吸光率，以確定相對于對照的蛋白質(zhì)吸附。優(yōu)選相對于參照聚合物，粘附量被降低至少20 %、25 %、30 %、35 %、40 %、45 %、50 %、 55%,60%,65%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,99%,99. 5%,99. 9% 對于蛋白質(zhì)混合溶液，如全血漿，可以采用表面胞質(zhì)團(tuán)共振(SPI )或光波長引導(dǎo)的光模光譜法(OWLS)來測量表面蛋白質(zhì)吸附，而無需被迫對溶液中存在的每種蛋白質(zhì)使用各自的抗原。此外，用放射性同位素示蹤的蛋白質(zhì)可從一種蛋白質(zhì)或復(fù)雜的混合物吸附后的表面上確定數(shù)量。“生物相容性”是材料對于適宜的宿主在特定的境況下執(zhí)行響應(yīng)的能力。可采用國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993來評價(jià)。文中所述生物相容的復(fù)合體優(yōu)選基本上無毒。本文中所用的 “基本上無毒”是指基本上血相容的且基本上無細(xì)胞毒性的表面?！盎旧蠠o細(xì)胞毒性”，如文中所述是指這樣的復(fù)合體其改變與該復(fù)合體的表面接觸的哺乳動(dòng)物細(xì)胞的代謝、增殖或存活。這些改變可以通過國際標(biāo)準(zhǔn)ISO 10993-5測量， 該標(biāo)準(zhǔn)方法定義了三種主要測試以評價(jià)材料的細(xì)胞毒性，包括提取物測試、直接接觸測試和間接接觸測試。本文中所用的“基本上血相容”是指當(dāng)采用如ISO 10993-4中所述的對血栓作用、 血凝作用和補(bǔ)體活化作用的適宜選擇的分析方法進(jìn)行測定時(shí)，復(fù)合體是基本上非溶血的， 而且是非血栓形成性的和非免疫原性的。本文中所用的“基本上非溶血的表面”是指當(dāng)采用以下分析方法時(shí)，該復(fù)合體不會使50 %、優(yōu)選20 %、更優(yōu)選10 %、進(jìn)一步優(yōu)選5 %、最優(yōu)選1 %的人類紅細(xì)胞溶解將10 %的清洗過的庫藏的紅細(xì)胞儲備液(Rockland Immunochemicals Inc, Gilbertsville, PA)用 150mM NaCl與IOmM Tris、pH為7. 0的溶血緩沖液稀釋到0. 25%。用0. 75ml 0. 25%的紅細(xì)胞懸浮液將0. 5cm2的抗菌樣品在37°C下培養(yǎng)1小時(shí)。移出固體樣品、6000g渦旋細(xì)胞，除去上清，在分光光度計(jì)上測量0D414。通過將10%清洗過的庫藏的紅細(xì)胞在無菌去離子水 (DI)中稀釋到0. 25%并在37°C下培養(yǎng)1小時(shí)來確定總?cè)苎捎脽o固體樣品、在溶血緩沖液中0. 25%的紅細(xì)胞混懸液來定義0%溶血。本文中所用的“復(fù)雜介質(zhì)”是指含蛋白質(zhì)或生物材料的消化物的生物流體或溶液。 其例子包括但不限于陽離子調(diào)節(jié)的Mueller Hinton培養(yǎng)基、胰蛋白胨大豆培養(yǎng)基、腦心浸液，或任意數(shù)目的復(fù)雜介質(zhì)，以及任何生物流體?！吧锪黧w”是由含有蛋白質(zhì)的有機(jī)體和/或細(xì)胞生成的流體，以及來自微生物的流體和排泄物。這些包括但不限于血液、唾液、尿、腦脊髓液、淚液、精液、淋巴液或其任何衍生物(例如血清、血漿)?！八?brush) ”或“聚合物刷”在文中同義使用，是指通常經(jīng)單點(diǎn)連接與表面結(jié)合的聚合物鏈。聚合物可以是末端接枝的(經(jīng)末端基團(tuán)連接)或者經(jīng)側(cè)鏈或聚合物鏈上非末端的位置連接。聚合物可以是直連或支鏈的。例如，文中所述聚合物鏈可以包含大量含兩性離子基團(tuán)的側(cè)鏈。側(cè)鏈可以由單個(gè)無污部分或單體和/或無污低聚物(例如，2-10個(gè)單體) 或聚合物(例如，> 10個(gè)單體)構(gòu)成?！胺种А焙汀爸Щ垫湣笨梢蕴鎿Q使用，是指起始于單個(gè)聚合物鏈、但終止于兩個(gè)或多個(gè)聚合物鏈的聚合物結(jié)構(gòu)。所述聚合物可以是均聚物或共聚物，支化系鏈聚合物結(jié)構(gòu)可以是有序的或無規(guī)的，可以全部或部分由無污材料構(gòu)成，可以用于固定一種或多種生物活性劑。在一種實(shí)施方案中，該支化系鏈?zhǔn)菢渲罹酆衔?。可將支化系鏈直接固定在基質(zhì)或覆蓋基質(zhì)的底涂層上?！敖到猱a(chǎn)物”是由于水解、氧化、酶促或其他化學(xué)過程形成的原子、自由基、陽離子、 陰離子或分子。本文中所用的“密度”是指基質(zhì)每單位表面積上固定的材料質(zhì)量，材料包括但不限于無污材料和生物活性劑。本文中所用的“聚合物鏈間距離”是指基質(zhì)或底涂層的表面上無污聚合物鏈之間的距離。優(yōu)選該距離能夠使無污鏈減少污垢分子向涂層材料內(nèi)的滲透。本文中所用的“有效的表面密度”是指適宜于實(shí)現(xiàn)期望的表面效果的密度范圍，所述效果包括但不限于文中所定義的抗菌或無污活性?！坝H水”是指對水具有親合力的聚合物、材料或官能團(tuán)。這類材料通常包括一種或
多種親水性官能團(tuán)，如羥基、兩性離子基、羧基、氨基、酰胺基團(tuán)、磷酸鹽基、氫鍵形成基團(tuán)、 和/或醚基。本文中所用的“固定”或“經(jīng)固定的”是指共價(jià)或非共價(jià)地直接或間接地與基質(zhì)連接的材料或生物活性劑。“共固定”是指兩種或多種試劑的固定。本文中所用的“不可降解”是指材料復(fù)合體在生物環(huán)境中并不顯著地發(fā)生水解、還原、酶促或氧化反應(yīng)而分裂成較小或較簡單的組分。本文中所用的“穩(wěn)定”是指在含有蛋白質(zhì)、培養(yǎng)基、血清的PBS中或在體內(nèi)1、7、14、 30,90,365或1000天的時(shí)間內(nèi)，材料保持其原始材料性質(zhì)如表面接觸角、無污、抗血栓形成和 / 或抗菌活性的至少 25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,70%,75%,80%, 85%、90%、95%或 99%。本文中所用的“基質(zhì)”是指其上涂覆了底涂層和/或無污涂層的材料，或者整體或部分由無污材料形成的材料，或者其上固定有無污和/或抗菌劑的材料。本文中所用的“涂層”是指處理或覆蓋表面的任何臨時(shí)的、半永久或永久性的單層或多層。涂層可以是對基礎(chǔ)基質(zhì)的化學(xué)改性，或者也可以包括對基質(zhì)表面添加新材料。包括任何的基質(zhì)厚度的增加或基質(zhì)表面化學(xué)組成的改變。涂層可以是氣體、蒸氣、液體、膏體、 半固體或固體。此外，涂層可以以液體涂覆，和固化成固體涂層?！暗淄繉印笔侵冈诟郊訉酉碌母采w整個(gè)基質(zhì)表面或其一部分的任何涂層、涂層的組合或功能層。“無浸出”或“基本上無浸出”在本文同義使用，是指在含有蛋白質(zhì)、培養(yǎng)基、血清的 PBS中或在體內(nèi)經(jīng)歷7、14、30、90、365或1000天的時(shí)間，復(fù)合體保持超過50%、55%、60%、 65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或99%的被固定的涂層或生物活性劑。其可以使用放射標(biāo)記的活性劑來評價(jià)?！跋垫湣被颉跋垫渼被颉版溄觿?，在文中同義使用，是指任何用于將一種或多種無污材料、一種或多種生物活性劑、或其組合通過共價(jià)固定到材料上的分子、分子組或聚合物，其中該分子保留在此作為最終化學(xué)構(gòu)成的一部分。系鏈可以是帶有一個(gè)或多個(gè)用于固定生物活性劑的位點(diǎn)的直鏈或支鏈。系鏈可以是任意長度。然而，在一種實(shí)施方案中，系鏈的長度大于3埃。系鏈可以是無污的，例如單體、低聚體或聚合物或無污的非兩性離子材料。系鏈可被直接固定在基質(zhì)或聚合物上，這二者都可以是無污的。本文中所用的“非天然存在的氨基酸”是指任何并非在自然界中發(fā)現(xiàn)的氨基酸。非天然氨基酸包括任何D-氨基酸、具有并非在自然界中發(fā)現(xiàn)的側(cè)鏈的氨基酸，以及擬肽。擬肽的例子包括但不限于b-肽、g-肽和d-肽；具有可采取螺旋狀或片狀構(gòu)象的骨架的低聚物，諸如具有利用雙嘧啶部分的骨架的化合物，具有利用疏溶劑相互作用的骨架的化合物，具有利用側(cè)鏈相互作用的骨架的化合物，具有利用氫鍵結(jié)合交互作用的骨架的化合物， 以及具有利用金屬配位作用的骨架的化合物。人體內(nèi)的所有氨基酸，除了甘氨酸，都以D型和L型存在。幾乎所有天然存在的氨基酸都是L型。D型氨基酸不存在于較高級有機(jī)體的蛋白質(zhì)中，但是存在于一些較低形態(tài)的生命中，例如細(xì)菌的細(xì)胞壁中。它們還存在于一些抗生素中，如鏈霉素、放射菌素、桿菌肽以及四環(huán)素中。這些抗生素可通過干擾存活和繁殖所需的蛋白質(zhì)的形成來殺死細(xì)菌細(xì)胞。非天然存在的氨基酸還包括這類殘基，其具有抵御非特異性蛋白質(zhì)吸附的側(cè)鏈，可以設(shè)計(jì)成增強(qiáng)抗菌肽在生物流體中的存在；和/或可聚合的側(cè)鏈，其使得能夠用肽中非天然的氨基酸殘基作為單體單元合成聚合物刷。“多肽”、“肽”和“寡肽”包含由天然氨基酸、合成氨基酸或其混合物經(jīng)肽鍵化學(xué)連接而構(gòu)成的有機(jī)化合物。肽通常含有3個(gè)或更多氨基酸，優(yōu)選超過9個(gè)并少于150個(gè)，更優(yōu)選少于100個(gè)，最優(yōu)選9-51個(gè)氨基酸。多肽可以是“外源性的”或“異源性的”，即有機(jī)體或細(xì)胞內(nèi)的肽的生成并不天然存在于該有機(jī)體或細(xì)胞，例如由細(xì)菌細(xì)胞生成的人體多肽。與由細(xì)胞生成的內(nèi)源性材料相比，外源性的也指并非天然存在于細(xì)胞而是添加到細(xì)胞中的物質(zhì)。肽鍵包括一個(gè)氨基酸的羧基(帶氧的碳)與第二個(gè)氨基酸的氨基氮之間的單價(jià)連接。 具有小于約10個(gè)組分氨基酸的小肽通常稱為寡肽，具有多于10個(gè)氨基酸的肽則稱為多肽。 分子量超過10，000道爾頓(50-100個(gè)氨基酸)的化合物通常稱為蛋白質(zhì)。本文中所用的“抗菌肽”(“AmP”)是指殺死微生物(即殺菌)或抑制微生物生長 (即抑菌)的寡肽、多肽或擬肽，微生物包括細(xì)菌、酵母、真菌、支原體、病毒或病毒感染的細(xì)胞和/或原生動(dòng)物。本文中所用的“偶聯(lián)劑”是指任何分子或化學(xué)物質(zhì)，其激活例如在生物活性劑上或其將要連接的材料上的化學(xué)部分，以使生物活性劑之間形成共價(jià)鍵或非共價(jià)鍵，其中所述物質(zhì)在連接后并不保留在最終組成中。本文中所用的“半胱氨酸”是指氨基酸半胱氨酸或其合成類似物，其中類似物含有游離的巰基。本文中所用的“膜靶向的抗菌劑”是指任何當(dāng)固定在基質(zhì)上時(shí)保持其殺菌或抑菌活性并因此能夠用于創(chuàng)建固定的抗菌表面的抗菌劑。在一種實(shí)施方案中，膜靶向的抗菌劑是抗菌肽；在另一種實(shí)施方案中，它是季銨化合物或聚合物。本文中所用的“被固定的殺菌活性”是指接觸表面能存活的微生物的減少，微生物包括細(xì)菌、酵母、真菌、支原體、病毒或病毒感染的細(xì)胞，和/或原生動(dòng)物。對于細(xì)菌靶點(diǎn)，殺菌活性可以定量為基于對固定的抗菌劑的ASTM2149分析方法的可存活細(xì)菌的減少，對于小樣品，可以如下按比例減小目標(biāo)細(xì)菌在生長介質(zhì)如陽離子調(diào)節(jié)的Mueller Hinton培養(yǎng)基中過夜培養(yǎng)，采用預(yù)先校準(zhǔn)的在0D600與細(xì)胞密度之間的比例，在pH為7. 4的磷酸鹽緩沖液中稀釋至大約IX 105Cfu/ml。將0. 5cm2經(jīng)固定的抗菌表面樣品添加到0. 75ml細(xì)菌懸浮液中。試樣應(yīng)當(dāng)被液體覆蓋并且應(yīng)當(dāng)在37°C下培養(yǎng)并進(jìn)行足量的混合，即保證固體表面旋轉(zhuǎn)穿過液體。培養(yǎng)1小時(shí)后，細(xì)菌懸浮液的連續(xù)稀釋液被涂到瓊脂平板上并使之過夜生長，用以量化存活的細(xì)胞濃度。相對于細(xì)菌在無固體樣品的磷酸鹽緩沖液(PBS)中的對照， 優(yōu)選細(xì)菌計(jì)數(shù)發(fā)生至少1、2、3或4個(gè)對數(shù)級減少。術(shù)語“烷基”是指飽和或不飽和的脂肪族基團(tuán)，包括直鏈的烷基、鏈烯基和炔基， 支鏈的烷基、鏈烯基或炔基，環(huán)烷基(脂環(huán)族的)、環(huán)烯基和環(huán)炔基，烷基、鏈烯基或炔基取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基或環(huán)炔基，以及環(huán)烷基取代的烷基、鏈烯基或炔基。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，直鏈或支鏈的烷基在其骨架上具有30個(gè)或更少的碳原子(例如直鏈為C1-C3tl，支鏈為 C3-CJ，優(yōu)選20個(gè)或更少的碳原子，更優(yōu)選少于10個(gè)碳原子，最優(yōu)選少于7個(gè)碳原子。同樣的，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有5、6或7個(gè)碳原子。可以理解“取代”或“被取代的”包括隱含的條件，即這類取代符合被取代的原子與取代基的允許的化合價(jià)，并且該取代生成穩(wěn)定的化合物，例如其不會自發(fā)地進(jìn)行諸如重排、 環(huán)化或消除等的轉(zhuǎn)化。本文中所用的術(shù)語“被取代的”預(yù)期包含所有可允許的有機(jī)化合物的取代基。廣義上，可允許的取代基包括脂肪族和脂環(huán)族的、支鏈或非支鏈的、碳環(huán)和雜環(huán)的、芳香族和非芳香族的有機(jī)化合物取代基。示例性的取代基包括但不限于芳基；雜芳基；羥基；鹵素 ’焼氧基；硝基；巰基，磺?；?；氨基(取代或未取代的)；?；被?；酰胺基(amido)；烷硫基； 羰基基團(tuán)，如酯、酮、醛和羧酸；硫代羰基基團(tuán)，磺酸酯、硫酸酯、亞磺酰氨基、氨磺?；蛠嗧炕τ谶m宜的有機(jī)化合物，可允許的取代基可以是一種或多種并且是相同或不同的。為本發(fā)明的目的，雜原子如氮可以具有氫取代基和/或文中所述滿足雜原子化合價(jià)的任何允許的有機(jī)化合物取代基。文中所述的聚合物不意味著以任何方式被可允許的有機(jī)化合物取代基所限制。II.復(fù)合體A.基質(zhì)
可從各種不同的基質(zhì)或固定在基質(zhì)上的底涂層進(jìn)行無污材料的接出型接枝。適宜的材料實(shí)例包括但不限于金屬材料、陶瓷、聚合物、紡織或無紡纖維、惰性材料如硅，及其組合。在一種實(shí)施方案中，基質(zhì)為不是金或玻璃的材料。適宜的金屬材料包括但不限于鈦基的金屬和合金，如非合金的鈦(ASTM F67)和鈦合金如 ASTM F1108、Ti-6Al-4V ELI (ASTM F 136)、鎳鈦諾(ASTM F2063)、鎳鈦合金，以及熱記憶型合金材料；不銹鋼(ASTM F138和F 139)；鉭(ASTM F560)；鈀；鋯；鈮；鉬；鎳鉻合金；或某些鈷合金，包括鎢鉻鈷合金(Mellite)、鈷鉻合金(Vitallium，ASTM F75和精制鈷鉻合金(ASTM F90))、以及鈷鉻鎳合金如ELGILO Y 和PHYNOX 。適宜的陶瓷材料包括但不限于過渡元素的氧化物、碳化物或氮化物，如鈦的氧化物、鉿的氧化物、銥的氧化物、鉻的氧化物、鋁的氧化物和鋯的氧化物。也可以使用硅基材料如二氧化硅。適宜的聚合物材料包括但不限于聚苯乙烯和被取代的聚苯乙烯；聚烯烴，如聚乙烯和聚丙烯；聚氨酯；聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯；聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺； 聚酯；聚硅氧烷；聚醚；聚原酸酯；聚碳酸酯；聚羥基鏈烷酸酯；聚碳氟化合物；PEEK ；特氟?。还铇渲?；環(huán)氧樹脂；KEVLAR ; NOMEX ; DACRON ;尼龍；聚烯烴；酚醛樹脂、PTFE ；天然及合成彈性體；膠粘劑和密封劑；聚烯烴；聚砜；聚丙烯腈；生物高聚物，如多糖及其天然乳膠共聚物，及其組合。在一種實(shí)施方案中，基質(zhì)是醫(yī)用級的聚氨酯或 CARBOTHANE ;基于脂族聚碳酸酯的聚氨酯，可從Lubrizol公司獲得，與適宜的擠出劑和塑化劑混合，其中一種可能已經(jīng)被FDA或其他適宜的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于體內(nèi)?；|(zhì)還可以任選地含有遮蔽輻射的添加劑，例如硫酸鋇或鉍以輔助放射成像?；|(zhì)可以是如下形式或者形成如下形式的一部分膜；顆粒(納米微粒、微米顆?；蚝撩准壭≈?；纖維(創(chuàng)傷敷料，繃帶，紗布，帶，襯墊，海綿，包括紡織或無紡海綿以及那些專門設(shè)計(jì)用于牙科或眼科手術(shù)的)；外科、內(nèi)科或牙科儀器；血充氧器；通氣機(jī)；泵；藥物遞送裝置；管；線；電極；避孕用具；婦女衛(wèi)生用品；內(nèi)窺鏡；移植物(包括直徑< 6mm的小直徑)；支架(包括冠狀血管的、輸尿管的、腎臟的、膽管的、結(jié)腸直腸的、食道的、肺部的、尿道的以及血管的)；支架移植物(包括腹部的、胸部的、周圍血管的)；起搏器；可植入的心律轉(zhuǎn)變器-去纖顫器；心臟再同步治療儀；心血管裝置導(dǎo)線；心室輔助儀器和動(dòng)力傳動(dòng)體系；心臟瓣膜；腔靜脈過濾器；血管內(nèi)線圈；導(dǎo)管(包括中央靜脈的、周圍中央的、中線的、周圍的、隧道式的、透析接入的、導(dǎo)尿的、神經(jīng)的、腹膜的、大動(dòng)脈內(nèi)的氣囊泵的、動(dòng)脈成形的氣囊的、診斷的、介入的、藥物遞送的等)；導(dǎo)管連接件和閥(包括針式連接件)；靜脈內(nèi)輸送線路以及歧管；分流器；創(chuàng)傷排液管(內(nèi)部的或外部的，包括心室的、腦室與腹膜的、腰與腹膜的)；透析膜；輸液口 ；耳蝸植入物；氣管內(nèi)插管；氣管造口術(shù)用管；通氣呼吸管及回路；導(dǎo)絲；流體收集袋；藥物遞送袋和管；可植入傳感器(如血管內(nèi)的、經(jīng)皮的和顱內(nèi)的)；眼科裝置，包括隱形眼鏡；整形外科裝置(包括髖部植入物、膝部植入物、肩部植入物、脊椎植入物(包括頸部鋼板體系、蒂的螺絲體系、體內(nèi)融合裝置、人造圓盤、以及其他運(yùn)動(dòng)保護(hù)裝置)、螺絲、鋼板、鉚釘、桿、髓內(nèi)釘、骨粘結(jié)劑、人造肌腱，以及其他彌補(bǔ)或骨折修復(fù)裝置)；牙科植入物；牙周植入物；乳房植入物；陰莖植入物；上頌面植入物；化妝植入物； 瓣膜；用具；工作架；縫合材料；針；疝氣修復(fù)網(wǎng)；無張力陰道帶和陰道懸?guī)В簧窠?jīng)學(xué)修復(fù)裝置；組織再生和細(xì)胞培養(yǎng)裝置；或者其他用在身體之內(nèi)或者與身體接觸的裝置，或者任何這些裝置的任何部分。在一種實(shí)施方案中，基質(zhì)是脈管式插入的導(dǎo)管，如外插中央導(dǎo)管(PICC)、中央靜脈導(dǎo)管(CVC)、或血液透析導(dǎo)管、靜脈瓣膜、守時(shí)塞、以及眼內(nèi)裝置或植入物。在另一種實(shí)施方案中，基質(zhì)為由醫(yī)用級聚氨酯或CARBOTHANE 形成或由涂有醫(yī)用級聚氨酯或 CARBOTHANE 的材料形成的脈管式插入的導(dǎo)管。也可將無污材料加到顏料和其他涂料及過濾器中以防止發(fā)霉、細(xì)菌污染，以及其他期望防污的應(yīng)用中，如船舶應(yīng)用(船殼涂層)；燃料罐；輸油管路；工業(yè)管線；制藥裝置； 藥品輸送裝置如吸入器；隱形眼鏡；牙科植入物；體內(nèi)傳感器涂層；紡織品如醫(yī)院窗簾、病號服或被褥；通風(fēng)管道；門把手；分離裝置，如用于微生物懸浮液、生物分子分離、蛋白質(zhì)分級分離、細(xì)胞分離、廢水處理、水凈化、生物反應(yīng)器以及食品加工的膜。這些材料還可用于處理纖維、顆粒和膜的表面以用于紡織品、添加劑、電學(xué)/光學(xué)器具、包裝材料和著色劑/油墨?；|(zhì)可以含有引發(fā)劑以便從表面弓I發(fā)聚合反應(yīng)。例如，這類基質(zhì)可以最初就具有吸收在表面內(nèi)的或者在基質(zhì)內(nèi)的自由基，并且可以例如引發(fā)聚合物鏈的聚合反應(yīng)。例如，可以處理基質(zhì)如聚氨酯以形成在基質(zhì)內(nèi)和/或上的自由基。在一些實(shí)施方案中，基質(zhì)基本上不含硫醇基，也就是說，基質(zhì)不含有硫醇部分，如硫醇連接體。在另一種實(shí)施方案中，基質(zhì)還可以進(jìn)一步含有涂于基質(zhì)表面上的底涂層。本文還預(yù)期包括具有不能同時(shí)暴露于光源的兩個(gè)或多個(gè)表面的基質(zhì)。1.有效的表面積除了基質(zhì)的化學(xué)組成，基質(zhì)表面的微米級和納米級結(jié)構(gòu)也有利于使可用于無污材料和/或抗菌劑粘附的表面積最大化。對于金屬或陶瓷基質(zhì)，可通過表面糙化來使表面積增大，表面糙化例如通過隨機(jī)過程，如等離子蝕刻來進(jìn)行。或者，表面可以通過采用光蝕刻技術(shù)的受控納米印圖進(jìn)行改性。聚合物基質(zhì)也可如同金屬或陶瓷基質(zhì)進(jìn)行糙化。對于可供選擇的應(yīng)用，生成光滑或較平整的表面會增強(qiáng)材料的無污性質(zhì)。可將表面改性以增強(qiáng)底涂層的粘附性和穩(wěn)定性。或者，可將表面磨光或平整以減少表面積，同時(shí)這也會降低捕集污染物的物理特征。此外，具有特定尺寸和分布的物理特征的限定的粗糙度可以控制細(xì)菌、蛋白質(zhì)和其他污染物與表面的相互作用。這些粗糙度變量中的每一種都可通過添加無污涂層而增強(qiáng)。2.表面微觀結(jié)構(gòu)在期望較大密度的無污材料的情形中，基質(zhì)表面上微觀結(jié)構(gòu)的構(gòu)建能夠?yàn)閺脑摫砻娼又o污材料構(gòu)建更多的區(qū)域，而不增加基質(zhì)的表觀表面積。對于聚合物基質(zhì)，包括水凝膠網(wǎng)絡(luò)，這種表面形態(tài)可以通過適宜的聚合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)而構(gòu)建。這種形態(tài)的一個(gè)例子為表面連接的樹枝狀聚合物的生長。每個(gè)樹枝狀聚合物的生成有效地使存在的兩性離子位點(diǎn)的數(shù)目加倍。其他的聚合物結(jié)構(gòu)包括刷形聚合物，如刷形共聚物；梳形聚合物，如梳形共聚物； 線性或支化共聚物；交聯(lián)聚合物；水凝膠；聚合物混合物，及其組合。B.無污材料抵抗非特異性蛋白質(zhì)吸附的表面在生物醫(yī)學(xué)材料的研發(fā)中非常重要，例如醫(yī)用裝置和植入物。這類涂層限制了植入物與生理學(xué)流體之間的相互作用。在流體含有高濃度的生物蛋白質(zhì)的環(huán)境中，例如接觸血的應(yīng)用中，防止蛋白質(zhì)吸附可以防止裝置表面的污染和/或血栓形成。1.兩性離子材料兩性離子是在同一分子內(nèi)的非相鄰原子上攜帶形式正電荷和負(fù)電荷的分子。含有兩性離子官能團(tuán)的天然和合成的聚合物都證明能抵抗蛋白質(zhì)附著。在一種實(shí)施方案中，兩性離子單體含有磷酰膽堿部分、磺基甜菜堿部分、羧基甜菜堿部分、其衍生物或其組合。與未經(jīng)處理的基質(zhì)表面相比，經(jīng)磷酰膽堿(PC)(—種天然兩性分子)處理的基質(zhì)表面不僅呈現(xiàn)降低的蛋白質(zhì)吸附，還呈現(xiàn)提高的血相容性。由磷酰膽堿構(gòu)建的聚合物除了呈現(xiàn)出上述性質(zhì)外，還被認(rèn)為具有生物擬態(tài)?；腔鸩藟A，很接近于2-氨基乙磺酸，是最大量存在于動(dòng)物中的低分子量有機(jī)化合物之一。磺基甜菜堿單體通常比磷酰膽堿易于處理，并且生成的聚合物通常比相應(yīng)的磷酰膽堿類似物易于合成。聚羧基甜菜堿是天然產(chǎn)生的兩性離子丙氨酸甜菜堿的聚合類似物。與聚磷酰膽堿和聚磺基甜菜堿類似，聚羧基甜菜堿是另一類的兩性離子的、生物擬態(tài)聚合物，另外可抵抗生物污染。由于羧基甜菜堿獨(dú)特的抗血栓形成和抗凝結(jié)性質(zhì)，這些聚合物特別適宜于接觸血的應(yīng)用。除了這些性質(zhì)，還可以設(shè)計(jì)羧基甜菜堿單體，以使所得聚合物含有用于固定生物活性分子的反應(yīng)官能團(tuán)。通過在表面上創(chuàng)建羧基甜菜堿刷，抵抗蛋白質(zhì)或血小板以及具有活躍的抗凝血基團(tuán)的雙重功能，與單獨(dú)采用其中任一種策略相比可以進(jìn)一步減少表面上的血栓量。聚磺基和聚羧基甜菜堿不僅是生物擬態(tài)的，而且對細(xì)菌粘附、生物膜形成以及從血清和血漿吸附非特異性蛋白質(zhì)具有高的抵抗力，它們還是無毒的、生物相容的，并且與會降解的聚磷酰膽堿和聚乙二醇相比，它們在復(fù)雜介質(zhì)或在體內(nèi)通常呈現(xiàn)更高的穩(wěn)定性。這些材料和涂層的應(yīng)用可以采用生物活性劑如抗菌肽而進(jìn)一步擴(kuò)展。其他天然或合成兩性離子化學(xué)物質(zhì)也可用于設(shè)計(jì)本文中所述生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的無污材料?？捎糜跓o污材料的天然兩性離子化學(xué)物質(zhì)的一些例子包括但不限于氨基酸； 肽；天然小分子，包括但不限于N，N, N-三甲基丙氨酸(丙氨酸甜菜堿)、三甲基胺氧化物 (TMAO)、二甲基锍基丙酸酯肌氨酸、麥角酸和裸頭草堿。可用于創(chuàng)建無污材料的另外的合成兩性離子物包括但不限于氨基羧酸類(羧基甜菜堿)；氨基磺酸類(磺基甜菜堿)；椰油酰氨基丙基甜菜堿；基于醌類的兩性離子物；十苯基二茂鐵；以及非天然的氨基酸。天然和合成的聚合物還包括混合荷電結(jié)構(gòu)，其在主鏈中的側(cè)基上或在末端基團(tuán)上兼具荷正電和荷負(fù)電的部分。為改善生物相容性、減少血栓形成作用(例如在支架或靜脈瓣膜的表面上)、以及減少存在于溶液中的蛋白質(zhì)或細(xì)菌的污染，可將含有或者由這些天然或合成兩性離子物構(gòu)成的材料涂覆到表面上，特別是醫(yī)用裝置的表面上。這特別適用于這樣的表面溶液中蛋白質(zhì)的非特異性結(jié)合會消極地影響裝置期望或所需的結(jié)構(gòu)。在一種實(shí)施方案中，無污材料是從基質(zhì)接枝的兩性離子聚合物。例如，該聚合物可以含有一種或多種式I的單體
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合體，包含基質(zhì)，其任選地包含固定在基質(zhì)上的底涂層，具有與基質(zhì)或底涂層共價(jià)連接的無污聚合物材料，其中聚合物材料是從基質(zhì)或底涂層內(nèi)接出。
2.一種復(fù)合體，包含基質(zhì)，其任選地包含固定在基質(zhì)上的底涂層，具有與基質(zhì)或底涂層共價(jià)連接的無污聚合物材料，其中無污聚合物材料的密度為約0. 50μ g/cm2至約5mg/cm2， 或者其中聚合物鏈間距離減少了污染分子進(jìn)入無污聚合物材料的滲透。
3.權(quán)利要求1或2的復(fù)合體，其中基質(zhì)選自金屬材料、陶瓷、聚合物、紡織材料、無紡材料、硅，及其組合。
4.權(quán)利要求3的復(fù)合體，其中金屬材料選自鈦及其合金、不銹鋼、鉭、鈀、鋯、鈮、鉬、鎳鉻合金、鈷或其合金，及其組合。
5.權(quán)利要求3的復(fù)合體，其中陶瓷選自過渡金屬元素或非金屬元素的氧化物、碳化物或氮化物。
6.權(quán)利要求3的復(fù)合體，其中聚合物選自聚苯乙烯和被取代的聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺、聚酯、聚硅氧烷、聚醚、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚羥基鏈烷酸酯、聚碳氟化合物、PEEK、特氟隆、硅樹脂、環(huán)氧樹脂、聚酰胺及其共聚物、尼龍、聚鏈烯烴、酚醛樹脂、PTFE、天然及合成彈性體、膠粘劑和密封劑、聚烯烴、 聚砜、聚丙烯腈、多糖，及其組合。
7.權(quán)利要求6的復(fù)合體，其中聚合物為聚氨酯或基于聚碳酸酯的聚氨酯。
8.權(quán)利要求1或2的復(fù)合體，其中基質(zhì)不是金或玻璃。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中基質(zhì)表面包含底涂層，以形成具有均一的化學(xué)組成的表面。
10.權(quán)利要求9的復(fù)合體，其中底涂層為聚氨酯。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中基質(zhì)為經(jīng)過氧化物處理的基質(zhì)。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的抗菌聚合物復(fù)合體，其中基質(zhì)基本上不含硫醇。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中無污聚合物材料為兩性離子性聚合物。
14.權(quán)利要求13的復(fù)合體，其中兩性離子性聚合物為包含一種或多種具有如下結(jié)構(gòu)式的單體的均聚物或共聚物
15.權(quán)利要求14的復(fù)合體，其中ZI選自
16.權(quán)利要求14或15的復(fù)合體，其中χ為約10到約500，約20到約250，或者約30到約 100。
17.權(quán)利要求15的復(fù)合體，其中兩性離子性聚合物為磺基甜菜堿甲基丙烯酸酯(SBMA) 或磺基甜菜堿丙烯酰胺的均聚物。
18.權(quán)利要求15的復(fù)合體，其中兩性離子性聚合物為包含磺基甜菜堿甲基丙烯酸酯 (SBMA)或磺基甜菜堿丙烯酰胺的共聚物。
19.權(quán)利要求13的復(fù)合體，其中兩性離子性聚合物具有如下結(jié)構(gòu)
20.權(quán)利要求13的復(fù)合體，其中聚合物包含一種或多種選自下式的單體
21.權(quán)利要求19或20的復(fù)合體，其中荷負(fù)電的基團(tuán)選自羧酸酯基團(tuán)、-so” -OSOf、-POf 和-OPOf 基團(tuán)。
22.權(quán)利要求19的復(fù)合體，其中荷正電基團(tuán)為含有季氮或陽離子磷的基團(tuán)。
23.權(quán)利要求19或20任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中x、m和η為約10到約500，約20到約250， 或者約30到約100。
24.權(quán)利要求1或2的復(fù)合體，其中無污材料為非兩性離子性聚合物，選自聚醚、多糖、 聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯腈-丙烯酰胺共聚物、肝素、混合的荷電聚合物，以及含有氫鍵接受基團(tuán)的聚合物。
25.權(quán)利要求I-M任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中聚合物材料由UV引發(fā)的自由基聚合反應(yīng)形成。
26.權(quán)利要求I-M任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中聚合物材料由氧化還原引發(fā)的自由基聚合反應(yīng)形成。
27.權(quán)利要求沈的復(fù)合體，其中無污材料由存在于基質(zhì)和/或底涂層中的基團(tuán)聚合。
28.權(quán)利要求沈的復(fù)合體，其中基團(tuán)由包含過氧化物和金屬鹽的氧化還原對形成。
29.權(quán)利要求觀的復(fù)合體，其中過氧化物吸收到基質(zhì)中。
30.權(quán)利要求觀的復(fù)合體，其中過氧化物為過氧化二枯基，金屬鹽為葡萄糖酸!^e(II)。
31.權(quán)利要求1-30任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中無污聚合材料末端連接到基質(zhì)上形成刷狀結(jié)構(gòu)。
32.權(quán)利要求1或2的復(fù)合體，其中無污聚合材料通過系鏈從基質(zhì)或底涂層接出。
33.權(quán)利要求1或2的復(fù)合體，其中無污聚合材料、基質(zhì)、底涂層、或其組合已經(jīng)在其上固定了一種或多種生物活性劑。
34.權(quán)利要求33的復(fù)合體，其中一種或多種生物活性劑共價(jià)或非共價(jià)地固定到無污材料、基質(zhì)、底涂層、或其組合上。
35.權(quán)利要求33或34的復(fù)合體，其中一種或多種生物活性劑通過系鏈固定到無污材料、基質(zhì)、底涂層、或其組合上。
36.權(quán)利要求1-35任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中與未涂覆的基質(zhì)相比，在磷酸鹽緩沖液 (PBS)、培養(yǎng)基、血清中或在體內(nèi)于37°C下貯存至少1、7、14、30、90、365或1000天后，該復(fù)合體減少超過 50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或 99% 的污染。
37.權(quán)利要求1-36任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中復(fù)合體為生物相容的。
38.權(quán)利要求37的復(fù)合體，其中復(fù)合體是基本上非溶血的且基本上無細(xì)胞毒性的。
39.權(quán)利要求1-38任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中復(fù)合體是抗菌的。
40.權(quán)利要求1-39任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中復(fù)合體是抗血栓形成的。
41.權(quán)利要求1-40任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中在PBS、培養(yǎng)基、血清或在體內(nèi)1、7、14、30、90、 365或1000天的時(shí)間，該復(fù)合體保持其原始材料性質(zhì)如表面接觸角、無污、抗血栓形成和/ 或抗菌活性的至少 25%,30%,35%,40%,45%,50%,55%,60%,70%,75%,80%,85%, 90%、95%或 99%。
42.權(quán)利要求1-41任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中復(fù)合體為醫(yī)用裝置的形式。
43.權(quán)利要求42的復(fù)合體，其中醫(yī)用裝置選自纖維；外科、內(nèi)科或牙科儀器；血充氧器；通氣機(jī)；泵；藥物遞送裝置；管；線；電極；避孕用具；婦女衛(wèi)生用品；內(nèi)窺鏡；移植物； 支架；支架移植物；起搏器；可植入的心律轉(zhuǎn)變器-去纖顫器；心臟再同步治療儀；心血管裝置導(dǎo)線；心室輔助儀器和動(dòng)力傳動(dòng)體系；心臟瓣膜；腔靜脈過濾器；血管內(nèi)線圈；導(dǎo)管；導(dǎo)管連接件和閥；靜脈內(nèi)輸送線路以及歧管；分流器；創(chuàng)傷排液管；透析膜；輸液口 ；耳蝸植入物；氣管內(nèi)插管；氣管造口術(shù)用管；通氣呼吸管及回路；導(dǎo)絲；流體收集袋；藥物遞送袋和管；可植入傳感器；眼科裝置；整形外科裝置；牙科植入物；牙周植入物；乳房植入物； 陰莖植入物；上頌面植入物；化妝植入物；瓣膜；用具；工作架；縫合材料；針；疝氣修復(fù)網(wǎng)； 無張力陰道帶和陰道懸?guī)В簧窠?jīng)學(xué)修復(fù)裝置；組織再生和細(xì)胞培養(yǎng)裝置；或者其他用在身體之內(nèi)或者與身體接觸的醫(yī)療裝置。
44.權(quán)利要求43的復(fù)合體，其中裝置含有內(nèi)腔、空隙、多孔結(jié)構(gòu)、或其組合。
45.權(quán)利要求44的復(fù)合體，其中裝置為脈管式插入的導(dǎo)管，選自外插中央導(dǎo)管(P1CC)、 中央靜脈導(dǎo)管(CVC)和血液透析導(dǎo)管。
46.權(quán)利要求1-45任一項(xiàng)的復(fù)合體，其中其抗張強(qiáng)度、模量、器件尺寸或其組合的差異在未涂覆的基質(zhì)的抗張強(qiáng)度、模量、器件尺寸或其組合的20^^10^^5%或以內(nèi)。
47.制備權(quán)利要求1-46任一項(xiàng)的復(fù)合體的方法，包括從基質(zhì)、底涂層或這二者之內(nèi)和/ 或其表面接枝無污聚合材料。
48.權(quán)利要求47的方法，其中采用一種或多種自由基引發(fā)劑從基質(zhì)、底涂層或這二者之內(nèi)和/或其表面接枝無污聚合材料。
49.權(quán)利要求48的方法，其中一種或多種引發(fā)劑為紫外光(UV)引發(fā)劑。
50.權(quán)利要求48的方法，其中一種或多種引發(fā)劑為氧化還原對。
51.權(quán)利要求49或50的方法，其中將一種或多種自由基引發(fā)劑吸收入基質(zhì)、底涂層或其組合中。
52.權(quán)利要求50或51的方法，其中氧化還原引發(fā)劑包含疏水-親水氧化還原引發(fā)劑對。
53.權(quán)利要求52的方法，其中氧化還原引發(fā)劑體系包含過氧化物和金屬鹽。
54.權(quán)利要求53的方法，其中過氧化物是過氧化二枯基，金屬鹽是葡萄糖酸!^e(II)。
55.權(quán)利要求47的方法，其中接出型接枝聚合反應(yīng)無需光線。
56.權(quán)利要求47-55任一項(xiàng)的方法，其中基質(zhì)、底涂層或其組合不用等離子體或臭氧處理來生成自由基以引發(fā)聚合反應(yīng)。
57.權(quán)利要求47-55任一項(xiàng)的方法，其中接出型接枝聚合反應(yīng)在一種或多種氧清除劑存在下進(jìn)行。
全文摘要
本文描述了具有接出型接枝一種或多種無污材料的基質(zhì)，其任選地涂有底涂層。無污聚合材料可從各種基質(zhì)材料上接枝，尤其是聚合物基質(zhì)和/或聚合物底涂層。相對于接入型接枝形成方法，本文中所述接出型接枝技術(shù)可生成更高的無污材料表面密度。接出型接枝方法可用于生產(chǎn)共價(jià)系鏈的聚合物。本文中所述復(fù)合體高度抵抗蛋白質(zhì)吸附，特別是在復(fù)雜介質(zhì)中，并且長期保持高度的無污活性。本文中所述復(fù)合體還可證明抗菌和/或抗血栓形成活性?？蓮幕|(zhì)、或者任選地從基質(zhì)上的底涂層接枝無污材料，優(yōu)選不顯著影響基質(zhì)材料的機(jī)械和/或物理性質(zhì)。
文檔編號C09D151/00GK102307955SQ200980156107
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月5日
發(fā)明者C·R·洛斯, C·胡瓦爾, M·亨克, M·布沙爾德, T·斯奎爾, W·S·奧肖內(nèi)西, Z·張, 李軍 申請人:森普魯斯生物科學(xué)公司